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冠心病是心内科的常见病、多发病，也是临床重要的急症。冠心病的早期诊断与治疗与其预后密切相关。而实验室指标在冠心病的诊断中始终处于金标准的地位。
病历摘要
患者，男，55岁。主诉“胸骨后压榨性痛，伴恶心、呕吐2小时”就诊。于2小时前搬重物时突然感到胸骨后压榨性疼痛，有濒死感，休息与口含硝酸甘油均不能缓解，伴大汗、恶心，呕吐两次胃内容物，大小便正常。既往无高血压和心绞痛病史，无药物过敏史，吸烟20余年，每天1包。体格检查：T 36.8℃，P100次/min，R 20次/min，BP 100/60mmHg，急性痛苦病容，平卧位，无皮疹和发绀，浅表淋巴结未触及，巩膜不黄，颈软，颈静脉无怒张，心界不大，心率100次/min，腹平软，肝、脾未触及，下肢不肿。
根据患者主诉、症状、个人史，高度怀疑急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）。鉴别诊断：①夹层动脉瘤；②稳定心绞痛；③急性心包炎。
患者为中年男性，有典型心绞痛并持续2小时不缓解，休息与口含硝酸甘油均无效，有吸烟史（危险因素）。
冠心病（coronary heart disease，CHD）是冠状动脉粥样硬化性心脏病，是指由于粥样硬化发生在冠状动脉导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病。CHD可分为两类：慢性心肌缺血综合征（chronic ischemic syndrome）与ACS。
ACS是指冠状动脉硬化、粥样斑块出现裂纹、表面破损或破裂，继而出血和血栓形成，引起冠状动脉不完全或完全堵塞、缺血缺氧而导致的一类疾病。在临床上ACS包括不稳定型心绞痛（unstable angina pectoris，UAP）、急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）和心源性猝死（ischemic cardiac death）。
为排除ACS或确诊AMI与UAP，必须判定是否心肌缺血或坏死。因此应行心电图和心肌损伤标志物检查。
AMI如果在早期得到确诊，并进行有效的冠状动脉再灌注治疗［溶栓或经皮腔内冠状动脉成形术（percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA）］，则患者预后很好，心脏功能基本可以不受影响。但如果AMI未能早期确诊，错过了最佳的再灌注时机，则患者在急性期很容易因为恶性心律失常及并发泵衰竭导致死亡。即使通过保守治疗度过急性期，因为心肌梗死，残存的心肌细胞大量减少，患者的心脏功能往往会受到不可逆的损伤。因此，AMI的早期诊断与治疗显得尤为重要。
2018年在德国慕尼黑召开的欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）大会上公布了第4版更新的心肌梗死全球统一定义，即血清心肌标志物（主要是肌钙蛋白）升高（至少超过99%参考值上限），并至少伴有以下一项缺血的临床证据：①缺血症状；②新发生的缺血性心电图改变（新发ST-T改变或左束支传导阻滞）；③心电图病理性Q波形成；④影像学证据显示有新的心肌细胞坏死或新发的局部室壁运动异常；⑤冠状动脉造影或尸检证实冠状动脉内有血栓。
患者急诊心电图示：ST段V 1 ～V 5 导联升高，QRS波V 1 ～V 5 导联呈Qr型，T波倒置和室性期前收缩。心肌损伤标志物结果：心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）为1.0ng/ml，肌酸激酶同工酶质量法（CKMBmass）为4.5ng/ml，肌红蛋白（myoglobin，Myo）为520ng/ml。
