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临床研究（clinical research）是以疾病的诊断、治疗、预后、病因和预防为主要研究内容，以患者为主要研究对象，以医疗服务机构为主要研究基地，有多学科人员共同参与组织实施的科学研究活动。检验医学的临床研究是运用循证医学的基本原理和方法，发现、评价和应用检验医学证据，最终建立循证检验医学指南，从而提高检验医学质量，指导临床诊疗决策。
临床研究的类型非常广泛，常见的临床研究类型有病例报告（case report）、成组病例分析（case series）、横断面研究（cross-sectional study）、病例-对照研究（case-control study）、队列研究（cohort study）、随机对照临床试验（randomized controlled trial，RCT）、非随机对照临床试验（non-randomized controlled trial，nRCT）等。这些都属于原始研究，如果以上述研究结果进行二次分析的研究，则称为二次研究，常见的二次研究包括系统综述（systematic review）、荟萃分析（meta-analysis）等（图3-3-1）。
图3-3-1 临床研究常见类型
暴露（exposure）：是临床研究常用的词汇，凡是研究对象接触过某种因素或具备某种特征或处于某种状态，都可以称为暴露。如年龄、性别、职业、吸烟、治疗方法、基因背景等。
结局（outcome）：也称结果变量，指随访观察中预期出现的结果事件，通常需要随访观察一定时间才能出现。如队列研究中，往往设定某个疾病的发生或进展作为结局。需要注意的是，结局可以是队列研究观察的自然终点，但是观察终点与整个队列研究观察期的终止不是一个概念。
干预（intervention）：临床试验过程中实施某项预先设计好的治疗、预防或管理措施。干预一般指药物，也可以是手术、放化疗、护理方法、宣教指导、心理辅导等。临床试验的核心就是通过有计划地对研究对象进行干预或非干预（对照），以验证特定干预在相同条件下，对未来同类人群是否安全、有效和适宜。
危险因素（risk factor）：泛指引起某特定不良结局，或使其发生的概率增加的因子（暴露），包括个人行为、生活方式、精神心理、环境和遗传等多方面的因素。
某医生对前来就诊的高血压患者，一部分给予A药治疗，另一部分给予B药治疗，收集患者的疗效与安全性的数据，统计分析后发现使用A药治疗的患者疗效与使用B药治疗的患者疗效存在统计学差异。
干预性研究（又称试验性研究）与观察性研究的区分关键在于研究中有无研究者主动设定的干预方案（如某一药物或手术方式）。干预性研究中，受试者往往被随机或非随机的分组，然后两组分别给予设定的干预或对照。显然，在观察性研究中受试者也常接受用药或手术治疗，但是这些用药或手术治疗一定不是研究者“主动”设定的，而是由与研究设计无关的因素如受试者病情的一般治疗原则或医生（与研究者不是同一人）的治疗方案决定的。上述实例中，区分观察性研究和干预性研究的核心在于给予患者A药和B药的治疗，是作为暴露因素（观察性研究）还是作为干预因素（干预性研究）。实例中的医生（也是研究者）虽然给予患者不同的药物治疗，但是给药是依据患者病情而选择的，还是根据研究需要，通过随机分配的原则决定的，实例中并没有明确说明。因此实例是一个观察性研究还是干预性研究还无法定论。
联系：两者都属于观察性研究，也都属于分析性研究，并且都可以用来检验病因假说。
区别：①病例-对照研究是由果到因，或是由疾病（结局）到暴露的研究顺序；队列研究是由因到果的时间顺序，或是由暴露到疾病（结局）的研究顺序。②病例-对照研究可为回顾性或同一时间点的研究；队列研究包括前瞻性和回顾性。③队列研究可以计算疾病的发生率，有明确的时间先后关系，因此可推断可能的因果关系；病例-对照研究没有明确的时间先后关系，不能计算疾病发生率。④病例-对照研究比较适合罕见病研究，而不适合研究暴露比例很低的因素；队列研究不适合罕见病研究，但可以研究暴露比例很低的因素对疾病发病的作用。⑤病例-对照研究常见回忆偏倚，而队列研究常见失访偏倚；病例-对照研究较为省时、省力、省钱，队列研究则较为费时、费力、费钱。
临床研究设计的原则最重要的有4条，即随机化、对照、盲法及重复。其最主要的目的是防止在复杂的临床研究中，免受已知或未知的偏倚因素的干扰，使研究结果和结论真实可靠，能够经得起临床实践的检验。参与临床研究设计的人员一般应包括临床专家、流行病学专家、统计学专家、伦理和法规专家、数据管理专家、数据库专家、临床执行专家等。
