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肝硬化（hepatic cirrhosis）是由一种或多种原因引起，以肝组织弥漫性纤维化、假小叶和再生结节为组织学特征的慢性进行性肝病。早期无明显症状，后期因肝脏变形硬化、肝小叶结构和血液循环途径显著改变，临床以门静脉高压和肝功能减退为特征，常并发上消化道出血、肝性脑病、继发感染等而死亡。引起肝硬化的病因很多，如病毒、细菌及血吸虫感染、慢性酒精中毒、药物与毒物损伤、胆汁淤积、肝淤血、遗传代谢缺陷、自身免疫性损伤等。
病历摘要
患者，男，58岁。主诉“反复腹胀半年，加重伴双下肢水肿1周”。患者半年前无诱因出现腹胀，进食后加重，伴乏力、食欲缺乏。1周前上述症状加重，伴双下肢水肿。既往有10年“乙型肝炎”病史。体格检查：T 36.0℃，P 80次/min，R 20次/min，BP 126/88mmHg。皮肤、巩膜无黄染，胸腹壁可见散在蜘蛛痣，压之褪色，未见肝掌；颈静脉未见怒张。腹膨隆明显，腹肌稍紧，全腹无压痛及反跳痛，未触及肝脏，墨菲征阴性，左肋下2cm处可触及脾脏，质软，无压痛，移动性浊音阳性，肠鸣音5次/min；双肾区无叩击痛；双下肢膝关节以下凹陷性水肿。
由于该男性患者反复腹胀半年，伴乏力、食欲缺乏、双下肢水肿，有10年的“乙型肝炎”病史，体格检查可见散在蜘蛛痣，左肋下2cm处可触及脾脏，该患者可能的诊断是肝硬化。
肝硬化通常起病隐匿，病情发展缓慢，临床将肝硬化大致分为肝功能代偿期和失代偿期。
1.肝功能代偿期的大部分患者无症状或症状较轻，可有腹部不适、乏力、食欲减退、消化不良和腹泻等症状，多呈间歇性。肝大取决于不同类型的肝硬化，因门静脉高压常有轻、中度脾大。肝功能实验诊断正常或轻度异常。
2.肝功能失代偿期症状较明显，主要有肝功能减退和门静脉高压两类临床表现。肝功能减退主要表现为消化吸收不良、厌食、腹胀、营养不良、乏力、消瘦、黄疸、出血和贫血、内分泌失调、不规则低热、低白蛋白血症等。门静脉高压常导致食管-胃底静脉曲张出血、腹水、脾大、脾功能亢进、肝肾综合征、肝肺综合征等，是肝硬化的主要死因之一。
导致肝硬化的主要病因：①病毒性肝炎，乙型、丙型和丁型肝炎病毒引起的肝炎均可进展为肝硬化，大多数患者经过慢性肝炎阶段。我国的肝硬化患者一半以上是由乙型肝炎病毒引起。②慢性酒精性肝病，慢性酒精中毒是欧美国家肝硬化最常见的原因（50%～90%），我国较为少见（约10%），但近年来有升高趋势。③非酒精性脂肪性肝病，是仅次于上述两种病因的肝硬化前期病变，危险因素包括肥胖、糖尿病、高甘油三酯血症等。④其他因素，包括毒物、药物损伤、长期胆汁淤积、遗传代谢性疾病及寄生虫病等。
在我国，乙型肝炎病毒感染是引起肝硬化最常见的病因，从病毒性肝炎发展为肝硬化短则数月，长者可达数十年。该患者有长达10年的乙型肝炎病史，故最可能为病毒性肝炎发展所致肝硬化。
对疑为肝硬化的患者，入院后首先应进行血常规、肝炎病毒学及肝功能实验诊断。
目前临床上对肝硬化的确诊仍依靠肝穿刺活检，但由于该方法具有一定的创伤性且受穿刺部位的影响，应用受限。临床诊断肝硬化通常依据肝功能减退和门静脉高压同时存在的证据，肝功能实验诊断有助于诊断。
临床上常将用于评估肝脏功能状态和肝脏损伤程度的试验称为肝功能试验，这些试验在临床检验中涉及较为广泛，如蛋白质代谢、胆红素代谢、胆汁酸代谢、血清酶学检查、肝纤维化标志物检查及肝脏摄取与排泄功能检查等。但是目前尚无一项实验可以整体反映肝脏功能，所以临床上常同时做几项肝脏功能检查。某些肝功能试验并非特异性反映肝脏功能的，如转氨酶、LDH在心脏和骨骼肌病变时，亦可以发生变化，所以在解释肝功能试验结果时，要注意排除肝外疾病或因素的影响。
