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二、缺血性脑卒中/短暂性脑缺血发作一级预防、二级预防中的血糖管理

【指导规范】

1.血糖控制的获益和目标

(1)对于无糖代谢异常病史的缺血性脑卒中/TIA患者,应该筛查血糖,检查空腹血糖、糖化血红蛋白和/或口服葡萄糖耐量试验,但应该注意空腹血糖和口服葡萄糖耐量试验的结果可受急性脑卒中事件本身的影响。

(2)新诊断的糖尿病患者,严格的血糖控制可以降低远期心血管疾病(包括脑卒中)的发生率。

(3)缺血性脑卒中/TIA合并2型糖尿病患者应用SGLT-2抑制剂、GLP-1受体激动剂可降低心血管事件发生。

(4)有心血管危险因素的2型糖尿病患者应用GLP-1受体激动剂可以减少心血管事件(包括脑卒中)的发生。

(5)在缺血性脑卒中/TIA患者的长期血糖管理中,建议将HbA1c水平控制在<7.0%(平均血浆葡萄糖为8.6mmol/L)水平。为了达到HbA1c≤7.0%的目标,大多数1型或2型糖尿病患者将空腹血糖或餐前血糖目标设为4.0~7.0mmol/L,餐后2小时血糖目标为5.0~10.0mmol/L。在降血糖药物选择方面,可优先选择有临床证据证明可降低脑卒中事件发生风险的降血糖药物,例如二甲双胍、吡格列酮及GLP-1受体激动剂等。

(6)在不发生低血糖或其他严重不良反应的情况下,年轻患者、糖尿病病史短、预期寿命长及无严重心血管疾病的患者可选择更加严格的目标HbA1c水平(<6.5%)(平均血浆葡萄糖为7.8mmol/L)对于有严重低血糖事件发生史、预期寿命短、存在严重的微血管或大血管并发症或其他严重并发症,以及糖尿病病史长且应用包括胰岛素在内的多种药物都难以控制血糖的患者,可考虑将目标HbA1c水平提高到8.0%(平均血浆葡萄糖为10.2mmol/L)。

2.药物推荐

(1)2型糖尿病选用二甲双胍作为一线药物改善血糖和降低动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险。

(2)在既往存在ASCVD的2型糖尿病患者中,推荐使用GLP-1受体激动剂或SGLT-2抑制剂作为血糖管理方案的一部分。

(3)应用二甲双胍后,如患者的HbA1c>7.0%且合并ASCVD危险因素,可考虑给予GLP-1受体激动剂或SGLT-2抑制剂改善血糖控制和降低脑卒中/TIA的风险。

(4)脑卒中/TIA的2型糖尿病患者,如降血糖治疗方案为两药联合治疗或多种药物联合治疗且糖化血红蛋白已达标,可考虑将其中一种药物换为GLP-1受体激动剂或SGLT-2抑制剂。

