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消化系统肿瘤发病率高、起病隐蔽、病情进展迅速，给临床诊疗带来困难，是严重危害人类健康的疾病之一。血清肿瘤标志物检测对协助肿瘤的早期诊断、病情评估、疗效观察及预后判断具有重要价值。本节以原发性肝癌为例，介绍相关的实验诊断及多种肿瘤标志物在消化系统肿瘤中的应用。
原发性肝癌（primary carcinoma of the liver）简称肝癌，是指由肝细胞或肝内胆管上皮细胞发生的恶性肿瘤，多见于中年男性，男女之比为（2～5）∶1。原发性肝癌按病理学分型可分为肝细胞型肝癌、胆管细胞型肝癌及混合型肝癌。在我国，以肝细胞型肝癌为主，占原发性肝癌的90%以上。
病历摘要
患者，男，48岁。主诉“右上腹疼痛1月余”就诊。患者1个月前无明显诱因出现右上腹部持续性钝痛，以夜间为甚，且逐渐加重，疼痛伴乏力、腹胀、食欲减退，体重减轻，无黄疸、呕血及黑便。既往乙型肝炎病史30余年。体格检查：T 36.7℃，P 75次/min，R 20次/min，BP 135/80mmHg。体格检查合作，皮肤、巩膜无黄染。腹部平坦，未见腹壁静脉曲张，肝、脾未触及。实验诊断：WBC 7.18×10 9 /L，Hb 121g/L，AST 208.4U/L（↑），ALT 184U/L（↑），总蛋白60.2g/L，白蛋白22.1g/L（↓），球蛋白38.1g/L（↑）。乙型肝炎病毒标志物检测：HBsAg（+），HBsAb（−），HBeAg（−），HBeAb（+），HBcAb（+）。
患者为男性，48岁，1个月前无明显诱因出现右上腹持续性钝痛，体重减轻。既往乙型肝炎病史30余年。根据患者主诉、症状及既往病史，该患者可能的诊断是原发性肝癌。
在我国，乙型肝炎病毒感染是引起原发性肝癌最主要的病因，从病毒性肝炎发展为原发性肝癌短则数年，长者达数十年。该患者有长达30余年的乙型肝炎病史，结合患者主诉及症状，该患者可能的诊断为原发性肝癌。
流行病学及病理学资料均表明乙型肝炎病毒（HBV）与原发性肝癌关系密切，其次为丙型肝炎病毒。西方国家以后者感染常见，部分患者在慢性肝炎阶段即发展为原发性肝癌。在我国，原发性肝癌患者中约90%有HBV感染史。HBV感染→慢性肝炎→肝硬化→原发性肝癌是最主要的发病机制。
另外，食物及饮水，如长期大量饮酒导致酒精性肝病，进而可发展为肝纤维化及肝硬化，最终发生原发性肝癌；毒物与寄生虫，如亚硝胺类、偶氮芥类、有机氯农药等化学物质是可疑的致原发性肝癌物质，血吸虫及华支睾吸虫感染等也易引发原发性肝癌；再者，遗传因素也与原发性肝癌的发生发展相关。
对疑为原发性肝癌的患者，临床上除症状和体征外，需进行相关的实验诊断，其中最重要的项目是AFP测定，还需进行影像学检查，甚至肝脏活检。
满足下列三项中的一项，即可诊断为原发性肝癌：
1.具有两种典型影像学（超声、增强CT、MRI或选择性肝动脉造影）表现，病灶＞2cm。
2.一项典型的影像学表现，病灶＞2cm，AFP＞400ng/ml。
3.肝脏活检阳性。
AFP是原发性肝癌特异的肿瘤标志物。