1.反映肝脏合成功能的指标 血清白蛋白（ALB）、血浆凝血因子、胆固醇。肝硬化时，血清白蛋白（albumin，A）降低，球蛋白（globulin，G）增高，A/G降低或倒置，血浆凝血因子及血胆固醇水平降低。
2.反映肝细胞受损的指标 丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）。肝硬化时，肝脏病理以肝纤维化、肝细胞萎缩为主，患者ALT及AST多正常或轻微升高。
3.反映肝胆排泄、分泌及解毒功能的指标 包括总胆红素（TBIL）、总胆汁酸（total bile acid，TBA）、血氨（NH 3 ）。肝硬化患者多有高胆红素血症存在，初级胆汁酸/次级胆汁酸比值下降，NH 3 水平升高。
患者入院后进行实验诊断，血常规：WBC 3.25×10 9 /L（↓），RBC 3.77×10 12 /L（↓），Hb 110.0g/L（↓），PLT 115×10 9 /L；肝功能实验室检测：总蛋白64.2g/L，白蛋白24.1g/L（↓），球蛋白40.1g/L（↑），ALT 58.0U/L（↑），AST 64.4U/L（↑），TBIL 30.2µmol/L（↑），总胆汁酸63.3µmol/L（↑），ALP 295.5U/L（↑），γ-谷氨酰转移酶157.7U/L（↑），胆碱酯酶2.5kU/L（↓）；凝血结果示：PT 18.6秒（↑）；乙型肝炎病毒标志物检查：HBsAg（+），HBsAb（−），HBeAg（+），HBeAb（−），HBcAb（+）；HBV-DNA 2.8×10 7 IU/ml（↑）。
该患者最可能的诊断：肝硬化失代偿期；慢性乙型肝炎活动期。
诊断依据：①有腹胀、乏力、食欲缺乏、双下肢水肿等临床症状，体格检查可见散在蜘蛛痣，压之褪色，有“乙型肝炎”病史（危险因素）；②肝功能检查中，白蛋白明显降低，球蛋白升高，TBIL升高，转氨酶轻度升高，ALP及γ-谷氨酰转移酶明显升高，提示肝脏蛋白合成功能降低、胆红素代谢障碍、胆汁淤积；③血液分析可见白细胞、红细胞、血小板计数减少、Hb降低，提示可能与肝硬化门静脉高压致脾功能亢进有关；④乙型肝炎病毒标志物检测及乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）-DNA含量升高提示慢性乙型肝炎活动期。
蛋白质代谢检测在肝硬化诊断中的临床意义。
肝脏是合成和分解蛋白质的重要器官，血浆中除免疫球蛋白外几乎所有蛋白质都由肝脏合成。因此，通过检测血液中血清总蛋白、白蛋白等蛋白水平，就可以反映肝脏合成及贮备能力。当肝组织广泛坏死时，合成血浆蛋白功能降低，白蛋白合成减少，导致低白蛋白血症。而在肝硬化患者中，门静脉高压导致氨基酸输入肝脏减少是蛋白质合成减少的另一个原因。球蛋白增高多以γ球蛋白增高为主，γ球蛋白是免疫球蛋白，由B淋巴细胞及浆细胞产生，当肝脏受损，尤其是慢性炎症时，刺激单核巨噬细胞系统，γ球蛋白生成增加。该患者出现白蛋白减低、球蛋白增高、白蛋白和球蛋白比值倒置，提示其肝功能严重损伤。
ALT与AST检测在肝硬化诊断中的临床意义。
ALT和AST均为非特异性细胞内功能酶，能敏感地反映肝细胞损伤与否及损伤程度。正常人血清中含量很低，肝脏细胞中的浓度比血中高1 000～5 000倍。当肝细胞受损时，肝细胞膜通透性增加，胞质内的ALT和AST释放入血，致使血清ALT和AST的酶活性升高。肝硬化时，肝脏病理以肝纤维化、肝细胞萎缩为主，很多患者ALT和AST值正常。AST/ALT比值对于急、慢性肝炎的诊断、鉴别诊断有一定价值，急性肝炎时比值<1，肝硬化时比值≥2，肝癌时比值≥3。