【证据】

关于糖尿病患者严格的血糖控制与降低缺血性脑卒中/TIA风险的研究较少。1998年发表的英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)将3867例新诊断的2型糖尿病患者随机分为强化血糖管理组(磺脲类药物加或不加胰岛素)和常规血糖管理组(主要通过干预生活方式),研究结束时两组的平均糖化血红蛋白分别为7.0%和7.9%,结果表明强化降血糖组与糖尿病相关的任何终点事件比标准血糖管理组低12%,但是该区别主要体现在糖尿病相关的小血管疾病,两组间心血管事件风险下降16%,差异无统计学意义( P =0.052)。但该研究的10年随访结果显示:强化治疗组心血管事件显著降低。1型糖尿病强化血糖控制与心血管获益的证据来自糖尿病控制和并发症的试验(Diabetes Control and Complications Trial,DCCT)长期随访队列研究,DCCT研究结束时,1型糖尿病早期强化血糖控制组心血管事件的风险有下降趋势。在DCCT结束后开展了9年随访——糖尿病干预和并发症流行病学研究(Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications,EDIC),结果提示血糖强化治疗组和常规组比较非致死性心肌梗死、脑卒中、心血管死亡复合终点下降57%。该随访研究显示1型糖尿病早期强化血糖治疗的获益可以持续几十年且与全因死亡率适度降低相关。后来发表的关于糖尿病患者长期强化降血糖的大的临床试验均未得出强化降血糖优于标准血糖管理的结论。2008年发表的糖尿病患者心血管疾病风险控制研究(Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes,ACCORD)甚至因发现强化降血糖(平均糖化血红蛋白为6.7%)与标准血糖管理(平均糖化血红蛋白为7.5%)相比患者死亡率显著增加而提前终止。2013年发表的一项荟萃分析包括了所有糖尿病患者长期血糖管理的临床试验,选定的主要结局指标为脑卒中发生,结果表明强化血糖管理与标准血糖管理相比并不能显著降低患者脑卒中的发生,但是可降低体重指数>30kg/m 2 患者的脑卒中发生率。这些研究未得出阳性结论的原因可能是患者入选时患糖尿病的病程较长,错过了最佳干预时机,因此对糖代谢异常患者应早期筛查,尽早干预。吡格列酮对大血管事件影响的前瞻性临床试验(the PRO Spective Pioglitazone Clinical Trial in Macro Vascular Events,PROactive)是关于糖尿病合并大血管疾病患者二级预防中血糖管理的研究,该研究共纳入5238例患大血管疾病的2型糖尿病患者,随机分为吡格列酮组和安慰剂组,研究的主要终点为所有原因死亡或心肌梗死/脑卒中等大血管事件,平均观察时间为34.5个月,最后两组平均糖化血红蛋白分别为7.0%和7.6%,结果表明,两组主要终点差异无统计学意义。一项在中国进行的为期5年的前瞻性队列研究共纳入49478例无心血管病史的2型糖尿病患者,比较使用二甲双胍单药治疗和使用其他药物或安慰剂治疗对患者心血管事件的影响,结果显示使用二甲双胍治疗的患者脑卒中风险显著降低( P =0.036)。纳入40项临床研究1066408例患者数据的荟萃分析结果显示,合并心血管疾病的2型糖尿病患者使用二甲双胍可降低心血管死亡风险(HR=0.81)、全因死亡风险(HR=0.67)和心血管事件风险(HR=0.83)。

为期5年的随机、双盲、安慰剂对照研究,吡格列酮用于缺血性脑卒中/TIA患者血糖管理的临床试验(Insulin Resistance Intervention after Stroke Trial,IRIS)研究纳入3936例糖尿病患者,评价吡格列酮降低心肌梗死和脑卒中风险的作用,结果显示,在低风险患者中,吡格列酮较安慰剂降低患者心肌梗死和脑卒中风险1.9%;在高风险患者中,吡格列酮较安慰剂降低患者心肌梗死和脑卒中风险4.9%;在中等风险患者中,吡格列酮较安慰剂未显示出降低患者心肌梗死和脑卒中风险的作用。对于已有脑卒中/TIA的患者使用吡格列酮具有较好的二级预防作用,可防止发生心肌梗死、脑卒中、急性冠脉综合征等,但会增加水肿、导致体重增加及骨折的发生。糖尿病前期患者使用吡格列酮可以延缓其发展为糖尿病的时间。

近年来,新型降血糖药物的心血管结局研究结果使降血糖药物与2型糖尿病心血管结局的关系日益明确,结果显示:多数SGLT-2抑制剂和部分GLP-1受体激动剂可以降低糖尿病合并ASCVD患者的心血管事件,个别GLP-1受体激动剂在糖尿病患者心血管疾病的一级预防中也显示出降低心血管事件的获益。

