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免疫豁免（immune privilege）又称免疫耐受（immune tolerance），是指在特定部位或特定条件下，机体的免疫系统对外来抗原不产生免疫应答的现象。免疫豁免的作用在于保护机体自身组织尤其是重要器官不会因局部免疫应答反应而损伤，是一种重要的生理性自我保护机制。
母胎免疫豁免最早由英国免疫学家Peter Medawar于1953年提出，受到自己早期关于皮肤移植中的抗原识别和免疫排斥研究的启发，Medawar意识到妊娠过程中存在一个重大的免疫学问题，即携带外来抗原的半同种异源胎儿如何在母体中长期生存而不遭受母体免疫排斥。随后，Medawar率先提出3个观点解答这一难题：①母体和胎儿在解剖位置上相互隔离；②胎儿抗原处于未成熟状态；③妊娠过程中母体免疫系统失活。然而，随后的诸多研究证实这3种观点并不完全正确。例如，在灵长类和啮齿类动物的胎盘中，滋养层细胞可浸润到富含母体免疫细胞的蜕膜组织，直接将胎儿抗原暴露于母体免疫微环境。
胎儿组织表面表达主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC），其可作为抗原被母体识别，进而引发机体免疫反应。而关于母体血清中检测出胎儿抗原的特异性抗体的研究，进一步证实妊娠过程中母体免疫系统并未失活。尽管如此，Medawar提出的理论和观点为妊娠过程中的免疫学研究开辟了全新的道路，而母胎免疫豁免机制的探讨也自此成为生殖免疫研究领域的热点和难点。充分揭示妊娠过程中的免疫耐受机制不仅有助于更好地理解妊娠的建立和维持这一重大生理学事件，而且可以为妊娠过程中因免疫紊乱引发的多种妊娠疾病如子痫前期、复发性流产和早产等提供新的治疗策略，同时对于器官移植和肿瘤治疗也具有很高的参考价值。
经过数十年的探索，该领域的研究取得了长足进展，尽管其精确的细胞相互作用和分子调控机制尚未完全阐明，但目前普遍的观点认为，母胎免疫豁免是由胎儿诱发，母体和胎儿共同调节适应实现的，而母胎界面是这一免疫耐受过程的核心部位。母体来源的多种细胞，包括蜕膜基质细胞和多种免疫细胞、胚胎来源的滋养层细胞及这些细胞产生的各种细胞因子、生长因子和激素等共同构成母胎界面特殊的免疫微环境，共同参与正常妊娠的维持。本节将对已证实参与妊娠过程中免疫耐受的细胞和分子机制进行概述。
母胎界面是指妊娠期间由母体子宫蜕膜和胎儿的胚外组织（主要为滋养层细胞构成的胎盘）构成的母胎相互作用微环境。由于此时胎盘中胎儿免疫细胞含量很少，母胎界面的免疫细胞大多位于母体蜕膜。流式细胞分析和组织免疫染色研究证实，妊娠早期蜕膜中含量最丰富的免疫细胞类群为自然杀伤（NK）细胞（约 70%），其次为巨噬细胞（约20%），T细胞比例变化较大（10%~20%），树突状细胞（dendritic cell，DC）、B细胞和NKT细胞的含量极少。其中，T细胞尤其是辅助性T（helper T，Th）细胞在母胎界面的免疫豁免和妊娠维持中发挥至关重要的作用（Erlebacher，2013）。
1.Th1/Th2细胞平衡与免疫豁免