血清酶学检查是用来分析肝细胞是否受到损害最经济、实用的检测方法。因为肝脏是人体含酶最丰富的器官，酶蛋白含量约占肝脏总蛋白量的2/3。肝损伤后肝细胞内的酶可释放到血液，导致血清或血浆中酶活性的异常升高。在肝硬化实验诊断中，除ALT和AST外，主要常用的血清酶如下。
（1）ALP：
血清中ALP主要来源于肝脏和骨骼，常用于肝胆疾病和骨骼疾病的临床诊断和鉴别诊断，肝硬化时，ALP轻度升高。
（2）γ-谷氨酰转移酶（γ-glutamyltransferase，GGT）：
血清中GGT主要来自肝胆系统，肝脏中广泛分布于肝细胞毛细胆管一侧和整个胆管系统，因此当肝内合成亢进或胆汁排出受阻时，血清中GGT增高，原发性胆汁性胆管炎及肝硬化活动期，GGT明显升高。
（3）谷氨酸脱氢酶（glutamate dehydrogenase，GDH）：
是反映肝实质损害的敏感指标，可反映肝小叶中央区的坏死。慢性肝炎时GDH升高可达参考区间上限的4～5倍，肝硬化时升高2倍以上；急性肝炎弥漫性炎症期无并发症时，GDH升高不明显。
（4）胆碱酯酶（choline esterase，ChE）：
反映肝实质合成蛋白质的能力，与血清白蛋白的减低大致平行，但比白蛋白更能敏感地反映病情变化，随着病情好转ChE迅速上升。肝硬化和重型肝炎患者血清ChE明显降低，肝功能衰竭时显著降低，病情越重，血清ChE活性越低。如果ChE活性持续降低且无回升迹象，多提示预后不良。
（5）血清单胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）：
活性与体内结缔组织增生呈正相关，反映肝脏纤维化指标，与纤维化程度相关，但对早期肝硬化反应不敏感。
血液分析在肝硬化诊断中的临床意义。
肝硬化时，由于肝内纤维组织增生和肝细胞结节再生，压迫门静脉分支，使门静脉压升高，脾大、脾功能亢进是肝硬化门静脉高压较早出现的体征。当脾大伴脾功能亢进时患者血常规结果提示WBC减少、增生性贫血和血小板降低，可能原因是门静脉高压时血小板及红细胞在脾内滞留，导致外周血中血小板及红细胞减少；另外脾功能亢进时，脾内单核巨噬细胞系统过度活跃，脾索内血细胞被巨噬细胞所清除，导致外周血中血细胞明显减少。肝硬化门静脉高压导致脾功能亢进的患者外周血中红细胞、白细胞或血小板可以单独或同时减少，一般早期病例只有血小板减少，晚期病例发生全血细胞减少。
除肝功能实验诊断外，与肝硬化诊断相关的检查主要有血清蛋白电泳、凝血功能检测、肝纤维化检查等。
血清蛋白电泳在肝硬化实验诊断中的特点。
在碱性环境中通过电泳可将血清蛋白分为白蛋白、α 1 球蛋白、α 2 球蛋白、β球蛋白和γ球蛋白5个区带，各区带的蛋白含量所占百分比在正常人、不同严重程度的肝病患者中有很大的不同。通常，在急性肝炎早期或病变较轻时，电泳结果没有明显改变；当病情加重时，白蛋白、α 1 球蛋白、α 2 球蛋白、β球蛋白百分比减少，γ球蛋白百分比增高，增高的程度可评价慢性肝病的演变和预后。当病情发展为肝硬化时，白蛋白减少，α 1 、α 2 球蛋白百分比减低，而γ球蛋白百分比明显增高，γ区带与β区带连成一片，在电泳图上形成特异的β-γ桥。
凝血功能检测可作为诊断肝硬化的早期诊断指标。