对该患者可作的诊断为冠心病、急性ST段抬高型广泛前壁心肌梗死。
诊断依据：①典型心绞痛且持续2小时不缓解，休息与口含硝酸甘油均无效，有吸烟史（危险因素）；②心电图示急性前壁心肌梗死，室性期前收缩。
对于疑为AMI的患者，应立即检查心电图。根据心电图上有无ST段抬高将患者分为两类，一类为ST段抬高，其中大部分发展为Q波心肌梗死，这类患者不必等待心肌损伤标志物的检测结果，可直接按临床表现及心电图进行冠状动脉再灌注治疗。另一类患者无ST段抬高，则有可能是UAP或非ST段抬高心肌梗死（non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI），应立即检测肌钙蛋白（cardiac troponin，cTn），若升高，基本可确诊NSTEMI。
若cTn不升高，则根据患者的胸痛时间区别对待：①若胸痛等症状出现＞6小时，则可除外AMI。②若胸痛等症状出现＜6小时，立即检测早期诊断指标（如Myo），如不升高，一般可除外AMI；如明显升高，应等待4小时后加做cTn；若cTn升高，基本可确诊NSTEMI，若不升高，可基本排除AMI。
临床诊断与排除诊断AMI的具体流程见图4-2-1。
图4-2-1 临床诊断与排除诊断急性心肌梗死的具体流程
心肌梗死的诊断标准提示：确诊必须有两方面证据，即冠状动脉的梗阻和心肌细胞的坏死。而后者最直接、最确切的表现就是血清心肌标志物升高。因此，心肌标志物检测在心肌梗死诊断中非常重要。
从不同时期的AMI诊断标准和诊断流程可见，血清心肌标志物（特别是cTn）在心肌梗死诊断中的地位越来越高；cTn、Myo、CK-MBmass已经取代了传统的心肌酶活性检测，成为新的、更有效的、可靠的心肌损伤标志物。
cTn在AMI实验诊断中的特点与注意事项。
在心肌细胞中有大量的肌原纤维，后者又由许多蛋白微丝组成，包括粗丝和细丝。粗丝由肌球蛋白（myosin）分子组成，细丝由肌动蛋白（actin）、原肌球蛋白（tropomyosin）和肌钙蛋白（troponin，Tn）3种分子组成。心肌肌钙蛋白（cTn）是心肌特异性的肌钙蛋白，生理状况下存在于心肌纤维内。心肌肌钙蛋白复合体包括cTnI、cTnT和心肌肌钙蛋白C（cardiac troponin C，cTnC）3个亚单位（图4-2-2）。当各种原因引起心肌纤维受损时，cTnI和cTnT可释放到外周血并被检测到。cTn是目前特异性最强、预后价值最好、诊断价值最高、临床应用最广泛的心肌损伤标志物。
cTn是2018年第4版心肌梗死通用定义中推荐的心肌损伤标志物。其心肌损伤的“金标准”地位目前仍然比较确定。随着检测技术的发展，可以检测出更低浓度的超敏心肌肌钙蛋白（high sensitive cTn，hs-cTn）检测方法将cTn诊断AMI的窗口期大大提前，并且使得cTn在AMI患者的预后与危险分层中的应用价值越来越确定。
值得一提的是，cTnI由于试剂生产厂家不同，检测性能差异较大，检测结果也缺乏可比性。临床选择cTnI试剂时，应考虑试剂的检测性能满足AMI诊断的基本要求，即参考范围上限值（cTn应是第99百分位数）的变异系数≤10%。
另外，依据大规模的临床试验，cTnT和cTnI的临床诊断价值相同，同一个医疗机构开展一项cTn检测即可。
对于依靠新的更敏感的检测方法定量出来的超敏肌钙蛋白（包括hs-cTnI和hs-cTnT），除了心肌梗死，一些其他疾病（如心脏外伤、心肌炎、肺动脉栓塞、主动脉夹层等）也会引起cTn水平的升高，建议实验室注意cTn的变化水平，与临床积极沟通，共同找出与疾病真实关联的病因。
图4-2-2 心肌肌钙蛋白复合体结构示意图