Th细胞是妊娠期间一类重要的免疫细胞类群，可以通过分泌多种细胞因子影响其他免疫细胞的功能和活性。根据分泌细胞因子的不同，可将其分为Th1细胞和Th2细胞。Th1细胞主要分泌肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、干扰素（interferon，IFN）-γ和白细胞介素（interleukin，IL）-2等诱发细胞免疫的细胞因子，而 Th2细胞则大量分泌 IL-4、IL-5、IL-9、IL-10和 IL-13等促进体液免疫的细胞因子。众多研究表明，Th1细胞介导的细胞免疫反应严重影响胎儿生长，会引发流产等不良妊娠结局；而Th2细胞介导的体液免疫在很大程度上可以促进胎儿的生存和发育，维持妊娠正常进行（Chen et al.，2012）。因而在妊娠过程中，母体的免疫反应偏向Th2细胞主导的体液免疫，相对减少因细胞免疫造成的胎儿免疫排斥，进而实现母体免疫豁免。这种Th2型细胞优势也在一定程度上解释了妊娠期间母体的体液型自身免疫疾病通常大大加重，而细胞型自身免疫疾病则相对缓解的原因。
2.Th17/Treg细胞与免疫豁免
Th17细胞是一类新发现的CD4 + Th细胞亚群，可选择性分泌IL-17A、IL-17F、IL-6和TNF-α等炎性细胞因子，进一步动员、募集和活化中性粒细胞，同时活化补体反应，从而防止病原微生物的入侵。此外，机体Th17细胞的过激活也会导致嗜中性粒细胞介导自身免疫疾病。由此可见，Th17细胞是具有与Th1细胞相似功能的细胞类群，其过度增殖将激活母体的细胞免疫反应，不利于妊娠的维持。
调节性T（Treg）细胞是一类控制体内自身免疫反应性的特殊CD4 + T细胞亚群，高表达CD25、CTL4和 Foxp3，可选择性分泌IL-10和TGF-β等免疫调节因子。Treg细胞具有抑制抗原呈递、T细胞活化、促炎细胞因子产生和抗体分泌等重要免疫抑制功能，在母胎免疫耐受的维持中起着关键性作用。事实上，Treg细胞在胚胎植入前就已经在子宫中大量聚集，其中携带父本特异性抗原的Treg细胞可通过抑制母体的免疫反应介导免疫耐受的发生。这类父源抗原特异性Treg细胞来源于过往妊娠过程中的记忆性Treg细胞，并且可通过母胎屏障进入胎儿，形成微嵌合细胞，从而保证雌性后代在妊娠过程中具备同样的免疫耐受机制。
综上所述，Th17细胞与Treg细胞的免疫平衡也是母体免疫豁免和正常妊娠所必需的，并且有研究证实，这种免疫平衡是通过子宫内膜间质干细胞调控二者的分化而实现的。
母胎界面的其他免疫细胞大多都是通过作用于T细胞来实现其免疫调节功能。例如，CD14 + 的蜕膜巨噬细胞和DC可以通过吲哚胺-2，3-加双氧酶（IDO）和TGF-β诱导免疫耐受型Treg细胞分化，同时抑制细胞毒性T细胞的增殖。而蜕膜自然杀伤（dNK）细胞则可以通过自身分泌的IFN-γ进一步加强上述两种CD14 + 单核细胞对T细胞的免疫调节作用，帮助母胎界面免疫豁免稳态的正常实现。
主要组织相容性复合体（MHC）是介导细胞间免疫识别和向T细胞提呈抗原，进而引发机体免疫反应的重要抗原分子，人类MHC分子又称人类白细胞抗原（HLA），也称移植抗原，是区分“自己”和“异己”的主要抗原。在人类胎盘发育过程中，由于胎儿滋养层细胞可以浸润到子宫蜕膜及子宫肌层的上1/3处，同时改建的子宫螺旋动脉使母体血液灌注到胎儿绒毛间隙，因此胎儿绒毛外滋养层（EVT）细胞和绒毛合体滋养层（STB）细胞直接接触母体免疫系统，可能诱发母体的免疫排斥。
有趣的是，STB细胞表面不表达任何MHC分子，这可能是胎盘绒毛逃逸母体外周免疫细胞杀伤的重要原因。然而与STB细胞不同的是，浸润型EVT细胞表面虽然不表达引发同种异体移植物排斥的 HLA-A和 HLA-B分子，却表达HLA-C、HLA-E、HLA-F和HLA-G 4种MHC分子。