肝脏是合成凝血因子的主要场所，除组织因子及由内皮细胞合成的血管性假血友病因子（von Willebrand factor）外，其他凝血因子几乎都在肝脏合成。凝血因子尤其是维生素K依赖因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）的半衰期比白蛋白短得多，如因子Ⅶ的半衰期只有1.5～6小时，因此在肝功能受损的早期，当白蛋白检测还完全正常时，维生素K依赖的凝血因子就可显著降低，故凝血因子检测可作为肝脏疾病的早期诊断指标。凝血酶原时间（PT）是反映肝脏储备功能的重要预后指标，肝硬化晚期及肝细胞损害时明显延长，如用维生素K不能纠正，则更说明有功能的肝细胞明显减少。利用PT、Cr、胆红素及国际标准化比值（INR）4种检测指标还可对肝病终末期患者进行终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分，以决定患者进行肝移植的优先权。
肝纤维化检查对肝硬化早期诊断的临床意义及常见的实验诊断指标。
不同病因导致的慢性肝病，如诊断、治疗不及时，可逐渐发展为肝纤维化，进而发展为肝硬化，因此，肝纤维化是慢性肝病发展到肝硬化的中间阶段。为了更好地防治肝硬化，肝纤维化指标的检测十分重要。目前用于评价肝纤维化的实验诊断指标主要有两类：一类是反映胶原产生及降解的血清标志物，包括血清Ⅲ型前胶原氨基端肽、血清层粘连蛋白、血清透明质酸、血清Ⅳ胶原、基质金属蛋白酶、单胺氧化酶等；另一类是通过测定血清多种非胶原相关成分，然后计算得到的肝纤维化分数，如Fibrotest（测定Apo A 1 、结合珠蛋白、α 2 微球蛋白、γ-谷氨酰转移酶和TBIL）、ELF-test（测定组织金属蛋白酶抑制剂-1、Ⅲ型前胶原氨基端肽、透明质酸）、Hepascore（测定胆红素、γ-GT、α 2 微球蛋白、透明质酸、性别及年龄）、Wai-score（测定ALT、AST、PLT）。
肝硬化实验诊断流程见图7-2-1。
图7-2-1 肝硬化实验诊断流程
患者入院后予利尿、护肝、抗病毒等对症支持治疗，完善相关检查后行腹腔穿刺引流术，引流出淡黄色清亮腹水1 500ml，并行腹水常规、生化检查。腹水常规：相对密度（比重）1.012，李凡他试验（−），WBC 35×10 6 /L。腹水生化检查：LDH 127U/L，腺苷脱氨酶4.8U/L，总蛋白6.7g/L，葡萄糖7.5mol/L，氯离子113.5mmol/L。
腹水是肝功能减退和门静脉高压的共同结果，是肝硬化失代偿期最突出的临床表现，产生原因主要包括门静脉高压，腹腔内脏血管床静水压增高，组织液回吸收减少而漏入腹腔。根据腹水常规和生化检查可判断腹水是漏出液还是渗出液，血清-腹水白蛋白梯度（serum-ascites albumin gradient，SAAG）可判断腹水是否为门静脉高压所致，腹水细菌培养及药物敏感试验可作为抗生素选择的参考，从而为肝硬化的诊断和治疗提供依据。
该患者腹水为淡黄色透明液体，相对密度（比重）＜1.018，李凡他试验（−），WBC＜100×10 6 /L，蛋白定量＜25g/L，LDH＜200IU，可初步判断为漏出液。漏出液多见于各种肾病、严重营养不良、晚期肝硬化、肿瘤及静脉阻塞等疾病。
SAAG是血清白蛋白含量与同日内测得的腹水白蛋白含量之间的差值（SAAG=血清白蛋白含量−腹水白蛋白含量），反映了胶体渗透压-腹水流体静水压在腹水状态下达到的新平衡点。当SAAG≥11g/L提示腹水为门静脉高压所致，SAAG＜11g/L提示非门静脉高压性腹水。该患者SAAG为17.4，结合腹水常规及生化检查提示该患者为肝硬化性腹水，进一步明确上述肝硬化失代偿期的诊断。
肝硬化腹水实验诊断流程见图7-2-2。
图7-2-2 肝硬化腹水实验诊断流程
患者继续进行利尿、保肝、抗病毒及营养支持治疗1周后恢复良好，遂办理出院。建议3个月后复查肝功能、HBV-DNA等相关实验诊断。
肝肾综合征常见实验诊断主要如下。①尿液检查：尿蛋白阴性或微量，尿沉渣正常或可有少量红细胞、白细胞，尿相对密度（比重）常＞1.020，尿渗透压＞450mmol/L，尿渗透压/血渗透压＞1.5，尿钠通常＜10mmol/L；②血生化检查：低钠，低氯，尿素和Cr升高；③肝功能：ALT升高，白蛋白降低，胆红素升高，胆固醇降低，血氨升高。
