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蜕膜巨噬细胞（macrophage，dMac）是妊娠早期母胎界面主要的免疫细胞之一，也是最重要的抗原提呈细胞，且其数量在整个妊娠期保持稳定。不同组织和免疫微环境中的dMac具有异质性，如在骨、脑、肺、肝、腹腔、胃肠道等组织中，在感染、肿瘤、变态反应性及自身免疫性疾病等情况下，dMac可有相对不同的表型、发挥不同的功能。作为母胎界面不可忽视的免疫细胞群体，dMac在胎盘发育、血管重塑、母胎免疫耐受及抵御病原体感染等方面发挥重要作用（图3-4-1）。
图3-4-1 妊娠早期母胎界面巨噬细胞分化与功能
dMac.蜕膜巨噬细胞；CD.分化抗原簇；Treg.调节性T细胞；Th.辅助性T细胞；Tro.滋养细胞；HLA-C.人白细胞抗原-C；IL.白细胞介素；TNF-α.肿瘤坏死因子-α；ILT.免疫球蛋白样转录因子；CCR.CC型趋化因子受体；CXCR.CXC型趋化因子受体；CXCL.CXC型趋化因子配体；IDO.2，3-双加氧酶吲哚胺；IFN-γ.干扰素-γ；dNK.蜕膜自然杀伤细胞；PD-1.程序性细胞死亡受体-1；DSC.蜕膜基质细胞；M-CSF.巨噬细胞集落刺激因子；Tim-3.T细胞免疫球蛋白黏蛋白3。
外周单核巨噬细胞起源于骨髓中的造血干细胞，经历粒细胞/巨噬细胞集落形成单位、单核细胞集落形成单位、成单核细胞、幼稚单核细胞、单核细胞等阶段。单核细胞在向组织迁移后，分化形成M1型或M2型巨噬细胞（Gordon et al.，2005）。母胎界面的单核细胞也通过滋养细胞表达的趋化因子募集。CD14 + dMac可以表达dNK细胞上不表达的CXCR6，与滋养细胞表达的CXCL16相互作用趋化到母胎界面局部。CCR1和CCR2也介导dMac在母胎界面的富集。
类似于Th1/Th2细胞，dMac按诱导条件、表型及功能的不同可分为 M1/M2。在粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）和/或IFN-γ及脂多糖（LPS）诱导刺激下，巨噬细胞向M1分化。M1高表达CD80，可以产生更多的IL-12、IL-23、一氧化氮（nitric oxide，NO）等，促进Th1型免疫反应；而巨噬细胞集落刺激因子（macrophage colony-stimulating factor，M-CSF）和/或 IL-1β及IL-4或IL-13则可以诱导M2分化，M2高表达CD163、CD209等，可以产生更多的IL-10，促进Th2型免疫反应而发挥免疫调节功能。dMac与侵入蜕膜的EVT密切接触，在母胎界面独特的微环境中形成了独特的表型，其可塑性强且难以归入传统的M1型或M2型dMac分类。
dMac表型倾向于调节性的M2，高表达IL-10等免疫调节性分子，低表达CD86等。妊娠早期蜕膜细胞、胎盘组织可以产生M-CSF、IL-10，诱导dMac向M 2型分化。近年来研究发现，dMac不能简单地认为是M2型，其可以被IL-10和MCSF而不是IL-4诱导分化，同时可以产生促炎性细胞因子IL-6和TNF-α等。2011年，Houser等发现在蜕膜局部存在着CD11c hi dMac（约占dMac总数的33%）和 CD11c lo dMac（约占dMac总数的66%）两群细胞，这两群dMac都可以产生促炎性及抗炎性细胞因子，吞噬能力也相当。CD11c hi dMac低表达CD206和CD209，在脂质代谢、炎症反应及抗原提呈过程中发挥重要作用；而 CD11c lo dMac高表达CD206和CD209，在调节平滑肌细胞功能、细胞外基质（extracellular matrix，ECM）和组织生长修复中发挥重要作用。类似地，蜕膜局部CD209 + dMac和CD209 - dMac在脂多糖（LPS）刺激下，可以产生相当水平的IL-6和TNF-α，但CD209 + dMac低表达CD11c，高表达CD163、CD206等M 2型表面分子；CD209 - dMac则为CD11c hi CD163 - CD206 - （Houser et al.，2011）。
dMac在诱导母胎免疫耐受、胎盘血管重塑、抵抗外来病原体侵袭中发挥重要作用。dMac上高表达的模式识别受体如CD163、CD206、CD209等在清除病原体中发挥重要作用。对凋亡滋养细胞碎片的及时吞噬也避免了母体免疫系统对滋养细胞的攻击。dMac可以产生大量IL-10、IDO直接发挥免疫调节功能；分泌的IL-15可以直接诱导内膜驻留NK细胞向dNK细胞表型分化，促使其毒性降低、分泌大量细胞因子。值得注意的是，dMac可以增加dNK细胞分泌的IFN-γ，而IFN-γ可以反过来促进dMac表达IDO，IDO可以抑制T细胞活化，诱导Treg细胞的产生，进而促进母胎免疫耐受；还可以通过协调刺激信号诱导母胎界面Th2型免疫优势和Treg细胞扩增。也有研究推测dMac高表达炎性细胞因子、协同抑制分子PD-1及免疫抑制分子IDO，而IL-1、IL-12、IL-8等促炎性细胞因子、MHCⅡ类分子、协同刺激分子、趋化因子和黏附分子等的表达则被抑制，故在这种缺乏炎性危险信号和协同刺激信号的微环境下，识别同种异体抗原的T细胞产生了耐受。妊娠期拮抗协同抑制Tim-3信号，导致dMac吞噬功能和对凋亡细胞的交叉抗原提呈能力下降，母胎界面凋亡细胞堆积增加引发局部免疫应答，胚胎吸收增加。异常活化的dMac可以诱导滋养细胞凋亡，抑制滋养细胞侵袭，打破母胎界面耐受状态，与复发性自然流产、子痫前期及早产密切相关（Ning et al.，2016）。
在滋养细胞侵入蜕膜的部位，聚积的大量dMac可以诱导细胞外基质（ECM）降解，吞噬凋亡的血管平滑肌细胞，分泌多种细胞因子（IL-2、IL-8、TNF-α 等）、蛋白酶（MMP-9等）、促血管生成因子（血管生成素、血管内皮生长因子等）促进胎盘血管重塑。MMP-9 + dMac具有吞噬功能，可以侵入螺旋动脉并清除凋亡细胞，这一过程对滋养细胞侵袭及胎盘血管重塑十分重要。dMac表达的免疫球蛋白样转录因子（ILT）-2、ILT-4，可与 EVT上的 HLA-G 结合，进而促进滋养细胞侵袭，同时产生调节性细胞因子，诱导对携带有父系抗原的滋养细胞的耐受（Smith et al.，2009，Lash et al.，2016）。
妊娠晚期dMac产生的可促进宫颈成熟的NO和诱导性一氧化氮合酶（inducible NO synthase，iNOS）活性增强。分娩前巨噬细胞迅速在宫颈处聚积，并产生大量促炎性细胞因子，如IL-1β和TNF-α等。NO和iNOS活性增强都与M 1相关，因此认为分娩期间，dMac倾向于促炎性的M 1。而在产后小鼠模型中发现宫颈局部dMac倾向于M2，推测与产后组织修复相关（Wynn et al.，2013）。
（杜美蓉）