第四节
妊娠期母体内分泌系统的适应性变化

胎盘是妊娠期特有的内分泌器官，具有强大的产生多种激素、神经肽、神经递质、生长因子的功能，如产生的促性腺激素释放激素（GnRH）、人绒毛膜促性腺激素（hCG）（与LH共用受体，功能类似于LH）、类固醇激素（孕酮、雌激素、雄激素等），形成了类似于下丘脑-垂体-性腺轴的内分泌调控途径。胎盘分泌的激素在妊娠期均发挥着不可替代的重要作用，包括胚胎着床、妊娠维持、胎儿发育和最终的分娩等。胎盘分泌激素的主要来源是合体滋养层细胞（syncytiotrophoblasts），后者能够表达多种激素合成酶和其他分泌激素所需的蛋白。除合体滋养层细胞外的其他滋养层细胞，也能够在一定程度上合成胎盘激素并对妊娠过程造成影响。例如，绒毛外滋养层细胞（EVT）分泌的激素能够对螺旋动脉和子宫肌层改建，以及EVT迁移和浸润造成影响。

一、妊娠期母体孕酮变化情况

孕酮和雌激素的水平随着妊娠的进行而逐渐增加，并在妊娠后期达到峰值，妊娠晚期妊娠妇女血浆中孕酮水平可达130ng/ml（1ng/ml=1μg/L）。受 hCG 刺激，黄体是妊娠第 1周孕酮分泌的主要器官。从妊娠第6~8周直到分娩，随着黄体退化，hCG浓度逐渐降低；而合体滋养层细胞逐渐增多，胎盘逐渐成为孕酮合成的主要器官（Tuckey，2005）。既往报道表明，妊娠期胎盘中的孕激素水平高达6 069pmol/g，显著地高于脑（660pmol/g）、肺（912pmol/g）和肾（1 609pmol/g）等其他器官。

母体的胆固醇能够被线粒体内膜上的细胞色素P450转化为孕烯醇酮。后者通过3β-羟类固醇脱氢酶（3β-hydroxysteroid dehydrogenase/Δ5-Δ4-isomerase，3β-HSD）代谢成孕酮，其中NAD ⁺ 是必需的辅因子（Tuckey，2005）。第一步反应为总反应的限速步骤，主要限速分子为运输胆固醇至线粒体的转脂蛋白。性腺中主要转脂蛋白为StAR，而胎盘中则为组成型表达的MLN64。StAR纯合突变的胎儿并未表现为流产率显著增高，且其羊水中孕酮和孕烯醇酮水平较正常妊娠者并无显著改变；CYP11A1纯合突变的胎儿则十分少见，其母亲常伴有复发性流产，说明StAR在胎盘孕激素合成过程中并非必需。另一方面，人类性腺及肾上腺中主要为2型3β-HSD（HSD3B2），而胎盘中为与孕烯醇酮结合能力更强的1型（HSD3B1），说明人类胎盘可以在胆固醇水平较低的情况下合成孕激素，保证妊娠正常进行。

孕酮能够通过基因组和非基因组两种方式产生作用。经典的孕酮核受体（NPR）、PRα和PRβ在女性生殖道和胎盘中广泛表达，并且在孕酮刺激之后能发生受体二聚体化，通过结合基因组上目标基因启动子上的特定DNA区域来发挥其调控基因表达的作用。另外，孕酮可以通过其受体介导细胞质内的信号通路。

作为典型的“免疫甾体激素（immunosteroid）”，妊娠期分泌的孕酮主要对胎儿的免疫耐受起着积极作用，相关内容请参见本章第五节。孕酮还能够抑制子宫肌层收缩，进而保持子宫的静息状态，促进妊娠的维持。孕酮抑制子宫肌层的自发收缩是通过激活mPR实现的。后者可以调控细胞内cAMP和Ca ²⁺ 的水平及转录激活nPRβ，这些均可以导致编码肌细胞收缩的基因表达水平降低。

二、妊娠期母体雌激素变化情况

胎盘雌激素是四类甾体类激素的统称，包括雌酮（estrone，E ₁ ）、雌二醇（17β-estradiol，E ₂ ）、雌三醇（estriol，E ₃ ）和雌四醇（estetrol，E ₄ ）。妊娠第1周时，雌激素主要通过黄体产生。随后，胎盘逐渐成为雌激素的主要合成器管。母体血浆中的雌激素随着妊娠的进行逐渐增加，在分娩前达到峰值，妊娠晚期可达100~120mg/24h。E ₂ 是最主要的雌激素（Loriaux et al.，1972）。妊娠期间的雌激素主要由胎盘利用来自胎儿及母体的雄激素合成。胎儿肾上腺可合成大量脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）及其硫酸盐（SDHEA），DHEA可在胎肝中经 CYP3A7催化生成 16羟-DHEA，胎盘利用胎儿和母体肾上腺产生的S-DHEA作为前体，经HSD3B1、HSD17B1等的作用生成雄烯二酮（androstenedione）和睾酮（testosterone），并进一步在芳香化酶（CYP19A1，aromatase）作用下生成雌激素。