HLA-C分子是唯一的经典MHCⅠ型分子，呈高度多态性，可被蜕膜自然杀伤（dNK）细胞表面受体杀伤细胞免疫球蛋白样受体（killer cell immunoglobulin-like receptors，KIR）识别。但众多研究表明，KIR/HLA-C介导的dNK细胞和EVT细胞相互作用并不引发前者对后者的杀伤，反而会促进滋养层细胞的分化及其向子宫螺旋动脉浸润，进一步参与血管改建。
EVT细胞表达的HLA-E和HLA-G与其受体的识别则被证实是抑制母体免疫反应的重要途径。HLA-G一方面可识别并结合dNK细胞的白细胞免疫球蛋白样受体（leukocyte immunoglobulin-like receptor B，LILRB），从而直接抑制 EVT细胞对自身的杀伤活性，另一方面也可与蜕膜髓系单核细胞表面的LILRB结合，抑制其向T细胞提呈抗原及由此引发的免疫反应。HLA-E可以结合dNK细胞表面的抑制型受体CD94/NKG2A，稳定并提呈 HLA-G的核心肽段，间接抑制dNK的杀伤活性（Moffett-King，2006）。事实上，HLA-G还可以特异性识别一种核内受体KIR，即CD158b/KIR2DL4，进而激活下游可诱导dNK衰老的信号通路，免除dNK对滋养层细胞的杀伤，保证胎儿免疫豁免（Apps et al.，2008）。
胎盘作为妊娠期重要的内分泌器官，可分泌大量激素、生长因子和趋化因子，以维持母胎界面微环境的稳态及胎儿的生长发育，保证妊娠的正常进行。事实上，胎盘还可分泌多种免疫抑制因子，作用于母体免疫细胞，实现母胎界面的免疫豁免。
1.孕激素
妊娠期间，持续稳定的高孕激素水平是维持妊娠的重要保证，也是妊娠极为典型的特征，并且此时的孕激素主要由胎盘产生。孕激素对母体免疫反应的抑制作用已得到广泛认可，主要可以通过两方面实现。
（1）孕激素可以通过与其受体结合抑制免疫细胞的活性，而且重要的是，妊娠过程中母体淋巴细胞大多高表达孕激素受体，这更促进了孕激素免疫抑制功能的发挥。
（2）孕激素还可通过孕激素诱导的封闭因子（progesterone induced blocking factor，PIBF）进一步加强其在免疫豁免中的作用。PIBF的表达在妊娠期间逐渐升高，直至37周开始缓慢下降。研究表明，PIBF主要通过激活JAK/STAT信号通路改变母胎界面细胞因子的类型，促进其向Th2型转变，同时在多种细胞因子的协同下，抑制NK细胞的杀伤性。
最近的研究发现，孕激素可能具有诱导Treg细胞产生的潜能，但不同研究得出的结论并不一致，有待更多的研究证实。
2.磷酸胆碱化蛋白
磷酸胆碱化蛋白的免疫抑制作用最早在线虫等寄生虫中被发现。通过向宿主分泌富含磷酸胆碱的蛋白，丝虫可以有效抑制宿主T细胞和B细胞的增殖，降低机体的免疫反应，保证自身存活。近些年的研究发现，胎盘也可分泌多种磷酸胆碱化蛋白如神经激肽B、促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）的前体、促肾上腺皮质激素、血红素激肽和卵泡抑制素等，这些被磷酸胆碱修饰的小肽或蛋白可能通过抑制母体对半同种异源胎儿的免疫反应，从而参与妊娠过程中的免疫豁免。
3.程序性死亡分子
