第五节
妊娠期母体免疫系统的适应性变化

在进化过程中，母体免疫系统形成了多种妊娠适应性的生理变化，如免疫平衡向促炎方向的轻微改变、经典主要组织相容性复合体（MHC）Ⅰ类抗原的缺乏与非经典人类白细胞抗原（HLA）表面分子的表达等。妊娠期母体免疫系统的上述生理变化是为了适应妊娠压力和维持妊娠（王雁玲，2017）。

一、妊娠期母体免疫系统适应性变化与特点

对于妊娠期母体来说胎儿是半同源半异质体，含有父源的遗传物质所决定的各种抗原对母体而言是外源性的，胎儿会表达一些异源性的抗原，因此母体需要对自身的免疫系统做一些适时改变以接纳胎儿，使之不受母体的免疫排斥。

妊娠过程中有两个独特的免疫界面。第一界面是存在于蜕膜中的母体免疫细胞与胎儿滋养层细胞的界面，该界面在早期妊娠中尤其重要。蜕膜滋养层不表达会诱导T细胞移植排斥反应的HLA-A、HLA-B或HLA-D抗原。而表达特异性的HLA-C、HLA-E和HLA-G抗原，从而与子宫NK细胞相互作用。第一界面在间质细胞和螺旋动脉之间主要存在的免疫细胞包括子宫NK细胞、T细胞、巨噬细胞、树突细胞和入侵的滋养层细胞（Hiby et al.，2004）。在妊娠晚期伴随着入侵滋养层细胞和相关蜕膜淋巴细胞的退化，第一界面基本消失。

第二免疫界面包括循环系统的母体免疫细胞，包括T细胞、NK细胞、单核细胞、树突细胞和构成胎盘绒毛膜表面的合胞体滋养层细胞。在人的胎盘中，合胞体滋养层表面不表达主要组织相容性复合体（MHC）分子，因而不会诱发母体T细胞的抗原刺激反应。第二界面在妊娠第8~9周伴随着子宫-胎盘循环而开始出现，并随着胎盘生长逐渐成为主要的母胎界面，直到妊娠终结。作为对母胎界面的补充，合胞体滋养层也会分泌合胞体滋养层微粒到母体循环系统，继续与母体免疫细胞和上皮细胞相互作用（Sargent et al.，2006）。尤其需要注意的是，人母胎免疫耐受主要由大量存在的NK细胞介导，而不是T细胞。

妊娠期母体通过复杂的激素-免疫细胞-细胞因子网络对妊娠的各个生理过程进行免疫调节，而母胎之间的特异性免疫耐受和非特异性免疫抑制是维持成功妊娠的关键，如果特异性免疫耐受和非特异性免疫抑制受到破坏，妊娠将受到影响，出现胎儿生长受限，甚至流产。

为了维持妊娠，妊娠期母体免疫系统发生明显的适应性改变，而带有父方抗原的胎儿细胞能不被母体免疫系统识别和免疫应答，是因为母胎之间有特殊的免疫特点：①母体和胎儿之间存在胎盘滋养层屏障。②滋养层细胞具有复杂的内分泌功能，能分泌多种细胞因子和激素类物质，还可合成和分泌多种胎盘蛋白，如妊娠特异性β糖蛋白，这些激素和细胞因子使孕妇处于免疫抑制状态。③子宫-胎盘滋养层是人体内一个重要的免疫豁免部位。④孕妇对胚胎组织抗原的免疫耐受性。所有滋养细胞亚群均不表达经典的MHCⅠ类和Ⅱ类分子，不被母体免疫系统识别和免疫应答，以保护胎儿免受母体免疫活性细胞的攻击。⑤母胎界面存在大量免疫活性细胞和细胞因子，这些细胞可以通过受体或分泌细胞因子影响MHC途径或Th1/Th2平衡来诱导免疫耐受（刘淮 等，2010）。

二、胚胎耐受的免疫学机制

妊娠是一种同种异体移植现象，胎儿对于母体是一种半自己半非已的移植物，含有父系的遗传物质所决定的各种抗原对母体而言是外源性的，可被看作同种异体移植物而被排斥；另一方面，随着胎儿的生长发育，其自身的免疫系统也逐渐建立，具有对母体产生免疫排斥的潜能。因此，为了维持妊娠的进行，母体免疫功能发生了明显变化：妊娠期间免疫功能由Th1型向Th2转变，细胞免疫功能受抑制而体液免疫功能占优势。