CK-MB在AMI实验诊断中的特点与注意事项。
肌酸激酶（creatine kinase，CK）主要存在于骨骼肌、心肌和脑组织的胞质和线粒体中。CK催化肌酸与ATP之间高能磷酸键转换生成磷酸肌酸和ADP的可逆反应，为肌肉收缩和运输系统提供能量来源。CK是由B和M两个亚单位组成的二聚体，两个亚单位可组合成3种CK同工酶，即CK-BB（CK1）、CK-MB（CK2）、CK-MM（CK3）。CK-BB主要存在于脑、前列腺、肠、肺、膀胱、子宫、胎盘及甲状腺；骨骼肌和心肌中以CK-MM占优势；而CK-MB则主要分布于心肌。健康人血液中CK含量甚低，且大部分为CK-MM，也含有少量CK-MB（不超过总活性的5%），CK-BB含量极微。当上述组织受损时，CK进入血液，使其CK活性明显升高。而心肌受损时，则主要表现为CK-MB的升高。
CK-MB在cTn出现之前一直是心肌损伤诊断的金标准，但目前已被cTn取代。因此CK-MB目前在临床使用时主要用作没有条件使用cTn时的替代标志物。
基于酶活力检测的CK-MB活力因为受到CK-BB、线粒体CK（CK-Mt）及巨CK的干扰，在临床上有可能会出现假性升高的情况，因此，建议临床使用基于蛋白检测的CK-MB质量法（CK-MBmass）。
Myo在AMI实验诊断中的特点与注意事项。
肌红蛋白（Myo）是一种含有亚铁的血红素低分子量氧结合蛋白，有贮存氧和运输氧的功能，广泛分布于心肌和骨骼肌中。健康人血中含量低，很少与白蛋白结合，主要在肾脏代谢并排出，部分由单核-吞噬细胞系统代谢，体内分解过程类似于血红蛋白。当心肌和骨骼肌损伤时，血中Myo含量明显升高。
Myo作为心肌损伤标志物具有分子量较小（相对分子量17 000～18 000Da）、诊断窗口期较早、敏感性强等特点，在发病6小时以内的心肌损伤标志物中，Myo是目前较好的早期标志物。
需要注意的是，Myo特异性较差，在骨骼肌损伤及肾衰竭时均有可能升高，在AMI诊断时其阳性预测值较低。因此，在临床使用时，Myo主要用于早期检测阴性情况下AMI的排除诊断。
虽然cTn是目前最好的心肌损伤标志物，但仍存在诊断窗口期长的缺点，因此目前临床使用的心肌损伤标志物中，尚缺乏诊断特异性和敏感性均很高的标志物。为了弥补单一心肌损伤标志物的不足，临床采用心肌损伤标志物联合应用的方式提高诊断敏感性与特异性。
心肌损伤标志物联合应用的原则一般是“确诊标志物”+“早期标志物”，确诊标志物的典型代表是cTn与CK-MBmass，而早期标志物的典型代表是Myo与心肌型脂肪酸结合蛋白。
患者急诊转入心内科行PTCA，术中见冠状动脉前降支闭塞，行球囊扩张术后，置入支架。术后患者一般情况好，复查心肌损伤标志物结果：cTnI为6.0ng/ml，CK-MBmass为15.5ng/ml，Myo为960ng/ml。
PTCA后，一般还要进行心肌损伤标志物的监测，从而了解心肌再灌注的效果，并监测是否发生再梗死。
心肌损伤再灌注后，由于“冲刷效应”，坏死部分的心肌组织会加快释放到外周血中，因此心肌损伤标志物会有一过性的升高过程，但随后会回落。
由于临床目前心肌损伤标志物的检测多采用化学发光法，而此法检测时间相对较长，为争取诊断时间，一般对于急性胸痛症状入院的患者，建议入院即刻进行采血，检测心肌损伤标志物，而不应等到心电图显示无ST段抬高再进行采血。另外，由于心肌损伤标志物在心肌损伤后到出现在外周血中一般需要一定时间的窗口期，所以，一般应多点采集血液标本，包括胸痛发作后入院即刻、2～4小时、6～9小时、12～24小时，至少应有其中3个采集点。
疑为AMI患者检测心肌损伤标志物标本采集时间建议见表4-2-1。
表4-2-1 疑为急性心肌梗死患者检测心肌损伤标志物标本采集时间建议