在随机抽样过程中，抽取或分配样本时，每一个研究对象或观察单位都有完全均等的机会被抽取或分配到某一组，而不受研究者或研究对象主观意愿所影响。其包含两层含义，第一层含义为随机化抽样，其意义在于使被抽取的观察对象能最好地代表其所来源的总体人群，并使各比较组间具有最大程度的可比性。第二层含义为随机化分配，如在临床研究过程中，对照组和试验组除研究因素（如服用某种药物）有所不同外，其他非研究因素（如年龄、性别、体重指数、疾病分期）应该尽量保持一致和均衡。实现这一目的的主要手段之一就是随机化分组。另外，只有合乎随机化原则的资料才能正确应用数理统计上的各种分析方法，因为数理统计各种理论公式都是建立在随机化原则基础上的。对于事先加入主观因素，以致不同程度失真的资料，统计方法往往不能弥补其先天不足，得出的结论也必然错误。
随机化分组的常用方法。随机化分组的方法很多，临床研究中较为常用的是简单随机化（simple randomization）、区组随机化（block randomization）、分层随机化（stratified randomization）和动态随机化（dynamic randomization）。
简单随机化：
指通过抛硬币、查随机数字表、计算机产生随机数等直接进行随机化，不加任何限制和干预，也称完全随机化（complete randomization）。此法优点是简单易行，是真正的随机化，样本量很大时可以保证组间除干预因素外其他因素的均衡；但是当样本量较小时无法保证两组间受试者暴露因素和例数的均衡，也不适用于进行期中分析的临床试验。
区组随机化：
将所有受试者按进入试验的时间顺序等比例地划分为 n 个区组，每个区组内的人数（区组长度）是组数的整数倍，再分别将每个区组内的受试者进行完全随机分配。区组随机化的优点是能保证随机分组后各组例数的均衡，并保证在试验阶段进行中期分析的时候，各组例数亦保持均衡；缺点是有可能降低盲法的效力，选择偏倚加大，不能保证重要预后因素在各治疗组间的分布均衡。
分层随机化：
按照研究对象特征，即可能产生混杂作用的某些重要非处理因素（如年龄、性别、种族、文化程度、居住条件等）先将受试者分层，然后将每层内的受试者进行完全随机分配。分层随机化的优点是能保证在分组结束时，分层因素（往往是重要混杂因素或疾病预后相关因素）在各组内的分布均衡；其缺点包括需要提前有明确的样本分层因素，研究者可能倾向于收集具有分层因素的个体，从而可能影响病例的代表性，分层因素如果过多将导致每一层的治疗组和对照组人数过少，不利于统计分析。
动态随机化：
与上述各种随机分组方式中研究者都能够按照“机会均等的原则”被分组有所不同，动态随机化时各研究对象被分入某组的概率不是固定不变的，而是根据一定的条件进行调整的。具体的操作方法常见的有偏性掷币法、瓮法和最小化法等。偏性掷币法和瓮法主要是为了保障组间例数相近，而最小化法分组的核心目的是保障分组后组间的某些影响因素是均衡的。动态随机化的优点包括适用于样本量小且需要均衡多个影响因素的试验，能够很好地平衡影响因素在两组的构成情况；缺点是随机分组过程复杂，统计分析难度明显增大。
临床研究中，除了干预措施（处理因素）的作用，还有很多因素影响研究对象的临床结局：①不能预知的结局（unpredictable outcome），指由于个体的生物学变异和社会、心理因素的影响，导致临床上患相同疾病的个体临床特征存在较大差异；②霍桑效应（Hawthorne effect），指人们因成为研究中特别感兴趣或受关注的对象而产生的一种正向（或负向）心理-生理效应，这种效应与他们接受的干预措施无关；③安慰剂效应（placebo effect），指受试者虽然获得无效的治疗，但却“预料”或“相信”治疗有效，而让疾病症状得到缓解的现象；④向均数回归现象（regression to the mean），指一些极端的临床症状和体征有向均数接近的倾向；⑤潜在未知因素的影响，由于知识的局限性，很可能存在一些影响干预效应的因素，但目前尚未被人们所认识。
因此，为了鉴别试验性与非试验性效应，消除非处理因素的干扰，减少或消除实验误差，在现代的临床医学研究设计中，一定要依据课题的研究性质，设计好对照组。
根据临床研究设计方案，以及临床研究干预的性质将对照设计进行分类。
1.按照临床研究设计方案的分类
（1）同期随机对照（concurrent randomized control）：