近来，有欧美学者认为AFP的敏感性和特异性不高，2010版美国肝病研究学会指南已不再将AFP作为筛查指标。但与西方国家不同的是，我国的原发性肝癌主要与HBV感染相关，少数与HCV、酒精和代谢性因素相关，结合国内实际情况，继续选择AFP作为原发性肝癌的筛查指标。针对高危人群，原发性肝癌的早期筛查具有重要的意义。对具有HBV和/或HCV感染、嗜酒及肝癌家族史，年龄≥40岁的男性或≥50岁女性的高危人群，建议每6个月进行一次筛查。
AFP是在胎儿早期由肝脏和卵黄囊合成的一种血清糖蛋白。当肝细胞或生殖腺胚胎组织发生恶性病变时，有关基因重新被激活，使原来已丧失合成AFP能力的细胞又重新开始合成AFP，以致血中AFP含量明显升高。AFP诊断肝细胞癌阳性率约为70%，被广泛用于原发性肝癌的筛查、辅助诊断、判断疗效及预测复发。在排除妊娠和生殖腺胚胎瘤的基础上，AFP＞400ng/ml为诊断原发性肝癌的指标之一。对AFP逐渐升高不降或＞200ng/ml持续8周，应结合影像学及肝功能变化作综合分析或动态观察。
还应利用影像学检查确定占位病变及并发症情况。超声、CT、MRI和选择性肝动脉造影是常用的影像学检查手段，可为原发性肝癌的诊断提供重要依据。
超声或CT引导下经皮肝穿刺活体组织检查（简称肝活检）是原发性肝癌的确诊方法，主要用于各种肝脏疾病的诊断及鉴别，但属于创伤性检查，偶有出血或针道转移的风险，故不作为常规方法应用，仅在非侵入性检查仍不能诊断时才视情况考虑应用。
患者入院实验诊断结果：AFP 600.5ng/ml。腹部超声：肝右前叶下段实性占位病灶，大小2.5cm×2.8cm。CT：肝右前叶下段结节灶，大小2.6cm×2.9cm，小肝癌可能性大，腹膜后及肠系膜根部多发小淋巴结。
该患者最可能的诊断是原发性肝癌。
诊断依据：①患者男性，48岁，右上腹持续性疼痛1月余，伴体重减轻；②既往有30余年的乙型肝炎病史；③AFP 600.5ng/ml；④超声、CT提示肝脏占位的典型影像学改变。
该患者属原发性肝癌的高危人群，具备典型的原发性肝癌的临床表现，既往30年的乙型肝炎病史，AFP＞400ng/ml，两项典型的肝脏占位影像学表现，病灶＞2cm；即患者的症状、体征，实验诊断及影像学检查均支持该诊断。
临床诊断原发性肝癌通常依靠影像学和实验诊断。若通过影像学和实验诊断，结合病史及临床表现仍不能确立原发性肝癌诊断的患者，可行肝活检确诊。
除AFP外，实验室还可选择原发性肝癌较特异的肿瘤标志物如血清α-L-岩藻糖苷酶（α-L-fucosidase，AFu）、AFP异质体及维生素K缺乏或拮抗剂-Ⅱ诱导的蛋白质（protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ，PIVKA-II）等。
AFu在原发性肝癌诊断中的意义。
血清AFu是原发性肝癌的标志物之一。对＜3cm的小肝癌，AFu的敏感性高于AFP，但特异性不如AFP。对AFP阴性的原发性肝癌和小肝癌患者，AFu的阳性率分别为76.1%和70.8%，而对转移性肝癌和肝良性肿瘤均为阴性，与AFP联合检测可使原发性肝癌诊断阳性率提高到93.1%。
AFP异质体检测在原发性肝癌诊断中的意义。
