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胚胎植入子宫会诱导子宫内膜的基质细胞发生分化，成为蜕膜细胞。“蜕膜”的概念最早来自拉丁文，意思是退化消失。蜕膜作为子宫组织的一部分，其在妊娠结束后会伴随胎盘一起娩出。在啮齿类等物种中，子宫内膜的蜕膜分化需要胚胎植入的诱导或模拟胚胎植入过程的其他外界刺激（如通过向容受态子宫腔中注射芝麻油诱导假孕小鼠子宫内膜的蜕膜分化），而在人类和部分灵长类动物中，蜕膜分化的起始不需要胚胎植入的诱导。
在人类，每个月经周期都伴随子宫内膜的蜕膜分化，但蜕膜的进一步分化需要有胚胎植入的诱导。胚胎植入后产生人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）等维持黄体孕激素合成，使孕激素维持在较高水平，使内膜基质细胞的蜕膜分化得以持续进行；而在非妊娠的月经周期中，由于孕激素的急速下降，分泌期起始分化的蜕膜就会从子宫中脱落，形成月经（Birgit et al.，2014）。内膜-蜕膜转化的过程伴随基质细胞形态、生化和分泌因子等特征的明显变化。基质细胞作为经典的成纤维细胞类型，在蜕膜分化中转变成类似上皮样的细胞，同时具有分泌多种因子的功能，对调节血管发生和母胎界面的免疫豁免等起着重要的作用。
蜕膜分化的过程受内分泌、旁分泌和自分泌的多重调控。其中内分泌来源的孕激素是最为关键的因素之一。孕激素发挥作用主要是通过经典的核受体PR，PR主要有PRA和PRB两种亚型。已有遗传学证据显示，小鼠中PRA主要在蜕膜分化中发挥作用，而在人的基质细胞体外蜕膜分化中，PRA和PRB都发挥重要的作用。同时，证实孕激素发挥作用所需要的辅助因子SRC等在基质细胞的蜕膜分化中发挥重要作用。在蜕膜分化的过程中，来自子宫上皮和胚胎的信号对蜕膜的分化也起到一定的调节作用。在小鼠中，人为去除上皮细胞后蜕膜分化则不能被诱导，而且外源刺激与胚胎本身诱导的蜕膜分化也表现出差异。以上发现均提示在蜕膜分化的过程中，基质细胞受子宫上皮和胚胎等来源的旁分泌因素的影响。
孕激素作用于基质细胞后会诱导基质细胞产生一些因子，通过转录组和蛋白组手段在转录和蛋白等水平已经发现很多蜕膜分化中产生的细胞因子、信号转导分子等差异表达的基因。其中一些分泌因子作用于自身，协同PR一起调控蜕膜的分化过程，如蜕膜分化中产生的 IL-11、BMP2和Wnt4，都已被证实通过基质细胞本身表达的受体调控蜕膜分化。还有一些因子可以调控子宫血管发生、母胎界面免疫豁免和滋养层细胞行为，例如，趋化因子等对特定免疫细胞如自然杀伤（natural killer，NK）细胞的募集，NK细胞对螺旋动脉改造和胎盘发育起很重要的作用；细胞因子类可以调控内膜中免疫细胞的分化。最近研究发现，在蜕膜分化过程中募集杀伤性T细胞的趋化因子被特异地沉默表达，而这种基因表达的下调与基因启动子区域组蛋白修饰H3K27的三甲基化有关。蜕膜细胞所参与的免疫调控除分泌特定的因子调节免疫细胞的募集和分化外，本身还可以表达免疫调节的辅助因子，如蜕膜细胞上表达的PDL-1和Gal1，均可通过与免疫细胞表面的受体直接作用调节免疫豁免。
小鼠中蜕膜分化的过程伴随着细胞周期的转变，细胞进入一个多倍体分化的过程。细胞的DNA进行复制，但细胞核不分裂，最终形成多倍体的蜕膜细胞，细胞核体积较大（Wang et al.，2006）。特殊的周期相关蛋白细胞周期素CyclinD3等调控该过程的发生。在人类的蜕膜细胞分化中是否存在类似现象还有待确认。在母胎界面，这种特殊类型的细胞周期还出现在滋养层细胞的一个亚类——滋养层巨细胞。这两类细胞都需要合成、分泌大量因子，因此推测这种特殊的细胞周期可能与该类细胞需要短期内合成大量的蛋白有关，基因组的多倍化可以提供更多的转录模板，满足蛋白产生的需求。
当前在研究蜕膜分化的过程中，小鼠体内研究主要依赖蜕膜细胞增殖和分化的程度及检测标记分子Prl8a2等的表达水平，体外研究主要通过检测标记分子的表达。在人类相关的研究中，目前主要依靠的是子宫内膜原代基质细胞和内膜基质细胞系诱导蜕膜分化的模型，通过检测标记分子PRL和IGFBP-1的表达水平来评价蜕膜分化的程度。这种经典的体外模型在很大程度上推动了该领域的研究，但不足以模拟体内复杂的蜕膜分化过程。
从免疫学的角度讲，体内蜕膜分化早期是一个诱导急性炎症的过程，随后是抗炎的过程，再到正常月经周期中退化或妊娠后胚胎诱导的蜕膜消亡的过程，而体外细胞模型中单独检测标记分子的方式不能用来研究这些事件，因此需要有新的研究体系和检测指标来模拟和研究体内蜕膜分化过程，以便更深入地认识内膜-蜕膜转化过程。
另外，体内研究结果显示，子宫的内膜-蜕膜转化过程在螺旋动脉周围的基质细胞中起始较早，但在人类蜕膜分化中这种现象的调控因素尚不清楚。这种蜕膜分化的时空顺序在小鼠中已有相关研究：蜕膜分化主要是从植入胚胎周围的基质细胞开始，并逐步向外扩展。在人类的内膜-蜕膜转化中，目前的细胞体外诱导分化模型还不能很好地满足这方面研究的需求，需要有新的模型来开展空间位置相关的蜕膜分化调控机制研究。同时，子宫蜕膜消亡后子宫内膜再生作为一种无瘢痕修复，对鉴定和研究子宫内膜干细胞/前体细胞提供了很好的模型，这也是深入认识在体蜕膜细胞来源的一个重要方面。
（王海滨）