2015年2型糖尿病患者恩格列净心血管结局事件试验(Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients-Removing Excess Glucose,EMPA-REG OUTCOME)研究共纳入7020例确诊心血管疾病的2型糖尿病患者,主要复合终点组份为心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性脑卒中。结果显示:在常规治疗的基础上,恩格列净治疗组主要终点事件显著低于安慰剂组(10.6% vs. 12.1%, P =0.04),两组的任何原因死亡率分别为5.7%与8.3%( P <0.001)、心血管死亡率分别为3.7%与5.9%( P <0.001)。卡格列净的心血管评估研究(Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study,CANVAS)研究将10142例已经发生ASCVD或有ASCVD高危因素的2型糖尿病患者随机分至卡格列净组或安慰剂组。研究的主要终点是心血管复合终点(心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性脑卒中)。研究纳入的患者中,65%合并ASCVD(二级预防队列),35%有≥2个ASCVD危险因素(一级预防队列)。结果显示:与安慰剂相比,卡格列净组显著降低主要终点14%,降低二级预防队列心血管复合终点事件风险18%,且一级预防与二级预防队列之间无异质性的统计学证据。CANVAS研究的结果证实:卡格列净在具有高ASCVD风险的患者中具有减少心脑血管疾病或死亡风险的作用。达格列净对心血管事件的影响-心肌梗死溶栓58(Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events-Thrombolysis in Myocardial Infarction 58,DECLARETIMI 58)研究共纳入17160例2型糖尿病患者。患者年龄≥40岁,存在多重心血管疾病危险因素或合并心血管疾病,其中6974例合并有心血管疾病。患者随机分为达格列净组和安慰剂组。结果显示,两组的心血管复合终点发生率差异无统计学意义,但达格列净较安慰剂能够显著降低因心力衰竭死亡或住院的风险(4.9% vs. 5.8%, P =0.005)。

对EMPA-REG OUTCOME、CANVAS、DECLARETIMI 58三项研究34322例患者数据进行荟萃分析结果显示,SGLT-2抑制剂可显著降低主要心血管事件风险11%( P =0.0014),其中合并心血管疾病的患者获益显著(HR=0.86,95%可信区间为0.80~0.93),未合并心血管疾病的患者无显著获益(HR=1.00,95%可信区间为0.87~1.16);同时,SGLT-2抑制剂可显著降低因心力衰竭死亡或住院的风险23%( P <0.0001),无论患者先前是否合并有心血管疾病或存在心力衰竭病史,均显著获益。纳入30项随机对照研究74456例研究对象的荟萃分析结果显示,与对照组比较,SGLT-2抑制剂单用或联合其他降血糖药物治疗与2型糖尿病患者脑卒中的发生风险呈中性,相对危险度RR分别为1.01( P =0.978)和1.00( P =0.874)。卡格 列净、达格列净和恩格列净治疗对脑卒中发生风险,RR分别为0.91(95%可信区间为0.62~1.33)、0.99(95%可信区间为0.91~1.09)和1.13(95%可信区间为0.87~1.46)。亚组分析显示,在不同性别、年龄、糖尿病病程、BMI等分层下,均未观察到SGLT-2抑制剂与脑卒中风险增加或降低相关。

LEADER研究共纳入9340例2型糖尿病患者,纳入标准包括:①确诊为2型糖尿病;②年龄≥50岁并伴心脑血管或外周血管疾病或慢性肾功能衰竭、慢性心力衰竭,或年龄≥60岁并伴有其他血管危险因素;③HbA1c≥7.0%。将受试者随机分为两组,在常规降血糖和降压基础上分别应用利拉鲁肽和安慰剂。主要复合终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中,入选患者既往有心血管病史者占81.3%。本研究结果发现:与安慰剂组相比,利拉鲁肽组与安慰剂组患者主要终点事件发生率分别为13.0%和14.9%( P =0.01);心血管死亡率分别为4.7%与6.0%( P =0.007);全因死亡率分别为8.2%与9.6%( P =0.02);两组间次要终点非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中与因心力衰竭住院,差异无统计学意义。

2型糖尿病患者索马鲁肽心血管及长期结局评估试验(Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes,SUSTAIN-6)纳入3297例2型糖尿病患者,评估索马鲁肽治疗对2型糖尿病患者心血管事件结局的影响。主要入组标准为年龄≥50岁且既往有心血管病史或年龄≥60岁伴至少1项心血管高危因素(缺血性和出血性脑卒中患者分别占11.6%和3.3%)。主要终点为心血管复合终点(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中)。次要终点为扩展的复合心血管终点事件及其复合终点中每个单独成分(全因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中)。结果显示:索马鲁肽组患者主要终点(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中)风险显著下降26%(HR=0.74,95%可信区间为0.58~0.95; P <0.001)。在主要终点的3个单独成分中,索马鲁肽组患者非致死性脑卒中风险显著下降39%(HR=0.61,95%可信区间为0.38~0.99; P =0.04);非致死性心肌梗死相对风险比为0.74( P =0.12),心血管死亡相对风险比为0.98( P =0.92)。

