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第一节
糖尿病

葡萄糖作为机体重要的能源和结构物质,在体内多种因素的调节下,维持着相对稳定的状态。血中葡萄糖(血糖)水平是反映体内糖含量的一个重要指标。糖代谢紊乱主要表现为血糖浓度过高(高血糖症)和血糖浓度过低(低血糖症),一些糖代谢过程中的酶先天性缺陷导致的单糖或糖原在体内的累积,也属于糖代谢紊乱的范畴。引起高血糖症的最常见和最主要原因是糖尿病(diabetes mellitus)。

糖尿病是一组由多病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病,是由于胰岛素分泌和/或作用缺陷所引起。长期碳水化合物及脂肪、蛋白质代谢紊乱可引起多系统损害,导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织器官慢性进行性病变、功能减退及衰竭;病情严重或应激时可发生急性严重代谢紊乱,如糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis,DKA)、高渗高血糖综合征。临床实验室检测血糖及血糖调节物、糖化蛋白及并发症相关的其他代谢产物等,有利于糖尿病及其并发症的早期诊断、鉴别诊断、指导治疗和评估预后。

病历摘要

患者,男,52岁。因“多饮、多尿、多食伴体重减轻1个月,加重1周”入院治疗。患者每天饮水量可达3 200ml左右,伴明显乏力。体格检查:患者神清、精神可,呼气无烂苹果味;T 36.2℃;HR 76次/min,律齐;R 20次/min,无深大呼吸,双肺呼吸音清,未闻及干湿啰音;BP 130/82mmHg;身高175cm,体重113kg,体重指数(body mass index,BMI)36.9kg/m 2 。双下肢无水肿,双侧足背动脉搏动良好。既往否认高血压、心脏病病史,否认肝炎、结核病史。患者母亲患糖尿病。

【问题1】根据患者的临床表现及体格检查情况,高度怀疑的临床诊断是什么?

根据患者的发病年龄、临床典型表现、BMI、家族史,高度怀疑的临床诊断为2型糖尿病。

思路:

“三多一少(多饮、多食、多尿、体重减轻)”为糖尿病的典型临床症状,患者肥胖,BMI远高于健康人,且发病年龄较大,母亲患有糖尿病(家族遗传倾向)等均提示患者可能为2型糖尿病。

知识点
糖尿病的典型症状和体征

糖尿病的典型症状为多饮、多尿和体重减轻。可有皮肤瘙痒,尤其外阴瘙痒。血糖升高较快时可使眼房水、晶体渗透压改变而引起屈光改变致视力模糊。

知识点
糖尿病的分类

根据病因糖尿病可分为四大类型,即1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)、其他特殊类型糖尿病(other specific types of diabetes)和妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)。

知识点
糖尿病病因和发病机制

T1DM是指因胰岛β细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏所引起的糖尿病,按病因和发病机制又分为免疫介导性糖尿病和特发性糖尿病;T2DM是一组以空腹及餐后高血糖为主要特征的代谢异常综合征,主要表现为胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能减退(β-cell dysfunction);特殊类型糖尿病往往继发于其他疾病,主要包括β细胞功能异常的基因缺陷性糖尿病、胰岛素作用的基因缺陷性糖尿病、胰腺外分泌性疾病所致糖尿病、内分泌疾病所致糖尿病等;妊娠糖尿病是指在妊娠期间发现的糖尿病,包括任何程度的糖耐量减低或糖尿病发作,妊娠糖尿病的发生与很多因素有关,多数患者在分娩后血糖将恢复至正常水平。

【问题2】为确定诊断,应进一步做哪些检验诊断?

为确定糖尿病诊断及进行病因诊断,应进行以下实验诊断:①空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、餐后2小时血糖(2-h plasma glucose,2h PG)、尿糖、糖化血红蛋白(HbA1c);②空腹胰岛素及C肽水平;③肾功能及总尿蛋白、微量白蛋白检验;④胰岛素抗体、胰岛细胞抗体、谷氨酸脱羧酶抗体、酪氨酸磷酸酶抗体检测。

思路:

在高度怀疑患者患糖尿病后,首先应进行FPG、2h PG及尿糖检测,以确定糖尿病诊断;检测空腹胰岛素、C肽及自身抗体进行病因诊断,区分T1DM和T2DM;肾功能检测及尿总蛋白、白蛋白检测主要用于判断患者是否发生糖尿病肾损害及糖尿病肾病;对于妊娠妇女主要采用口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test,OGTT)进行妊娠糖尿病的筛查及诊断。

