第二节
血脂异常和脂蛋白异常血症

血脂异常（dyslipidemia）指血浆中脂质量和质的异常，通常指血浆中总胆固醇（total cholesterol，TC）和/或TG升高，也包括HDL-C降低。由于脂质不溶或微溶于水，在血浆中与蛋白质结合以脂蛋白（lipoprotein）的形式存在，因此，血脂异常实际上表现为脂蛋白异常血症（dyslipoproteinemia）。血脂异常及其他心血管风险因素相互作用导致动脉粥样硬化，增加心脑血管病的发病率和死亡率。防治血脂异常对提高生活质量、延长寿命具有重要意义。血脂异常多通过实验诊断而发现、诊断及分型，目前临床常规检测的有血清（浆）TC、TG、HDL-C、LDL-C、脂蛋白a［Lp（a）］、载脂蛋白A1（ApoA1）、载脂蛋白B（ApoB）。近年来研究和临床应用发现游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）、卵磷脂-胆固醇酰基转移酶（lecithin-cholesterol acyltransferase，LCAT）、氧化修饰型低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox-LDL）、小而密的低密度脂蛋白（small dense low density lipoprotein，sd-LDL）及过氧化脂质等项目具有越来越重要的参考价值，以载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因型分析为代表的血脂的基因分析也具有重要的协助诊断价值。

病历摘要1

【问题1】该患者血脂异常吗？如果异常，属于哪一型？

根据该男性例行血脂检验结果，TC、LDL-C升高显著，HDL-C降低，TG在正常参考范围之内，存在明显的血脂异常，属于Ⅱa型血脂异常，即高胆固醇血症。

思路1：

血脂异常可见于不同年龄、性别的人群，患病率随年龄而增高，高胆固醇血症的年龄高峰为50～69岁，50岁以前男性高于女性，50岁以后女性高于男性。某些家族性血脂异常可发生于婴幼儿。多数血脂异常患者无任何临床和异常体征，常在常规血液生化检验时被发现。

思路2：

对于血脂异常的分型主要依据表型分型，即通过脂蛋白电泳分析各种脂蛋白升高的程度将异常脂蛋白血症分为6型，其中Ⅱa、Ⅱb型较常见。

思路3：

临床上也可简单地将血脂异常分为高胆固醇血症、高甘油三酯血症、混合性高脂血症和低HDL-C血症。

思路4：

血脂检验的重点人群如下。①有动脉粥样硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）病史者；②存在多项ASCVD危险因素（如高血压、糖尿病、肥胖、吸烟）的人群；③有早发性心血管病家族史者（指男性一级直系亲属在55岁前或女性一级直系亲属在65岁前患缺血性心血管病），或有家族性高脂血症患者；④皮肤或肌腱黄色瘤及跟腱增厚者。

思路5：

从预防的角度出发，建议20～40岁成年人至少每5年测定1次血脂，40岁以上的男性和绝经期后女性每年进行血脂检验；对于缺血性心血管疾病及高危人群，则应每3～6个月测量1次。首次发现血脂异常时应在2～4周内复查，若仍属异常，则可确立诊断。

【问题2】接下来应向患者进行哪些内容的问诊和体格检查？

详细询问病史，包括个人饮食和生活习惯、有无引起继发性血脂异常的相关疾病、引起血脂异常的药物应用史及家族史。体格检查要全面、系统，并注意有无黄色瘤、角膜环和脂血症眼底改变。