AFP是一种单链糖蛋白，大量研究证实，AFP分子的糖链异质性与其组织器官来源有关，不同病理生理状况可产生不同糖链结构，并且具有肿瘤特异性。依据不同糖链与小扁豆凝集素（lens culinaris agglutinin，LCA）的亲合力不同，可将AFP分为AFP-L 1 、AFP-L 2 、AFP-L 3 。其中AFP-L 1 是LCA非结合型，主要见于慢性肝炎和肝硬化患者；AFP-L 2 与LCA结合力较弱，主要来自孕妇；AFP-L 3 是LCA结合型，由肝癌细胞产生。AFP-L 3 占总AFP超过10%，提示肝癌的发生率＞95%，比例＞15%即可诊断为原发性肝癌。AFP-L 3 是独立于总AFP含量的肝癌诊断因子。目前公认AFP-L 3 可作为肝癌鉴别诊断和早期诊断的指标，并可缩短肝癌诊断的时间。由于AFP异质体AFP-L 3 是特异的癌组织产生，所以对于手术治疗后癌组织残留监测、手术是否彻底的效果监测和肿瘤复发检测具有重要意义。
1.不受AFP＞400ng/ml作为肝癌诊断标准的限制。
2.不受影像学检查结果为阴性的束缚。
3.有助于鉴别影像学检查难以确诊的肝占位性病变。
4.无须动态观察AFP含量变化，从而缩短从AFP含量升高至肝癌确诊的时间。
PIVKA-Ⅱ在原发性肝癌诊断中的意义。
PIVKA-Ⅱ是维生素K缺乏或拮抗剂-Ⅱ诱导的蛋白质，又称异常凝血酶原或脱-γ-羧基凝血酶原（desgamma-carboxy prothrombin，DCP）。在维生素缺乏的情况下，N-末端10个谷氨酸残基未完全羧基化，而产生丧失了与其他凝血因子结合能力的PIVKA-Ⅱ。可出现于维生素K缺乏、使用华法林治疗或肝细胞型肝癌患者的血清中。PIVKA-Ⅱ>40mAU/ml的阈值诊断原发性肝癌，用于高危人群的筛查、原发性肝癌的辅助诊断，也可用于监测原发性肝癌的治疗效果及预测肿瘤复发的风险，在原发性肝癌诊断中敏感性和特异性均高于AFP。PIVKA-Ⅱ>90mAU/ml是微血管侵袭的独立预测指标，提示患者预后较差。我国多中心临床研究显示，单独PIVKA-Ⅱ检测可提升肝细胞肝癌14%～22%的检出率，与AFP联合检测可将肝细胞肝癌检出率由60%提升至85%。目前已有AFP-L 3 /AFP（%）+DCP（PIVKA-Ⅱ）联合检测应用于原发性肝癌诊断。
患者入院后，凝血检验结果：PT 14.2s（↑）；国际标准化比值1.24（↑）；D-二聚体4.57mg/L FEU（↑）。
原发性肝癌患者入院后需进行全面的实验诊断，主要通过血常规、肝功能、凝血功能及相关肿瘤标志物等检查来评估病情。若有机会手术治疗，需做好充分的术前评估。
血常规检查应关注Hb水平，有无贫血，贫血的原因是否与肝功能下降有关，如贫血程度重（＜90g/L），可考虑输血以改善贫血。出现血小板计数减少，提示肝功能受损明显。若血常规中白细胞、红细胞及血小板均降低，应考虑原发性肝癌骨髓转移，抑制骨髓造血可能。
通过肝功能检查了解患者的肝脏功能的状况。反映肝细胞受损的指标ALT、AST在原发性肝癌时可正常或轻度升高，且AST升高较ALT明显，AST/ALT＞1。原发性肝癌时，由于肿瘤压迫导致肝内阻塞，ALP和GGT均显著升高，以GGT的升高更为明显。30%～50%的原发性肝癌患者TBIL正常而结合胆红素升高，并与病情严重程度成正比。
大部分凝血因子都在肝脏中合成。肝功能受损的早期，维生素K依赖的凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）可显著降低。故可通过凝血功能检查评估肝功能状态。若凝血功能出现障碍，必要时可考虑输注凝血因子。
