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知识要点
1.白细胞减少、中性粒细胞减少、粒细胞缺乏的定义。
2.中性粒细胞减少的病因及发病机制。
3.中性粒细胞减少的诊断及鉴别诊断。
4.中性粒细胞减少的临床表现及处理原则。
白细胞减少（leukopenia）是指外周血白细胞总数低于4.0×10 9 /L。通常指的是粒细胞减少（granulocytopenia），包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞及嗜碱性粒细胞的减少，其中最主要的是中性粒细胞减少。中性粒细胞数量受种族、年龄、运动、遗传与环境因素的影响。中性粒细胞减少（neutropenia）是指成人外周血中性粒细胞绝对值低于1.5×10 9 /L（WHO标准低于1.8×10 9 /L），儿童低于1.5×10 9 /L，婴幼儿低于1.0×10 9 /L；根据中性粒细胞减少的程度分为轻度（1.0×10 9 /L～1.5×10 9 /L）、中度（0.5×10 9 /L～ <1.0×10 9 /L）和重度（<0.5×10 9 /L）。当中性粒细胞绝对值低于0.5×10 9 /L时称为粒细胞缺乏（agranulocytosis）。中性粒细胞减少可分为急性和慢性，其中慢性中性粒细胞减少是指持续超过3个月，且为3个不同时间点的检测结果。
依据细胞动力学，中性粒细胞减少的病因和发病机制分为三大类：①生成缺陷；②破坏或消耗过多；③分布异常。成人中性粒细胞减少的主要原因为生成减少和自身免疫性破坏，而分布异常很少见。
中性粒细胞是天然免疫反应的重要组成部分，主要通过吞噬作用参与宿主的抗感染功能。中性粒细胞减少最突出的表现是容易发生感染，最常见的感染部位是皮肤、口腔黏膜和肺部。其感染的危险程度与中性粒细胞减少的严重程度呈正相关，感染发生的频率和严重程度差异非常大，取决于中性粒细胞减少的原因和持续时间。此外皮肤黏膜的完整性、组织血供及患者的营养状态等，也决定了感染发生的危险度。
白细胞减少可能是影响血细胞相关疾病临床表现的一部分，如骨髓浸润性疾病，而在本章中主要关注中性粒细胞是唯一或主要受累细胞的疾病。
患者，女性，32岁，因发现白细胞减少4个月就诊。该患者4个月前体检时发现白细胞减少，当时白细胞计数3.0×10 9 /L，中性粒细胞百分比42%，淋巴细胞百分比48%，中性粒细胞计数1.26×10 9 /L，血红蛋白浓度及血小板计数均正常，此后连续4周，每周2次复查血常规均为白细胞减少，因无任何不适未系统诊治。1个月前复查血常规：白细胞计数2.6×10 9 /L，中性粒细胞百分比45%，淋巴细胞百分比43%，中性粒细胞计数1.17×10 9 /L，血红蛋白浓度及血小板计数均正常。现为明确诊断就诊，病程中无发热，无关节症状，无皮疹，无特殊药物接触史。否认肝病史。
根据上述病史，患者存在白细胞减少，主要是中性粒细胞减少，对该患者临床处理过程中需考虑以下几个问题。
患者中性粒细胞减少的病因是什么？
思路1
中性粒细胞减少是常见的血液学异常。因中性粒细胞生理变动较大，在白细胞或者中性粒细胞减少不甚显著时，应定期反复检查血常规及外周血细胞形态学，才能确定白细胞减少或者中性粒细胞减少。
中性粒细胞减少分为先天性和获得性两大类，前者相对少见，发病率为6.2/100万，成人更为罕见（表3-0-1、表3-0-2）。周期性中性粒细胞减少是一种常染色体显性遗传性疾病或散发性疾病，多在儿童期亦可在成年发病，其特征是定期反复发作严重的中性粒细胞减少，通常发作时间为21d/次，持续3～5d；每周2～3次且持续6个月以上连续性白细胞计数差异，即可诊断，基因测序有助于确诊。获得性者常见，按其原因进一步分为血液病和非血液病所致，血液病中单纯中性粒细胞减少主要见于骨髓增生异常综合征伴单系发育异常（myelodysplastic syndromes with single lineage dysplasia，MDS-SLD）、大颗粒淋巴细胞白血病（large granular lymphocyte leukemia，LGLL）；非血液病如感染、药物、免疫性因素、代谢性疾病、血液接触异物表面（血液透析、心肺旁路、血浆置换）、脾功能亢进等。
知识点
表3-0-1 儿童中性粒细胞减少的常见原因及其机制
知识点
表3-0-2 成人中性粒细胞减少的常见原因及其机制
续表
思路2
为了确定中性粒细胞减少的病因，详细的病史采集及体格检查至关重要，同时应注意白细胞分类及外周血细胞形态分析。
询问中性粒细胞减少的程度和持续时间，是否存在其他血细胞减少，患者年龄，近期有无感染史、药物、毒物及放射线接触史，既往有无自身免疫性疾病史，是否自幼发病，是否反复发作，有无透析等病史，有无家族史。