胎儿血液中的DHEA也可在胎盘滋养层细胞通过相同的途径先后生成睾酮和E ₂ 。胎儿肾上腺来源的DHEA是胎盘雌、雄激素合成的主要底物，在胎儿肾上腺缺失的病例中，母体雌激素水平显著降低。值得注意的是，胎肝中缺乏HSD3B和HSD17B1，无法利用DHEA合成雌激素；而胎盘滋养层细胞缺乏 P450c17α-羟化酶/17，20 裂解酶（CYP17A1），无法直接利用孕激素合成雄激素，而胎盘合体滋养层细胞则将母体肾上腺来源的睾酮及胎儿肾上腺来源的DHEA转化为E ₂ 。

雌激素能够通过其受体ERα和ERβ，在妊娠期间发挥多种重要作用。类似于孕酮受体，雌激素受体激活后也会发生二聚体化，并调控目标基因的表达。雌激素还能够激活膜结合受体，继而介导非基因组信号通路。在胎盘中，ERα主要表达在细胞滋养层细胞，而ERβ则主要表达在合体滋养层细胞。

雌激素和孕酮是潜在的子宫动脉舒张剂。雌激素是调控母体心血管系统妊娠适应性的最主要激素之一。不同形式的雌激素，如E ₂ 、E ₁ 和E ₃ 等均有舒张血管、促进子宫血管内血液流通的作用。ER激活会导致子宫动脉中内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）的表达升高。ER膜受体和胞质内受体均可介导eNOS的表达升高。这表明，ER膜受体介导的快速血管舒张和ER胞质内受体介导的长期的、转录激活相关基因表达的作用方式是同时存在的（Chen et al.，2004）。

三、妊娠期母体雄激素变化情况

雄激素和雄激素受体（androgen receptor，AR）不仅对雄性生物的繁殖功能有重要意义，对雌性生物也具有重要功能。妊娠过程中，血液循环中总睾酮水平随着妊娠的进行而逐渐升高（Makieva et al.，2014）。母体卵巢黄体细胞、肾上腺，胎儿肾上腺和胎盘是雄激素产生的主要来源。妊娠早期时，虽然母体肾上腺也会产生雄激素，但雄激素主要由卵巢黄体产生。胎盘能够产生孕烯醇酮并表达多种必需的酶，如CYP17、3β-HSD和17β-HSD等，从而能够将胆固醇转化为雄激素。雄激素，主要是雄烯二酮和睾酮，能够通过芳香酶的作用转变为雌激素，如前所述。雄烯二酮能够通过17β-HSD3的作用转变为睾酮（Makieva et al.，2014）。据估计，妊娠期间约有50%的睾酮主要是由胎盘合成的（Makieva et al.，2014）。

雄激素通过结合AR发挥基因调控作用。目前关于雄激素对女性生殖系统作用的最经典的观点是：雄激素可以促进子宫的生长和发育。AR敲除的小鼠子宫变薄，并且严重不育（66%不育）。另外，雄激素还能够促进卵巢囊泡的发育和促进正常排卵（Walters et al.，2016）。

但目前关于雄激素在胎盘中发挥的作用仍不很明确。但AR在胎盘和滋养层细胞中广泛表达，提示雄激素在胎盘中的生理功能不能忽视。Khatri等在妊娠80日直到分娩前的牛胎盘滋养层巨细胞（trophoblast giant cells，TGC）中发现AR的核定位信号。妊娠早期到中期成熟的TGC、不成熟的TGC、单核滋养层细胞和绒毛膜基质细胞中，AR的信号异常微弱，但妊娠晚期AR信号显著增强，直至分娩前达到峰值。在体外培养的牛胎盘滋养层细胞中表达有雄激素合成的关键酶P450C17，在无血清条件下培养时，该酶的表达水平显著升高。Zhu等（1997）揭示，睾酮能够刺激体外培养的胎盘滋养层细胞中低密度脂蛋白氧化，产生细胞毒性，表明滋养层细胞可对雄激素产生反应。

四、小结

关于妊娠期间激素的变化情况见图4-4-1。总之，胎盘不仅是妊娠期间雌激素、孕激素和雄激素的主要来源，还可以调节母体和胎儿循环系统中的雌雄激素平衡。

（邵璇　王雁玲） uCRiuqnEdANfimwhi5g8I+VQDUbICIqbj2nkQ68OHVQsEYO6Pjo9tPHxB8E3dicG