（一）妊娠期间辅助性T细胞细胞因子Th1/Th2平衡

在妊娠期间T细胞在免疫调节和免疫激活中起着至关重要作用。CD4 ⁺ 辅助性T细胞（Th）可分为Th1和Th2细胞亚群，分别分泌不同的细胞因子。Th1细胞主要分泌IL-2、TNF-β、IFN-γ等介导细胞免疫、炎症反应、迟发型超敏反应，与细胞免疫有关；Th2细胞主要分泌细胞因子IL-4、IL-5、IL-6、IL-9，介导B细胞增殖、抗体产生和同种排斥反应的免疫耐受。妊娠期间免疫功能由Th1型向Th2转变，细胞免疫功能受抑制而体液免疫功能占优势。Th1和Th2细胞因子相互调节、相互制约，处于动态平衡状态，以保持机体正常细胞免疫和体液免疫功能。若妊娠时Th1/Th2的平衡被打破，则可能造成不良的妊娠后果。同时其他一些因素如孕酮、雌激素、糖皮质激素、抗原呈递细胞、前列腺素等也影响Th1/Th2之间的平衡。

目前普遍观点认为妊娠是Th2型免疫偏离现象。妊娠时母体Th1细胞因子处于抑制状态，主要表达Th2细胞因子。有文献报道，习惯性自发流产患者体内常见Th1型倾向。而正常妊娠妇女妊娠晚期Th1细胞因子的分泌与正常未孕、妊娠早期相比明显下降，Th2型细胞因子随着妊娠的进展分泌增多，到了妊娠晚期达到高峰。表明在妊娠晚期发生的Th2型细胞因子的缺乏将导致病理性妊娠的发生。Th1型细胞因子能抑制蜕膜蛋白的合成和hCG的分泌，诱导滋养层细胞凋亡，直接或间接损害胎盘组织及胎儿，促进同种异体移植排斥反应，不利于妊娠。

已证实，IFN-γ、TNF-α能干扰胎盘生长和滋养细胞功能，导致流产、胚胎死亡。IL-2能诱导活化的T细胞和B细胞增殖分化，产生细胞因子，从而增强NK细胞和单核细胞、吞噬细胞的杀伤活性，并主要参与子宫黏膜免疫排斥反应，不利于妊娠的维持。IL-2和TNF-α的共同作用可使NK细胞转化为细胞毒性亚型。有报道称妊娠早期Th1型细胞因子表达并不一定有害，少量的Th1型细胞因子在抵抗宫内感染方面发挥重要的作用（朱华静 等，2007）。

（二）经典主要组织相容性复合体Ⅰ类抗原的缺乏与非经典人类白细胞抗原表面分子的表达

主要组织相容性复合体（MHC）是人体内T细胞系统用以作为“自我识别”标志的细胞表面抗原，与移植排斥反应和免疫应答调节相关。MHC分为经典Ⅰa型、经典Ⅱ型和非经典Ⅰb型3种类型。非典型MHC-Ⅰb型基因在母胎界面的滋养细胞上有高水平的表达，而MHC-Ⅱ型抗原及除人类白细胞抗原（HLA）-C外，HLA-A、HLA-B 等经典 MHC-Ⅰa型抗原均无表达（Hviid，2006）。经典MHC-Ⅰa型抗原可呈递抗原给Tc淋巴细胞，并经由杀伤细胞抑制受体（KIR）和杀伤细胞活化受体（KAR）来抑制和活化NK细胞。外来细胞表达异源性的MHC-Ⅰa会被Tc淋巴细胞识别和杀灭。胎儿细胞相对于母体是一种半异体抗原，所表达的表面标志可被母体免疫细胞识别并攻击，然而由于其表面缺乏经典MHC-Ⅰa型抗原，胎儿细胞将不会受到母体免疫系统的直接攻击。MHC-Ⅱ型分子同样与免疫识别有关，由B细胞、抗原呈递细胞和一些上皮细胞表达，它们呈递外来抗原给Th细胞，具有强抗原性，在异体组织或器官移植排斥反应中起作用。MHC-Ⅰb型抗原表达在绒毛外滋养细胞中，在母胎免疫耐受中有重要的作用。