除AFP外，还可行CEA、CA19-9、CA72-4、CA242、CA50等肿瘤标志物检查，针对消化道及其他组织器官的肿瘤标志物检查往往对原发性肝癌的病情分期、并发症、远处脏器的转移情况有提示价值，有利于病情评估及预后判断。
原发性肝癌需与继发性肝癌、肝硬化和肝脓肿相鉴别，AFP、血常规、肝功能等实验室指标有助于诊断和鉴别诊断，避免误诊或漏诊。
AFP对于原发性与继发性肝癌的鉴别较有意义。前者AFP多呈阳性，且升高显著，阳性率约70%。而90%以上的继发性肝癌AFP都呈阴性。此外，原发性肝癌病情发展快，患者肝功能损害明显，血清白蛋白进行性降低，A/G比例倒置，胆红素代谢障碍，肝细胞受损致ALT、AST轻中度升高；肝脏合成功能下降，患者凝血功能可出现障碍。继发性肝癌病情发展相对缓慢，肝脏病变症状轻，甚至在肝脏明显肿大时仍然能够代偿，肝功能仍可能正常，AFP即便升高也仅为轻度。
肝硬化时AFP多不升高，除非合并原发性肝癌。肝硬化一般经历慢性化发展，失代偿期肝脏萎缩，肝功能损害明显。而原发性肝癌病情进展较快，患者在短时间内即可出现肝功能受损表现。本例实验诊断结果不足以鉴别二者，但可通过监测上述指标一段时间（如1～3个月）内的变化情况提供重要的鉴别信息。
肝脓肿有感染、外周血白细胞和中性粒细胞升高等炎性反应表现，无慢性肝病史，HBV或HCV多阴性。肝功能受损不明显或程度较轻，且肝功能异常随病情好转可恢复正常。而原发性肝癌时，病情变化快，肝功能急剧恶化，呈不可逆升高且程度加重。
该患者行手术治疗后，监测AFP 50.3ng/ml。
AFP是原发性肝癌较为特异的肿瘤标志物，与手术效果、肿瘤复发情况相关。该患者术后AFP 50.3ng/ml，较术前明显降低但高于参考区间，提示肿瘤尚有微小残留，后续需进行局部介入治疗等。手术后，可通过定期检测AFP、血常规、肝功能、凝血功能等实验室指标来评估预后，监测复发。
AFP可用于手术疗效的评估。
若原发性肝癌肿块局限，经手术完整切除后，大部分患者AFP水平明显回落，少数患者甚至降至正常水平。若AFP浓度下降但仍持续在参考区间以上，常提示有肿瘤残留和/或肿瘤转移；浓度下降到参考区间内一段时间后又重新升高，提示肿瘤复发或转移。微小的复发转移灶通过影像学检查常不容易被发现，此时定期监测AFP价值较大。当出现AFP缓慢升高，提示癌细胞增殖，首先考虑原发性肝癌是否复发转移。术后AFP水平受很多因素影响，需通过动态观察AFP和结合肝功能变化进行综合判断。
一般认为，原发性肝癌术后患者随访频率在手术3年内应该每3～4个月1次；3～5年期间，每4～6个月1次；5年后依然正常，可延长至6～12个月1次。医疗水平和经济条件允许还可联合CEA、CA19-9、CA72-4、CA242、CA50等，对于病变部位及其他脏器的转移情况也可获取有效信息。
对于消化道肿瘤，目前常用的标志物还有CEA、CA19-9、CA72-4、CA242、CA50、PGⅠ和PGⅡ等。
消化道肿瘤常用的标志物较多，限于敏感性和特异性的差异，单项检测往往难以诊断疾病、评估病情和判断预后，故提倡联合检测，可获取更多有价值的信息。常选择的组合见表7-4-1。
表7-4-1 消化系肿瘤标志物组合
注：CA，癌抗原；PG，胃蛋白酶原；CEA，癌胚抗原；AFP，甲胎蛋白。