按严格规定的随机化方法将研究对象同期分配到试验组和对照组。这种对照的优点包括可以较好地保证试验各组之间的均衡和可比性，有效避免潜在未知因素对试验结果的影响；可以同时对各试验组进行观察，有效避免了试验先后顺序对结果的影响；有利于资料的统计分析。缺点是所需要的样本量较大，某些情况下可能涉及伦理问题。
（2）自身对照（self-control）：
将一组受试对象分为前后两个阶段，分别施加不同的干预措施，中间设置“洗脱期”，然后比较两个阶段两种处理效应的差异。自身对照主要适用于慢性疾病的治疗性研究，这类疾病病程长，病情变化不大，允许进行分阶段处理预观察。其优点是可以消除个体差异，减少约一半的样本量，并且保证每个受试者都接受有效治疗的处理。其缺点是难以保证两个阶段的病情完全一致，可能存在处理先后对结果的影响。
（3）交叉对照（cross-over control）：
是将两组受试者分两个阶段进行试验，第一组第一阶段试验A措施，间隔一段“洗脱期”后再试验B措施；第二组第一阶段试验B措施，间隔一段“洗脱期”后再试验A措施，然后对比A措施和B措施的效果。交叉对照属于自身对照的一种，其优点是同样可以保证每个受试者都接受有效治疗的处理，消除个体差异，提高统计效率，并且可以避免因试验先后顺序对结果的影响；但是该方法的应用也限于慢性复发性疾病。
（4）配对对照（matching control）：
以可能对研究结果产生影响的混杂因素（如性别、病情等）为配对条件，为每一位受试者选配一个以上的对照。通常采用1∶1或1∶2配对。通常用于病例-对照研究设计，其优点是能保证比较组之间在这些主要影响因素上的均衡性，避免已知混杂因素对结果的影响。
（5）非随机同期对照（non-randomized concurrent control）：
指虽有同期对照，但试验组与对照组未严格按照随机化原则进行分组。这种对照常见于病因学、疾病预后或治疗性研究有关的队列研究设计。其优点是设置简便易行，易被医生和患者接受；缺点是可能因选择偏倚导致两组基线情况不一致，可比性不佳。
（6）历史对照（historical control）：
属于非随机、非同期对照，即只设置一组接受新干预措施的受试对象，并将该组的处理效果与既往一段规定历史时期内采用的旧干预措施的效果进行对比。
2.按照干预措施分类
（1）空白对照（blank control）：
指对照组在试验期间不给任何处理，仅对他们进行观察、记录结果，并将其与试验组进行比较。需注意空白对照不能用于急、重或有较重器质性病变的患者，否则将产生伦理方面问题。
（2）安慰剂对照（placebo control）：
指设计外观、色泽、气味、制剂及用法和用药途径均与试验药物一致，但没有药效的一种制剂，将其用于试验对照组的研究对象，与使用潜在有效药物的试验组进行比较。安慰剂对照试验中，对照组在服药之后，心理上有种被治疗的反应，因而，可以出现一定的“疗效”和“药物不良反应”，故称为“安慰剂效应（placebo effect）”。使用安慰剂对照可以消除主观因素的影响，便于盲法的实施，但也需注意医德和伦理学问题。
（3）有效对照（effective control）：
指以目前临床公认的有效处理方法（如某种药物）施加给对照组，然后与试验组的干预措施的效果相比较。
盲法是指在临床研究过程中，指标的观测、数据的收集和结论的判断时，应在不知道研究对象的分组前提下进行，盲法还用于对研究资料的分析与报告。实施盲法的主要目的在于克服来自研究者或研究对象主观因素所导致的偏倚，使研究结论更加真实可靠。根据“盲”的对象不同，一般盲法实施的种类如下。
①单盲（single-blind）：研究方案实施过程中，对于研究对象的分组或所施加的研究因素（如药物使用），只有研究者知道，而研究对象不知道。单盲可以避免来自受试者主观因素所致的偏倚，但无法克服来自研究者方面的偏倚。如研究者可能由于心理因素或其他原因，对试验组和对照组给予不同的关注，有时候甚至可能给予对照组“补偿治疗”。
②双盲（double-blind）：研究方案实施过程中，对于研究对象的分组或所施加的研究因素，研究者（包括干预执行者和结果测量者）和研究对象双方都不知道。双盲试验大大减少了来自研究者和研究对象两方面主观因素所造成的偏倚，也成为临床试验常用的盲法设计类型。
③三盲（triple-blind）：指研究实施过程中，受试对象、研究者和资料分析与报告者三方均不知道受试者的分组和接受哪一种干预措施。三盲可以避免双盲法在资料分析阶段的偏倚与倾向性。