思路：

对患者详细的病史询问及体格检查，主要为血脂异常原因分析提供线索，并为降血脂治疗提供思路，同时探寻患者是否存在其他导致心血管疾病的危险因素。

【问题3】患者除血脂异常外，还存在哪些导致心血管疾病发生的危险因素？

该患者还存在以下导致心血管疾病的危险因素，包括具有心血管疾病的家族史、吸烟、活动量小、高血压、过量饮酒，是心血管疾病发生的高危人群。

思路：

根据个体血脂水平及相关危险因素全面评价心血管病的综合危险度是预防和治疗血脂异常的必要前提。我国人群流行病学长期队列随访资料表明，高血压对我国人群的致病作用明显强于其他心血管病危险因素。我国按照有无冠心病及其等危症、有无高血压、其他心血管危险因素的多少，结合血脂水平来综合评估心血管病的发病危险，将人群进行危险性高低分类，即低危、中危、高危及极高危（图8-2-1）：低危患者指10年内发生缺血性心血管病危险性＜5%；中危患者指10年内发生缺血性心血管病危险性为5%～10%；高危患者为冠心病或冠心病等危症，10年内发生冠心病的危险性为10%～15%；极高危患者指急性冠脉综合征，或缺血性心血管病合并糖尿病。此种分类也可用于指导临床开展血脂异常的干预。根据血脂异常的类型和危险程度决定治疗目标和措施，同时加大对健康人群体检的普及范围，倡导健康的生活方式，调整饮食结构，纠正不良的饮食习惯，加强体育锻炼，严格控制血脂水平，以提高生活质量，降低发生心脑血管疾病的风险。

【问题4】当前，尚需做哪些检验诊断？

尚需做糖尿病相关检验诊断、甲状腺功能检测、肾功能及尿液化学检验。

思路1：

进一步检验的主要目的是评估患者是否存在导致继发性血脂异常的原发病，即判断患者是原发性血脂异常，还是继发性血脂异常。

思路2：

某些疾病和药物等致继发性高脂血症，原发性疾病治疗取得一定效果后，约有40%的高脂血症患者血脂水平可以恢复正常。

【问题5】患者可初步排除继发性血脂异常的主要疾病吗？应采取哪些主要治疗措施以降低胆固醇？

根据检验结果，患者基本上排除了导致血脂异常的原发疾病，如糖尿病、甲状腺功能减退、肝脏疾病、肾脏疾病。患者具有导致心血管疾病的多种危险因素，属高危人群，应立即积极地进行降脂治疗，主要措施如下。

（1）生活方式干预：①医学营养治疗，为治疗血脂异常的基础。可根据血脂异常的程度、分型及性别、年龄和劳动强度等制订食谱。饮食中减少饱和脂肪酸摄入和胆固醇摄入，增加新鲜水果和蔬菜，补充植物固醇和可溶性纤维。②增加有规律的体育活动，控制体重，保持合适的BMI。③戒烟，控制饮酒。

（2）药物治疗：主要采用他汀类（statins）联合依折麦布（Ezetimibe）治疗。

思路1：

患者的相关检验基本上排除了引起胆固醇升高的原发性疾病，因此，治疗的基本策略是降低患者的血浆胆固醇、降压及控制其他心血管疾病的危险因素。他汀类药物属HMG-CoA还原酶抑制剂，适应证为高胆固醇血症和以胆固醇升高为主的混合性高脂血症。依折麦布属肠道胆固醇吸收抑制剂，适应证为高胆固醇血症和以胆固醇升高为主的混合性高脂血症，单药或与他汀类联合治疗。

思路2：

按照我国《血脂异常防治指南》，应根据血脂异常患者心血管病危险等级指导临床治疗措施并决定TC和LDL-C的目标水平。此外，血浆TG的理想水平是＜1.70mmol/L，HDL-C的理想水平为≥1.04mmol/L。

