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九、阿司匹林应用与脑卒中预防

【指导规范】

1.对于ASCVD高危人群(10年ASCVD发病风险≥10%),推荐充分考虑获益与风险后,个体化使用小剂量阿司匹林(75~100mg/d)预防心脑血管疾病的发生;对于ASCVD低危人群(10年ASCVD发病风险<10%),不推荐使用阿司匹林作为脑卒中一级预防用药。

2.对于治疗获益可能超过出血风险的女性高危患者,可以考虑使用阿司匹林(100mg/隔天)进行脑卒中的一级预防。

3.不推荐阿司匹林用于ASCVD低风险的成年糖尿病患者的脑卒中一级预防。

4.对于慢性肾脏病(肾小球滤过率<45m·lmin -1 ·1.73m -2 )患者,可考虑服用阿司匹林来预防首次脑卒中的发生。但该建议不适用于严重慢性肾脏病患者[4或5期,肾小球滤过率< 30ml·min -1 ·1.73m -2

【证据】

1.2010—2014年,ASPREE研究(Aspirin in Reducing Events in the Elderly)纳入澳大利亚和美国地区70岁及以上的无心血管疾病、痴呆及残疾的老年人(预期的心血管疾病发生率22.4/1000人年,该研究实际心血管事件的风险仅为预期的一半)共计19114例。参与者被随机分配到阿司匹林治疗组( n =9525)及安慰剂对照组( n =9589),平均随访4.7年。研究结果发现:阿司匹林治疗组心血管事件发生风险与安慰剂组差异无统计学意义(HR=0.95,95%可信区间为0.83~1.08),但阿司匹林组发生主要出血事件的风险较安慰剂组高(HR=1.38,95%可信区间为1.18~1.62; P <0.001)。一项纳入11项研究超过118000例参与者的荟萃分析显示:在10年ASCVD风险≥10%的参与者中,小剂量(75~81mg/d)阿司匹林的应用使得净获益超过出血风险。2018年,ARRIVE研究(Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events)自2007年7月至2016年10月,招募了12546例具有中等心血管疾病风险参与者(所纳入受试者实际10年CVD风险阿司匹林组8.43%,安慰剂组8.80%,其整体心血管风险处于较低水平,患者心血管风险水平远远低于研究初始设置的预期值17.3%),其中6270例接受阿司匹林治疗,6276例接受安慰剂。平均随访60个月,研究结果显示:阿司匹林组与安慰剂对照组参与者的主要终点事件(心血管死亡、心肌梗死、不稳定性心绞痛、脑卒中或TIA)的发生风险差异无统计学意义(4.29% vs. 4.48%, P =0.6038);总体安全终点差异风险无统计学意义(20.19% vs . 20.89%),但阿司匹林的应用使胃肠道出血(主要是轻微出血)风险显著增加(0.97% vs. 0.46%, P =0.0007)。2019年,一项纳入英国男性医生阿司匹林试验(British Male Doctors’trial,BMD)、医师健康研究(Physicians Health Study,PHS)、血栓形成预防试验(Thrombosis Prevention Trial,TPT)、高血压理想治疗研究(the Hypertension Optimal Treatment Study,HOT)、阿司匹林一级预防计划(Primary Prevention Project,PPP)、女性健康研究(Women’s Health Study,WHS)、预防动脉疾病和糖尿病进展研究(Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes,POPADAD)、日本糖尿病人群阿司匹林对动脉粥样硬化的一级预防(Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes,JPAD)、阿司匹林治疗无症状动脉粥样硬化试验(Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis Trial,AAA)、阿司匹林用于日本老年人一级预防研究(Japanese Primary Prevention Project,JPPP)、阿司匹林用于预防血管事件风险的研究(Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events,ARRIVE)、糖尿病患者心血管疾病一级预防研究(a Study of Cardiovascular Events in Diabetes,ASCEND)、健康老年群体阿司匹林的一级预防(Aspirin in Reducing Events in the Elderly Trial,ASPREE)等13项随机对照试验,共164225名参与者的荟萃分析,结果显示:阿司匹林的应用在显著降低非致死性心肌梗死、脑卒中及致死性心脑血管病发生风险的同时会增加严重出血、颅内出血及严重上消化道出血发生率;在心脑血管病低发生风险(10年ASCVD风险<10%)及高发生风险(10年ASCVD风险≥10%)参与者中的亚组分析显示,阿司匹林显著降低非致死性心肌梗死、脑卒中及致死性心脑血管病综合终点事件发生率,但不能降低单一事件发生率,且会显著增加严重出血、颅内出血及严重上消化道出血的发生率。