患者实验室检测结果:FPG 12.5mmol/L,2h PG 17.8mmol/L,HbA1c 8.7%;尿常规:尿糖(++)、酮体(−);空腹血清C肽516.2pmol/L,空腹血清胰岛素mU/ml;胰岛素抗体、胰岛细胞抗体、谷氨酸脱羧酶抗体、酪氨酸磷酸酶抗体均为阴性;尿24小时总蛋白、尿24小时白蛋白、尿微量白蛋白、白蛋白与Cr比值正常。

【问题3】根据实验诊断,可确诊为T2DM吗?确诊依据有哪些?

根据患者的实验诊断结果,可确诊为T2DM。依据为FPG及2h PG、HbA1c水平均远远高于糖尿病诊断水平;空腹胰岛素水平及C肽浓度正常;相关自身抗体为阴性。

思路1:

2019年美国糖尿病学会(American Diabetes Association,ADA)延续了既往的标准,认为FPG、2h PG及HbA1c是诊断糖尿病和糖尿病前期的标准。

知识点

美国糖尿病学会2019年糖尿病诊断标准见表8-1-1。

表8-1-1 美国糖尿病学会2019年糖尿病诊断标准

注:如无明确的高血糖,诊断需要同一样本两种检测结果均达到诊断阈值,或两次不同样本的检测结果均达到诊断阈值。
FPG,空腹血糖;OGTT,口服葡萄糖耐量试验;WHO,世界卫生组织;HbA1c:糖化血红蛋白;NGSP,美国国家糖化血红蛋白标准化计划;DCCT,标准化糖尿病控制及并发症试验。

知识点
妊娠糖尿病的筛查与诊断

妊娠糖尿病(GDM)的筛查与诊断标准必须谨慎考虑。2014年起ADA建议可从表8-1-2两种方式中任选其一进行GDM筛查。

表8-1-2 妊娠糖尿病的筛查与诊断

注:IADPSG,国际糖尿病与妊娠研究组;NIH,美国国立卫生研究院;OGTT,口服葡萄糖耐量试验;GDM,妊娠糖尿病;FPG,空腹血糖,GDM,妊娠糖尿病。

知识点
口服糖糖耐量试验结果分析

1.FPG正常(<6.1mmol/L),并且2h PG<7.8mmol/L为正常糖耐量。

2.FPG为6.1~7.0mmol/L,2h PG<7.8mmol/L为空腹血糖受损(impaired fasting glucose,IFG)。

3.FPG<7.0mmol/L,2h PG为7.8~11.1mmol/L为糖耐量减低(impaired glucose tolerance,IGT)。

4.血浆FPG≥7.0mmol/L,2h PG≥11.1mmol/L为糖尿病性糖耐量。

思路2:

为保证对FPG结果进行正确解释,应考虑以下因素。①标本的类型;②标本的转运及储存条件。

思路3:

血糖的测定方法主要分为三大类,分别为氧化还原法、缩合法及酶法。

知识点
血糖测定方法

国际推荐的参考方法是己糖激酶(hexokinase,HK)法,目前国内多采用原卫生部临床检验中心推荐的葡萄糖氧化酶法,另外还可以采用葡萄糖脱氢酶法。HK法准确度和精密度高,特异性高于葡萄糖氧化酶法,适用于自动化分析,为葡萄糖测定的参考方法。葡萄糖脱氢酶(glucose dehydrogenase,GDH)法高度特异,不受各种抗凝剂和血浆中其他物质的干扰。

思路4:

2h PG测定是诊断糖尿病的另一种重要方法。

临床上有不少患者FPG不高,但2h PG明显增高,当2h PG≥11.1mmol/L(200mg/dl)时,诊断糖尿病敏感性更高、漏诊率更低。2h PG实际上是一种简化的葡萄糖耐量试验。由于这种方法较口服葡萄糖耐量实验抽血次数少,简单易行,易被患者接受,所以是临床上用于筛查和发现FPG正常的糖尿病患者的最常用方法。