思路3：

国际治疗目标值。

为了预防动脉粥样硬化心脑血管疾病的发生，减少发病率，提高健康水平。1989年美国制定了“国家胆固醇教育计划”，其目的是提高全社会对高胆固醇血症是冠心病的主要危险因素的认识，从降低人群血清TC水平入手，达到降低冠心病发病率与死亡率的目的。1988年发表了成人治疗组Ⅰ（ATPⅠ）指南，经过5年的临床实践，对新出现的问题进行了修正和补充，分别于1993年和2001年发布了ATP Ⅱ指南及ATP Ⅲ指南。结果表明：LDL-C值的升高是引起冠心病的一个主要原因，降低血液LDL的治疗，可减少冠心病的危险性。为此，2001年继续将高LDL-C作为降低胆固醇治疗的首选目标。1993年实施的ATP Ⅱ计划中，LDL-C最佳值为3.36mmol/L以下，HDL-C为0.9mmol/L以上，经历8年之后，2001年实施的ATP Ⅲ计划，LDL-C最佳值降至2.6mmol/L以下，HDL-C升至1.0mmol/L以上，加大对LDL-C的降低力度，预防和减少动脉粥样硬化疾病的发生。现在多数学者主张冠心病患者LDL-C水平降至2.6mmol/L作为治疗的目标值。临床研究表明，LDL-C降得越低，患者获益越大，可进一步减少急性冠状动脉事件（AMI、冠状动脉猝死和不稳定型心绞痛）发生。

病历摘要2

【问题】患者的初步诊断是什么？有哪些诊断依据？还需进行哪些实验诊断以确定诊断？

根据家族史及血脂异常情况，可初步诊断为家族性高胆固醇血症。主要诊断依据：患者血浆TC和LDL-C显著升高，四肢关节发现结节性的黄色瘤，有冠心病和高胆固醇血症的家族史。为确定诊断，尚需排除导致继发性高胆固醇血症的其他原发性疾病，同时进行相关基因检测。

思路1：

家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）是一种严重的常染色体显性单基因遗传性疾病。世界范围内FH杂合患者的发病率为1/500，为最常见的代谢性疾病之一。纯合子患者症状严重，发病率为1/1 000 000，LDL-C水平大幅度增高，可见多部位肌腱黄色瘤和早发动脉粥样硬化（atherosclerosis，As），严重者青少年时期可发生冠心病甚至心肌梗死而死亡。

思路2：

目前已报道6种致病基因可引起FH，如低密度脂蛋白受体（low-density lipoprotein receptor，LDLR）、载脂蛋白B100（apolipoprotein B-100，ApoB100）、枯草溶菌转化酶9（proprotein convertase subtilin/kexin type 9，PCSK9）等。LDLR基因突变是FH的主要病理基础，在临床确诊的FH患者中约50%可检测到LDLR基因突变。

思路3：

由于LDLR对于胆固醇代谢至关重要，以致该基因任何部位出现突变均可致病。人类基因组计划（human genome project，HGP）测序工作完成后，基因芯片（gene chip）技术已成为基因功能分析研究的最重要技术，可在更短的时间内完成LDLR基因突变检测和DNA测序，有望将来成为FH基因诊断的有效工具。另外，随着多重连接依赖探针扩增技术的广泛使用，将有更多的大片段基因插入与缺失被发现，为LDLR基因突变增添更多突变数据，从而为FH的基因诊断提供更多的依据。

病历摘要3

【问题】患儿的初步诊断是什么？诊断依据是什么？

患儿的初步临床诊断是家族性高乳糜微粒血症，即Ⅰ型高脂蛋白血症。诊断依据：患儿主要临床特征包括发病年龄小、腹痛、多发黄色瘤、高甘油三酯血症、血浆静置试验上层奶油状而下层清澈。

思路：

本病的主要原因为LPL或ApoCⅡ缺陷所致。ApoCⅡ缺陷导致LPL活性降低。因为ApoCⅡ是LPL发挥催化作用不可缺少的辅因子。ApoCⅡ异常会出现高甘油三酯血症，即高CM血症和高VLDL血症，发病率约1/10万，现已发现ApoCⅡ有多种变异体的报道。可检测患者LPL酶活性及Apo CⅡ以进一步确认。

（涂建成） aoxXWWuPlQ73GYV37gHfHwDSMH3AKbApB6DIKdCfxEMSOs9oGmsakC/LFt1CT8k9