2.WHS试验发现,阿司匹林(100mg/隔天口服)可以使中老年女性(≥45岁)发生脑卒中的风险降低17%,缺血性脑卒中风险降低24%,且不增加出血性脑卒中的风险。其中老年女性(≥65岁)的主要心血管情况的风险降低了26%,缺血性脑卒中的风险降低了30%。亚组分析显示,阿司匹林可使有高血压、高脂血症、糖尿病或10年发生心血管疾病风险≥10%的女性患脑卒中的风险降低。2014年,一项纳入包括BDM、PHS、PPP、WHS、POPADAD、JPAD等在内的共14项临床研究的荟萃分析显示,应用阿司匹林可以降低女性脑卒中的发生,且不增加出血的风险。

3.JPAD试验发现服用小剂量阿司匹林(81mg/d或100mg/d)不能降低糖尿病患者的脑血管疾病发病风险(HR=0.84,95%可信区间为0.53~1.32)。2017年最新公布的JPAD 2研究的10年随访结果显示,2型糖尿病患者应用低剂量阿司匹林进行一级预防并不能降低其心血管疾病风险(HR=1.14,P=0.2),反而会增加胃肠道出血风险(2.0%vs. 0.9%)。ASCEND研究(a Study of Cardiovascular Events in Diabetes)纳入了2005—2011年间15480例患有糖尿病且既往无心脑血管疾病的患者(60%的患者初始的5年严重血管事件风险>5%),平均随访7.4年,结果显示:阿司匹林的应用可降低12%的主要复合终点事件(非致命性心肌梗死、非致命性卒中、短暂性脑缺血发作、血管性死亡等)发生风险,然而同时使大出血的风险增加29%。2017年,一项纳入10个随机对照研究的荟萃分析结果显示:在糖尿病人群中,阿司匹林的应用可以显著降低心血管事件的风险(RR=0.90,95%可信区间为0.81~0.99),但不降低脑卒中风险,且会增加主要出血事件及消化道出血事件风险。

4.高血压理想治疗研究(the Hypertension Optimal Treatment Study,HOT)的亚组分析显示,肾小球滤过率<45ml·min -1 ·1.73m -2 的患者服用阿司匹林可以降低78%的脑卒中风险、49%的总死亡率、64%的心血管事件死亡率,且不增加主要出血风险。HOT研究中,慢性肾脏病4期或5期患者(估计肾小球滤过率<30ml·min -1 ·1.73m -2 )例数较少,服用阿司匹林的益处和相对危险比还不清楚。2016年,一项荟萃分析纳入3项临床研究的发表与未发表数据,共计4468例非终末期肾病,且既往无心脑血管疾病史的参与者,经过16740人年的随访,结果显示:阿司匹林不能预防心脑血管事件(RR=0.92,95%可信区间为0.49~1.73; P =0.79)及死亡风险(RR=0.74,95%可信区间为0.55~1.00; P =0.05)。此外阿司匹林可能会增加主要出血事件的风险(RR=1.98,95%可信区间为1.11~3.52; P =0.02)。 G7rbzh29K9aMXdaQXXqmrAbI98bo2d7uXT9b12Cwy+SA3C7nKM1VBOsgQLOrpGLp

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