糖尿病每周给药一次的肠促胰素治疗的心血管事件研究(Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes,REWIND研究)是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究,共纳入≥50岁的2型糖尿病患者9901例,包括确诊临床血管疾病(≥50岁)、亚临床型血管疾病(≥55岁)或至少两种心血管危险因素(≥60岁)的受试者。将其随机分为两组,在常规降血糖治疗基础上分别予以度拉糖肽1.5mg、每周1次皮下注射或安慰剂治疗,中位随访时间为5.4年,主要终点为主要心血管事件(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中)的首次发生时间。该研究纳入的患者中,69%既往无心血管疾病,31%有确诊的心血管疾病。结果显示:度拉糖肽较安慰剂可显著降低患者主要心血管事件风险(HR=0.88,95%可信区间为0.79~0.99; P =0.026),以及主要终点组分中非致死性脑卒中风险(HR=0.76,95%可信区间为0.61~0.95; P =0.017)。首次证实GLP-1受体激动剂(度拉糖肽)对糖尿病心血管事件具有一级预防的作用。

纳入7项随机对照临床研究[包括利西拉来用于2型糖尿病合并急性冠脉综合征患者的评估试验(Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome,ELIXA),LEADER,SUSTAIN-6,艾塞那肽降低心血管事件研究(Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering,EXSCEL),Harmony Outcomes,REWIND,2型糖尿病患者口服索玛鲁肽的心血管安全性研究(Peptide Innovation for Early Diabetes Treatment-6,PIONEER-6)]56004例患者数据的荟萃分析结果显示,GLP-1受体激动剂较安慰剂可显著降低2型糖尿病患者主要心血管不良事件风险12%( P <0.0001),降低心血管死亡风险12%( P =0.003),降低致死性或非致死性脑卒中风险16%( P <0.0001),降低致死性或非致死性心肌梗死风险9%( P =0.043),降低全因死亡风险12%( P =0.001),降低因心力衰竭住院风险9%( P =0.028)。

纳入114项DPP-4抑制剂随机对照临床研究中107100例患者数据的荟萃分析结果显示,与安慰剂相比,使用DPP-4抑制剂并不影响患者的全因死亡风险(RR=1.010,95%可信区间为0.935~1.091),心血管死亡风险(RR=0.975,95%可信区间为0.887~1.073),心肌梗死风险(RR=0.915,95%可信区间为0.835~1.002),脑卒中风险(RR=0.933,95%可信区间为0.820~1.062)和心力衰竭风险(RR=1.083,95%可信区间为0.973~1.205)。

这些新型降血糖药物的心血管结局研究结果表明,应用SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂可以减少既往有心血管疾病的2型糖尿病患者的心血管事件的发生风险,GLP-1受体激动剂可以减少有心血管危险因素的2型糖尿病患者心血管事件的发生风险。因此,2018年美国心脏病学会(American College of Cardiology,ACC)《2018美国心血管学会专家共识:降低合并ASCVD的2型糖尿病患者的心血管风险的新型治疗决策路径》( 2018 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Novel Therapies for Cardiovascular Risk Reduction in Patients With Type 2 Diabetes and Atherosclerotic Cardiovascular Disease )及《2019 ACC/AHA心血管疾病一级预防指南》都建议:对于合并ASCVD风险因素的成年2型糖尿病患者,除生活方式干预和二甲双胍降血糖治疗外,应加用SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂改善血糖控制和降低CVD风险。2019年E SC和欧洲糖尿病研究协会(European Association for the Study of Diabetes,EASD)联合发布《糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南》中推荐:无论是否正在从使用二甲双胍,在ASCVD或合并高危/极高危因素的2型糖尿病患者,均应优先考虑应用SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂。 /n8gk5LMVH5fEt+TWRJ8Ta/M3vwOXvQnuo1cF3up11wKDT3EvUyUPjnBu1G2szzH

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