肝肾综合征的患者肾脏无实质性改变，由于内脏小动脉明显扩张及体循环血流量明显减少导致肾脏血管强烈收缩，肾皮质灌注不足，因此出现肾衰竭。临床多表现为难治性腹水基础上出现少尿、无尿及氮质血症。
目前，临床诊治通常采用Child-Pugh评分对肝硬化患者进行分级评估，评分值越高，病死率越高，死亡原因常为肝性脑病、肝肾综合征、食管-胃底静脉曲张破裂出血等并发症。
由于肝功能指标与肝脏的健康与否并不完全平行，应该结合患者的症状、体征、影像学及病理资料对肝功能进行综合判断，肝硬化患者Child-Pugh分级标准的评估指标主要有胆红素、白蛋白、PT及是否有肝性脑病和腹水。目前肝移植的开展已明显改善了肝硬化患者的预后。
肝硬化患者Child-Pugh分级标准见表7-2-1。
表7-2-1 肝硬化患者Child-Pugh分级标准
注：A级，≤6分，预后最好，1～2年存活率85%～100%；B级，7～9分，1～2年存活率60%～80%；C级，≥10分，预后最差，1～2年存活率35%～45%。
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原发性胆汁性胆管炎：总胆红素＜68μmol/L为1分，68～170μmol/L为2分，＞170μmol/L为3分。
由于肝硬化患者预后极差，早期诊断及时治疗显得尤为重要，除上述肝功能实验诊断外，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）-DNA定量、血氨测定、甲胎蛋白（α1-fetoprotein，AFP）等相关实验诊断对肝硬化患者的预后评估也有重要意义。
HBV-DNA对肝硬化患者预后评估的重要意义。
在我国，目前引起肝硬化的病因以病毒性肝炎为主，其中乙型肝炎病毒感染最常见。常用HBV的5项血清免疫标志（HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb）筛查患者是否感染HBV，HBV-DNA定量检测反映病毒复制水平。这两项检测常用于决定是否抗病毒治疗及疗效评价。复制活跃的HBV是肝硬化进展最重要的危险因素之一，对于HBV肝硬化失代偿，不论ALT水平如何，当HBV-DNA阳性时，均应给予抗HBV治疗。因此，建议肝硬化的患者定期检测HBV-DNA，以便为用药及干预提供参考依据。
血氨测定对肝硬化患者预后评估的重要意义。
肠道未被吸收的氨基酸及未被消化的蛋白质在肠道菌作用下生成氨被吸收入血，经门静脉进入肝脏，大部分氨在肝脏内通过鸟氨酸循环合成尿素，经肾脏排出体外。肝脏是唯一能解除氨毒性的器官，在肝硬化及暴发性肝衰竭等严重肝损害时，如果80%以上肝组织破坏，氨就不能被分解，从而在中枢神经系统积聚，引起肝性脑病，临床表现轻者可仅表现出轻微的智力减退，严重者出现意识障碍、行为失常和昏迷。大部分肝性脑病由肝硬化引起，血氨检测对肝硬化患者的治疗、病情监测及预后有重要意义。
对于肝硬化患者，实验室肝功能检查在疾病的诊断、鉴别诊断、疗效监测及预后评价方面均起着重要作用。由于肝脏功能复杂，再生和代偿能力很强，因此根据某一代谢功能所设计的检查方法，只能反映肝功能的一个侧面，目前尚无一种理想的肝功能检查方法能够完整和特异地反映肝功能。在临床工作中，临床医师必须具有科学的思维，合理选择肝脏功能检查项目，特别是血清蛋白电泳、凝血功能及血清肝炎病毒标志物等检测技术，并结合临床症状和体征，从而对肝硬化患者的病情作出正确而全面的判断和评价。
（张 义）