HLA-G是一种非经典MHC-Ⅰ型分子，其蛋白质结构的局限性和保守性等特征使HLA-G可提供一种免疫保护及调节作用，使母体对胎儿产生免疫耐受的有利条件，使母胎界面保持为免疫耐受区，有利于滋养细胞生长发育，胎盘的形成及胎儿的发育。HLA-G对免疫耐受的调节主要是通过抑制NK细胞和T细胞的作用实现的（Hviid，2006）。

HLA-G表达下降时，滋养细胞侵蚀分化过程受阻，难以侵入子宫蜕膜并改建螺旋动脉，绒毛着床过浅，血管发育欠佳，不能有效供应胎盘营养，导致胎盘生长发育受限或胎儿生长受限、先兆子痫、流产等。

如果HLA-G表达过高，滋养细胞侵蚀力过强，则有发生滋养细胞肿瘤的可能。HLA-G主要通过以下几方面实现对免疫耐受的调节（刘淮 等，2010）：

（1）HLA-G通过影响蜕膜及外周血单个核细胞和蜕膜的细胞因子分泌发挥免疫调节的作用。HLA-G可与单核巨噬细胞和蜕膜单核细胞ILT-2、ILT-4受体结合从而抑制其活化，并诱导产生Th2型细胞因子，使Th1/Th2型平衡向有利于妊娠的Th2型方向偏移。

（2）HLA-G可以抑制外周血NK细胞的细胞毒作用。HLA-G通过与NK细胞上的某些KIR结合，从而抑制蜕膜NK细胞活性，保护滋养层细胞免受蜕膜NK细胞杀伤，造成母体对胚胎抗原的免疫耐受并控制滋养细胞的迁移。

（3）通过诱导凋亡清除同种异型母体CD8 ⁺ T细胞，以及抑制母体CD8 ⁺ T细胞对胚胎细胞的反应性来介导T细胞对胎儿的耐受，维持正常妊娠过程。而有研究认为溶解型HLA-G并没有诱导T细胞死亡的作用，而是通过降低细胞周期调节蛋白D2、E、A的含量而抑制CD4 ⁺ T细胞和CD8 ⁺ T细胞的增殖。

（4）HLA-G还可与PIR-B作用，抑制树突细胞的分化成熟，降低树突细胞抗原呈递的功能，从而诱导免疫耐受。

另外，甾醇类激素在妊娠过程中起到非常重要的作用。他们能够直接或间接参与免疫系统的调控，影响妊娠结局。有研究表明，妊娠过程中孕酮的降低可以降低胎盘中一类CD8 ⁺ CD122 ⁺ T细胞的免疫耐受活性，增加T细胞的杀伤性，进而影响胎儿发育（Solano et al.，2015）。孕激素主要参与以下两个途径介导母胎免疫耐受的形成：①孕酮诱导的封闭因子（progesterone-induced blocking factor，PIBF）介导的妊娠免疫耐受；②HLA-G介导的妊娠免疫耐受。

PIBF介导的妊娠免疫耐受是孕激素维持适宜的母胎免疫耐受的重要途径之一。母体对胚胎抗原的识别激活γδ ⁺ T细胞，使之表达PR，在孕酮存在的情况下，γδ ⁺ T细胞合成调节蛋白PIBF，PIBF通过影响花生四烯酸代谢、诱导TH ₂ 偏移、降低NK细胞活性，保证妊娠过程的顺利发展。

糖皮质激素在诸多生理学过程包括代谢、发育和炎症发生中发挥重要的作用。糖皮质激素的免疫抑制作用机制已进行深入研究，并且研究结果一致认为糖皮质激素对免疫系统具有多重作用。例如，糖皮质激素优先抑制TH1和Th17细胞功能；糖皮质激素可以促进Treg细胞的分化和活性；糖皮质激素可以增加Treg细胞在血液循环和炎症部位的细胞数量，这种作用可能得益于该激素通过上调Treg细胞内 FOXP3 基因的表达（Lee et al.，2005）。

妊娠期母体通过复杂的激素-免疫细胞-细胞因子网络对妊娠的各个生理过程进行免疫调节，母胎之间的特异性免疫耐受和非特异性免疫抑制是维持妊娠成功的主要因素，这种耐受和抑制机制如果受到破坏，妊娠将受到影响。尽管已有很多研究数据，但仍有很多问题未解决，如母胎界面耐受和抑制具体机制至今还不清楚。

（邵璇　王雁玲） ZRWDgYt0FXUf5s2fm5LWH/AtYoz1ZCQvb1BOYbcSiwrAjAfALR90CLs4xDb4k/D5