知识点
糖化血红蛋白

糖化血红蛋白(HbA1c)反映的是过去6~8周的平均血糖浓度。2010年ADA在最新修订的《糖尿病治疗指南》中首次将HbA1c作为新的糖尿病诊断指标,诊断标准定为6.5%。根据该指南,HbA1c水平在5%左右表示未患糖尿病,HbA1c水平5.7%~6.4%预示进展至糖尿病前期阶段,HbA1c≥6.5%则表明已患糖尿病。为达到理想的糖尿病控制,ADA推荐大多糖尿病患者的目标为HbA1c水平≤7%(一些组织建议降为<6.5%),希望这一目标可以有效预防糖尿病相关严重并发症,如肾病、神经病变、视网膜病变和牙龈病变。对经治疗后血糖控制稳定的糖尿病患者,应将HbA1c作为常规检测指标,至少每6个月1次。在某些临床状态下(如糖尿病妊娠、未接受治疗或调整治疗时),应增加检测的次数(每3个月1次),另外HbA1c为糖尿病患者心血管事件的独立预测危险因素。

知识点
血清胰岛素及C肽测定

测定患者血清空腹胰岛素及C肽水平主要目的是评价患者胰岛素分泌是相对缺乏还是绝对缺乏,即评价患者是否存在胰岛素抵抗状态,用于T1DM或T2DM的鉴别诊断。T1DM患者空腹胰岛素及C肽水平远低于健康人水平;T2DM患者早期空腹胰岛素及C肽水平与健康人无显著差异,但在T2DM晚期也可出现胰岛素绝对缺乏状态。测定C肽比测定胰岛素有更多优点:①由于肝脏的代谢可以忽略,所以与外周血胰岛素浓度相比,C肽浓度可更好地反映胰岛β细胞功能;②C肽不受外源性胰岛素干扰且不与胰岛素抗体反应。

思路5:

免疫介导性T1DM主要是由于胰岛β细胞的自身免疫性损害导致胰岛素分泌绝对不足引起,大多数损害由T细胞介导,多数患者体内存在自身抗体,在高血糖症出现的数年前,患者血清中存在的自身抗体就可检出。胰岛细胞抗体在70%~90%新诊断的T1DM患者中可检出,胰岛素自身抗体T1DM患者阳性率为50%~70%,抗谷氨酸脱羧酶抗体在T1DM患者中检出率达90%。

【问题4】糖尿病肾损害及糖尿病肾病早期诊断指标是什么?该患者可初步排除糖尿病肾病吗?

糖尿病肾损害及糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)早期诊断指标是尿液微量白蛋白检测及其他微量蛋白质检测(视黄醇结合蛋白、β2微球蛋白、α1微球蛋白),该患者24小时尿总蛋白及白蛋白排泄量正常可基本排除DN。

思路:

糖尿病可引起肾脏病变,如糖尿病性肾小球硬化症、肾小动脉硬化症、肾盂肾炎和肾乳头坏死等,从而在糖尿病病程中出现蛋白尿、高血压、水肿、肾功能不全等临床表现。

知识点
糖尿病肾病概念

糖尿病肾病(DN)仅指糖尿病所特有的与糖代谢异常有关的糖尿病性肾小球硬化症,临床上以糖尿病患者出现持续性蛋白尿为主要标志。它是糖尿病全身性微血管病变的一部分,发病与遗传因素及糖代谢异常有关。尿微量白蛋白测定既是早期DN的重要诊断指标,也是判断DN预后的重要指标,糖尿病患者血和尿的β2微球蛋白检测有参考价值。

知识点
糖尿病肾病的诊断

早期DN诊断:6个月内连续2次尿微量白蛋白检验,其尿白蛋白排出率(urinary albumin excretion rate,UAER)>20μg/min,但<200μg/min,或为30~300mg/24h。

临床期DN诊断:间歇性或持续性临床蛋白尿(尿蛋白阳性),UAER>200μg/min或常规尿蛋白定量>500mg/24h;可伴有肾功能不全,或伴发视网膜病变。

患者入院后进行口服降血糖药物治疗,1周后实验检验结果:FPG 6.0mmol/L,2h PG 9.5mmol/L,HbA1c 8.0%;尿常规:尿糖(−),酮体(−),随后出院。

【问题5】为何患者HbA1c水平还未恢复正常,患者出院后应该定期回医院进行哪些实验室检验?