如果要除外AMI，仅靠一个时间点检查的数据不可靠；若要诊断AMI，只要有一个时间点cTn超过参考区间即可。
患者术后第2天一般情况好，转出重症监护病房。复查心肌损伤标志物结果：cTnI为4.0ng/ml，CKMBmass为6.5ng/ml，Myo为96ng/ml。
心肌损伤标志物在心肌梗死后的变化与其本身的代谢动力学特点有关，其中cTn在心肌梗死后7～14天可维持较高水平，不适用于心肌梗死恢复期的病情判断与再梗死的评价。
常用心肌损伤标志物的代谢动力学特点见表4-2-2。
表4-2-2 常用的心肌损伤标志物代谢动力学特点
心肌再灌注后，一般需要监测患者是否发生再梗死。由于cTn和CK-MBmass半衰期相对较长，不能敏感地反映心肌再次损伤的情况，因此临床一般选用Myo或更加经济的心脏酶学标志物（CK、CKMB、LDH、HBDH、AST）来监测再梗死。
患者继续进行抗凝、营养心肌及降脂治疗1周后恢复良好，遂办理出院。出院时复查心肌损伤标志物结果：cTnI为0.5ng/ml，CK-MBmass为2.5ng/ml，Myo为42ng/ml。加做心脏功能标志物结果：N末端B型利钠肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）为280pg/ml；血脂指标结果：总胆固醇（total cholesterol，TCHO）为4.5mmol/L，LDL-C为4.55mmol/L；高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）为1.03mmol/L。
心肌损伤标志物已经降至正常，证明患者恢复良好。
对于心肌梗死患者的预后，cTn可直接反映心肌细胞坏死的数量与程度，心力衰竭指标NT-ProBNP则可以反映心肌梗死后心脏功能的情况，是比较确定的病情评价与预后判断指标。对于血脂指标，则可以反映患者远期发生动脉粥样硬化的概率，是比较有效的冠状动脉事件预测指标。因此cTn、NT-ProBNP及血脂指标联合检测，可以对患者的心脏损伤情况、心脏功能及冠状动脉事件的危险程度进行全面评估，是出院时建议的实验室检测指标。
NT-proBNP在冠心病中的应用建议。
NT-proBNP是BNP在合成过程中释放出的产物。BNP/NT-proBNP是心力衰竭的有效生物标志物。检测血中BNP/NT-proBNP含量对心力衰竭的诊断、预后和疗效评估具有重要意义。
近期的临床证据提示，ACS患者NT-proBNP的水平与患者的长期预后密切相关。因此，建议对ACS患者在就诊及出院时检测NT-proBNP，作为患者预后判断和治疗决策的依据，并建议在24～72小时后和3个月后复查。
对稳定性冠心病患者，建议间隔6～8个月测定1次NT-proBNP，作为预后判断的参考。当临床考虑病情有进展时，建议复查。
血脂指标的冠状动脉事件危险因素预测中的价值与建议。
血脂的异常程度往往与ACS患者的预后及远期再次心血管事件的发生概率密切相关，因此建议在心肌梗死症状发生后及时检测血脂作为基线值用于以后用药与干预的参考。
2016年《中国成人血脂异常防治指南》中血脂合适水平的新标准见表4-2-3。
表4-2-3 2016年《中国成人血脂异常防治指南》血脂合适水平的新标准
注：TC，总胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C，高密度脂蛋白胆固醇；TG，甘油三酯。
对于冠心病患者，心脏标志物在疾病的诊断、鉴别诊断、疗效监测及预后评价方面均起着重要作用。不同的标志物特点不同，因此在临床应用时的侧重点也不同。如何在合适的时机使用合适的心脏标志物应用于冠心病的实验诊断，是检验医师应该掌握的内容，也是与临床医师沟通的重点。
（王 前 郑 磊）