需要注意的是，盲法的实施通常伴随一定程度的伦理道德问题，应注意其可行性。另外，设计盲法规范的时候也应该同时设计紧急情况下“破盲”的程序，从而有效地保护受试者安全。
重复性原则要求研究样本对于相应的总体具有代表性，它包括两个含义：一是试验必须有足够的样本数或例数，在一次试验中有充分的重复；二是要使得试验结果可靠，必须包含与相应总体具有同质性的样本，这样从研究样本所得到的结论才具有“外推性”（external validity）。也就是说重复性原则要求研究样本既要有“性质”方面的特征，也要有“数量”方面的要求。临床研究保证重复性原则的常用措施：①严格按照研究目的规定研究对象的性质与范围，如采用统一的疾病诊断标准和受试者纳入、排除标准；②保证临床研究足够的样本量。临床研究设计阶段需要根据研究假说、统计推断的要求和研究设计类型进行样本量的估算。
临床研究是以人为对象的研究，并带有实验性质，由于存在诸多未知问题，不可避免地存在潜在的危险，因此其伦理道德标准高于其他研究领域。临床研究应遵循的基本伦理学原则包括以下内容。①不伤害原则：又叫无伤原则，就是要求首先考虑到和最大限度地降低对患者或研究对象的伤害；②尊重原则：尊重受试者及家属的独立而平等的人格与尊严，尊重受试者的自主选择权，有知情同意权；③受益原则：是指临床研究行为以保护患者利益、促进患者健康、增进其幸福为目的；受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑；④公正原则：指每一个人都具有平等合理享受卫生资源或享有公平分配的权利，享有参与卫生资源的分配和使用的权利。在临床科研实践中，公正不仅指形式上的类似，更强调公正的内容。
研究方案（research protocol）是一个阐明试验的目的、设计、方法学、统计学考虑和组织的文件。研究方案通常也给出研究的背景和理论基础。在人用药品注册技术要求国际协调会（the international council for harmonization of technical requirements for human use，ICH）和药物临床试验质量管理规范（good clinical practice，GCP）指导原则中，研究方案这一术语包括研究方案本身及对方案的修改。
临床研究方案内容书写遵循“SMART”原则：“S”代表“Specific”，指方案模板制订要明确且具体，不可模棱两可；“M”代表“Measurable”，指研究中的评价指标要量化、可测；“A”代表“Attainable”，指方案要务实，既不可好高骛远，也不能制订过低的目标；“R”代表“Realistic”，指方案涉及的计划和操作要贴近现实，充分考虑现实的可行性。“T”代表“Time-bound”，即方案设计要有时效性。
1.题目和立题理由。
2.研究场所，研究者姓名、资格和地址。
3.研究目的和拟实现的目标或研究假说。
4.研究背景，包括在非临床研究中有意义的发现和与该研究有关的前期临床研究发现、已知对人体的可能危险和受益。
5.研究设计，如队列研究或临床试验；如为临床试验，则应明确对照或开放、平行对照或交叉对照、双盲或单盲、单中心或多中心等。
6.确定抽样方法。
7.随机化分组（主要针对随机对照试验）。
8.盲法的设定及紧急情况下破盲的规定。
9.样本量的估算。
10.治疗与干预计划；如为药物临床试验，应明确试验药物和对照药物的给药途径、剂量、给药次数、疗程及合并用药的规定。
11.试验用药的登记及记录制度。
12.确定研究人群：抽样方法、描述受试者的入选与排除标准，受试者分配的方式、方法和时间。
13.明确临床观测指标：主要终点、次要终点；确定随访步骤和保证受试者依从性的措施。
14.终止和停止临床研究的标准，结束临床研究的规定。
15.规定的疗效评定标准，包括评定参数的方法、观测时间、记录与分析等。
16.受试者的编码、随机数字、病例报告表（case report form，CRF）保存手段等。
17.不良事件的评定、记录和报告方法，处理并发症的措施及事后随访的方式和时间。
18.伦理考量。
19.失访的处理。
20.资料的处理和统计分析方案。
21.数据处理与资料保存的规定。
22.质量控制与质量保证。
23.预期进度与完成日期。
24.研究结束后受试者将获得的医疗照顾措施。
25.参考文献。
此外，方案中还可以包括方案修订的程序、监查员的责任、稽查程序、伦理委员会、保密与泄密事项、经费预算、研究者总结报告格式与要求及签名页内容。
（丁长海）