HbA1c反映的是过去6~8周的平均血糖水平,因患者才治疗1周,故HbA1c水平尚未恢复正常。患者出院后除需要在家定时监测血糖水平外,还需定期回医院主要检测FPG、HbA1c、血脂、定时尿总蛋白、白蛋白排泄量或随机尿白蛋白与Cr比值。

思路1:

糖尿病是一个长期存在的疾病,因此必须对其进行监控,以观察疗效和疾病进程。HbA1c、糖化白蛋白等可反映不同时间段内血糖的控制情况。GA反映的是糖尿病患者测定前2~3周的血糖平均水平,HbA1c反映的是过去6~8周的平均血糖浓度。当人处于应急状态时,如外伤、感染及急性心血管事件等病变发生时,非糖尿病患者出现的高血糖,很难与糖尿病鉴别,而糖化白蛋白和HbA1c的联合测定,有助于了解高血糖的持续事件,从而鉴别高血糖是糖尿病还是单纯的应激状态。

思路2:

长期的高血糖会使蛋白质发生非酶促糖基化反应,糖基化蛋白质分子与未被糖基化的分子互相结合交联,使分子不断加大,进一步形成大分子的糖化产物。这种反应多发生于半衰期较长的蛋白质分子,如胶原蛋白、晶状体蛋白、髓鞘蛋白和弹性硬蛋白等,引起血管基膜增厚、晶状体混浊变性和神经病变等病理变化。由此引起的大血管、微血管和神经病变,是导致眼、肾、神经、心脏和血管等多器官损害的基础。糖尿病肾病(DN)是糖尿病常见的慢性并发症,定期检测尿液白蛋白排泄量有利于早期诊断DN。

知识点
糖尿病血糖控制目标及定期监测指标

控制目标:

(1)HbA1c<7.0%。

(2)餐前毛细血管血浆葡萄糖3.9~7.2mmol/L。

(3)餐后毛细血管血浆葡萄糖峰值<10mmol/L。

定期监测:

(1)治疗达标(和血糖控制稳定)的患者应每年检测HbA1c至少2次;更改治疗方案或血糖控制未达标的患者应每3个月检测1次HbA1c。

(2)尿微量白蛋白每年1次。

(3)血脂每年1次。

患者1年后到医院随访,检测HbA1c水平为8.5%,且发现患者自我监测毛细血管血糖浓度多为10.0~15.0mmol/L。

【问题6】患者血糖长期控制良好吗?还有哪些指标可反映血糖控制状况?
思路:

患者HbA1c水平为8.5%,反映患者过去6~8周的平均血糖水平为11.5mmol/L左右,表明患者长期血糖水平控制不良。除HbA1c外,糖化血清蛋白和糖化白蛋白也可反映不同时间段的平均血糖水平,即血糖控制状况。

2年后患者再到医院检查,发现HbA1c水平为11.2%,血清总胆固醇浓度为7.0mmol/L,TG为6.8mmol/L。

【问题7】患者为何出现脂质代谢紊乱?

患者由于长期血糖控制不良,导致脂质代谢紊乱,T2DM主要导致血TG升高。

思路1:

糖尿病患者通常伴有脂质代谢紊乱,T1DM常见的血脂异常为血TG升高和HDL胆固醇下降,而T2DM往往出现血清TG增高、高乳糜微粒血症、HDL-C下降、LDL-C可升高或正常,但小而密的LDL-C常明显增多。脂质代谢紊乱,尤其是HDL-C降低及LDL-C质和量的改变,是糖尿病患者发生心脑血管并发症如冠心病、卒中和外周血管疾病等病变的重要原因。因此,应该对糖尿病合并血脂异常的患者给予关注。糖尿病患者发生脂质代谢紊乱的机制是多方面的。T1DM患者胰岛素绝对缺乏,胰岛素发挥的抗脂解作用减弱,导致脂肪分解加速,游离脂肪酸进入肝脏生成TG和酮体;而且毛细血管壁脂蛋白脂肪酶活性减低,乳糜微粒和VLDL分解减弱而在血中浓度增高。T2DM患者由于发生胰岛素抵抗,脂肪细胞膜上胰岛素受体不敏感,对脂肪分解作用的抑制减弱,游离脂肪酸生成增多,进入肝脏,导致TG生成增多。

思路2:

血脂代谢异常是糖尿病发生冠心病的重要独立危险因素,T2DM患者是心血管病高危人群。美国国家胆固醇教育计划—成人治疗组指南中已经明确将糖尿病视为冠心病的高危因素,积极纠正血脂代谢紊乱是降低T2DM患者心血管事件的重要措施。

(涂建成) Z8+KKsL+lh9x2mRffxRl7/b4re2X75cmgkCmJM28lA7CPsAsLMjIrBNMrhwFEquK

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