癌胚抗原（CEA）正常血清中可有微量。70%～90%的结肠腺癌患者CEA阳性，在其他恶性肿瘤中的阳性率顺序为胃癌、胰腺癌、小肠腺癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、泌尿系肿瘤。CEA主要用于消化道肿瘤的诊断和治疗，浓度越高，预后越差，并与肿瘤转移和复发相关。
CA19-9是胰腺癌、胃癌、结直肠癌、胆囊癌相关标志物，对胰腺癌诊断敏感性最高，达80%以上。同时有助于胰腺癌的鉴别和病情监测。肿瘤切除后CA19-9如再上升，预示复发。对胰腺癌转移也有较高的阳性率，CA19-9水平高于10 000U/ml时，几乎均存在胰腺外转移。
CA72-4是目前诊断胃癌的最佳肿瘤标志物之一，对胃癌具有较高的特异性，若与CA19-9和CEA联合可检测70%以上的胃癌。CA72-4水平与胃癌的分期明显相关，对伴有转移的胃癌患者，阳性率远高于非转移者。与其他标志物相比，CA72-4最主要的优势是其阴性预测值较高，在良性胃病患者中检出率仅0.7%。
CA242对胰腺癌、结直肠癌有较高的敏感性。与单独检测CEA相比，CEA和CA242联合检测可提高敏感性，对结肠癌可提高至40%～70%，对直肠癌提高至47%～62%。
CA50对胰腺癌的阳性检出率居首位，可用于胰腺癌的早期诊断。对结直肠癌、原发性肝癌、胃癌等亦有较高价值。胰腺炎、结肠炎和肺炎时也会升高，但随炎症消除而下降。
胃蛋白酶原（PG）分为2个亚群PGⅠ和PGⅡ，可作为胃癌诊断的一个辅助指标，胃癌患者PGⅠ含量及PGⅠ/PGⅡ比值均明显降低。
上述标志物应用于消化系肿瘤诊断和治疗中应注意的几个问题。
（1）局限性：
血清肿瘤标志物的特异性和敏感性存在一定局限性，它既存在于肿瘤患者中，也可能以一定量存在于非肿瘤患者及正常人群中。其浓度受瘤细胞数，合成与分泌的速度、血供、坏死、分化、分期及个体基础数值等影响，且各期肿瘤的浓度变化范围较宽，存在相互重叠的现象，因此不能根据其浓度高低作为诊断的唯一依据。
（2）合理组合：
一种肿瘤可与一种或多种肿瘤标志物相关，不同肿瘤组织类型可有相同的肿瘤标志物。应选择对待测肿瘤有较强的特异性和敏感性，同时能够对良、恶性肿瘤及正常人群有明显区分的标志物进行组合。最佳的肿瘤标志物及组合不是一成不变的，在肿瘤的不同时期及不同的转移程度，有可能重新组合。
（3）参考区间的确立与动态观察：
由于存在地区、种族和个体等差异，统一参考区间往往欠妥。生活条件改善，饮食状况变化，参考区间应随之重新确立并验证。肿瘤标志物测定的临床价值在于动态观察，某些患者自身就是最佳的对照，定期监测比对，可减少假阳性和假阴性。
原发性肝癌是消化系肿瘤中恶性程度高、病情发展快、病死率较高的一种恶性肿瘤，患者就诊时多数已到中晚期，故早期诊断和治疗对改善患者存活率具有重要意义。随着外科和介入治疗技术的不断提高，原发性肝癌的治愈率和生存率有所改善。实验室指标在原发性肝癌的诊断、鉴别诊断、疗效监测及预后判断方面发挥了重要的价值，但由于指标间各自的特点而存在应用上的优势和不足，因此在实际应用中应根据患者的病情特点，选择最合适的指标，扬长避短，尽可能提高诊断的敏感性和特异性，进而指导临床治疗，以有效降低患者死亡率，延长生命。
（张 义）