程序性死亡分子（programmed cell death protein 1，PD-1）是T细胞信号通路中重要的负调节共刺激分子，属于CD28免疫球蛋白家族，当与其配体PD-L1/2结合后，可通过抑制T细胞增殖和分泌细胞因子及诱导抗原激活的T细胞凋亡等途径，抑制T细胞介导的免疫反应。有趣的是，妊娠早期胎盘绒毛上的合体滋养层细胞表达PDL2，而妊娠过程中几乎所有的滋养层细胞都表达PD-L1。相关的研究也证实，母胎界面的滋养层细胞确实可通过PD-1/PD-L1抑制T细胞的增殖，削弱机体的免疫反应，实现母胎界面的免疫豁免。
4.吲哚胺-2，3-加双氧酶
吲哚胺-2，3-加双氧酶（IDO）是将色氨酸分解为犬尿氨酸的代谢酶，色氨酸的分解代谢一方面可抑制T细胞的增殖从而抑制机体的免疫反应，另一方面还可诱导原始T细胞向FOXP3 + 的Treg细胞分化，加强机体的免疫抑制效应。正常健康状态下，机体大多数组织不表达IDO，只有近侧附睾和妊娠状态下的母胎界面持续高表达IDO，而胎盘是IDO的重要产生器官。随后的研究也表明，胎盘中干扰素-γ诱导表达的IDO可通过分解色氨酸抑制T细胞的增殖。尽管如此，IDO在母体免疫耐受中的作用仍存在很大争议，因为其在复发性流产患者和正常妊娠妇女中的表达水平并无显著差异，而且IDO敲除小鼠也未出现异常妊娠。基于此，IDO在母胎免疫豁免中的作用有待深入探究。
5.促肾上腺皮质激素释放激素
促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）是调控下丘脑-垂体-肾上腺轴的重要肽类激素，主要由下丘脑室旁核合成分泌。妊娠过程中，胎盘也可分泌一定量的CRH，并且对滋养层细胞的生长和浸润、螺旋动脉的改建及内分泌稳态的维持均具有重要调节作用。不仅如此，近些年来，CRH在免疫反应调节中的作用也逐步被揭示。在胚胎植入期，子宫内高水平的CRH可参与诱导急性炎症反应，保证囊胚正常植入。而在随后的妊娠过程中，胎盘分泌的CRH则可通过诱导绒毛外滋养层细胞高表达FasL作用于携带受体Fas的蜕膜免疫细胞，引发Fas/FasL介导的免疫细胞凋亡，从而使胎儿逃逸母体免疫系统杀伤。但和IDO和PD-L1相同，该途径也被证实并非妊娠维持所必需。
6.胎盘内源性逆转录病毒包膜蛋白
在多种生物中，逆转录病毒感染都伴随机体免疫功能下降，这主要由于逆转录病毒包膜蛋白具有一段高度保守的氨基酸序列，称为免疫抑制区（immunosuppressive domain，ISD），可导致宿主的免疫系统失活。事实上，机体中存在大量的遗传缺陷的人类内源性逆转录病毒，胎盘是其表达丰度最高的组织之一，与滋养层细胞合体化密切相关的蛋白Syncytin-1、Syncytin-2就属于胎盘内源性逆转录病毒包膜蛋白（placental endogenous retroviral envelope proteins）家族。
更为有趣的是，Syncytin-1和Syncytin-2也都包含ISD。众多的研究也发现，ISD的合成肽段CDS-17可抑制小鼠细胞毒性T细胞的增殖，同时可诱导机体从Th1型细胞免疫反应向Th2型体液免疫反应转变，这也是妊娠维持必需的保障条件，提示Syncytin-1、Syncytin-2可能在免疫豁免中发挥重要作用。然而值得注意的是，Syncytin-1和Syncytin-2的免疫抑制作用并不一致，后者具有更强的免疫抑制功能，但却表达于绒毛细胞滋养层细胞，并不与母体血液直接接触，且表达量显著低于前者。这种矛盾也提示Syncytin-1、Syncytin-2在母胎界面免疫豁免中的作用可能很有限。
总之，胎盘作为妊娠过程中重要的内分泌器官，不仅承载着营养传输和气体交换的功能，而且可能是母胎免疫耐受的重要调节器官，其在免疫调节中的作用亟待进一步深入研究。
（王雁玲）