注意诱发中性粒细胞减少的原发病体征，如脾大则考虑是否为脾功能亢进；淋巴结、肝脾大、胸骨压痛考虑白血病、转移癌等；皮肤、毛发及关节异常，注意有无自身免疫性疾病。同时仔细检查口腔、皮肤黏膜、肺及肛周等感染相关体征。
知识点
血常规及白细胞分类是确定中性粒细胞减少的关键性检查，关注点：①中性粒细胞绝对值，而不是白细胞总数，因为大多数中性粒细胞缺乏的患者淋巴细胞数正常或接近正常，此时白细胞总数并没有明显减少；②判断粒细胞减少的程度；③单核细胞计数，在药物诱导或周期性粒细胞减少患者经常见到单核细胞反应性增多，如果单核细胞绝对值达到（0.5～1.0）×10 9 /L，可明显降低致死性败血症的风险。
外周血细胞形态有助于初步判断粒细胞减少的原因，如原始细胞增多提示白血病，异型淋巴细胞增多需注意病毒感染，大颗粒淋巴细胞增多应警惕大颗粒淋巴细胞白血病。
思路3
该患者补充病史、体格检查和血细胞分类及形态。
无相关病史补充。
体温36.7℃，血压120/60mmHg，脉搏80次/min，呼吸18次/min；一般状态良好，营养状态中等，无皮疹，无毛发脱落；全身浅表淋巴结未触及肿大；胸骨无压痛，双肺未闻及干湿啰音；腹部无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及；关节无变形及肿胀。
白细胞计数2.56×10 9 /L，中性粒细胞百分比43%，中性粒细胞计数1.10×10 9 /L，淋巴细胞计数1.22×10 9 /L，单核细胞计数0.20×10 9 /L，红细胞计数4.58×10 12 /L，血红蛋白浓度117g/L，血小板计数165×10 9 /L。
外周血白细胞分类：中性粒细胞百分比52%，淋巴细胞百分比36%，形态大致正常（图3-0-1）。
图3-0-1 患者外周血白细胞形态（瑞氏吉姆萨染色，×1 000）
思路4
临床思维。该患者几次检测结果均证实白细胞及中性粒细胞减少，可除外短暂性中性粒细胞减少；连续监测4周，每周2次血常规，中性粒细胞始终减少，可除外周期性中性粒细胞减少。不伴有红细胞及血小板减少，外周血细胞形态未见原始细胞，淋巴细胞形态无异常，故目前该患为单纯白细胞减少、中性粒细胞减少。该患者病程大于3个月，结合粒细胞减少的程度，属于慢性轻度中性粒细胞减少。引起慢性轻度中性粒细胞减少的常见病因包括：
感染所致的粒细胞减少是获得性因素中最常见的原因，多种机制参与发病，包括感染导致的造血前体细胞生成减少、中性粒细胞黏附于内皮细胞及消耗增多等。细菌、病毒、立克次体、寄生虫感染均可引起中性粒细胞减少，其中以病毒感染最为多见。多种病毒感染可在24～48h内发生短暂性中性粒细胞减少，通常中性粒细胞计数随着病毒血症消退而逐渐恢复，多数1周左右恢复；这些病毒包括水痘、麻疹、风疹、甲型/乙型肝炎病毒、EB病毒、流感、细小病毒和巨细胞病毒。少数病毒如乙型肝炎病毒、EB病毒、人类免疫缺陷病毒（HIV）可导致长时间的、严重的、危及生命的中性粒细胞减少，可能因为病毒感染对造血前体细胞的损伤或抗粒细胞自身抗体产生。
2/3～3/4的严重粒细胞减少甚至粒细胞缺乏是由药物导致（表3-0-3）的，其发生率也随着年龄或多种药物的联合治疗增加而上升，多为用药3个月内发生，其机制：一是药物导致骨髓抑制，为剂量相关毒性；二是免疫机制，与剂量无关。大多数是由免疫介导的。药物性中性粒细胞减少最重要的治疗方法是停药，停药2周以上多能恢复，恢复至正常水平的中位时间为9d（2～24d）。
实际上任何一种药物均有可能引起严重的中性粒细胞缺乏，因此临床工作中一旦发生中性粒细胞减少，应考虑到药物的可能性。
知识点
表3-0-3 引起中性粒细胞减少的常见药物
注：除细胞毒类抗肿瘤药物之外，常见的引起中性粒细胞减少的药物包括卡马西平、氯氮平、安乃近、甲巯咪唑、柳氮磺吡啶、青霉素、万古霉素、阿莫西林、噻氯匹定、头孢吡肟。
因体内存在抗中性粒细胞抗体所致，包括原发性及继发性，原发性AIN多见于儿童，成人中以女性多见；继发性AIN多见于成人，病因包括潜在的自身免疫性疾病、恶性肿瘤、感染（尤其是病毒）、神经系统疾病及药物等。临床表现往往无特异性，脾大少见，嗜酸性粒细胞及嗜碱性粒细胞多正常，单核细胞多增多，淋巴细胞可正常或增多，骨髓检测提示粒系增生活跃，呈成熟障碍。诊断需检测有无抗中性粒细胞抗体的存在。
叶酸及维生素B 12 、铜的缺乏等均可引起白细胞减少。
单纯引起白细胞或中性粒细胞减少的常见血液病包括骨髓增生异常综合征伴单系病态造血、大颗粒淋巴细胞白血病等，其中骨髓增生异常综合征伴单系发育异常的诊断极为困难，粒系病态造血≥10%是其主要特点；慢性中性粒细胞减少是大颗粒淋巴细胞白血病最常见的症状，根据临床表现、外周血持续大颗粒淋巴细胞增多、淋巴细胞免疫表型、 TCR 基因重排、TCRγβ检测进行诊断和鉴别。
有家族性与获得性两种类型，前者呈常染色体显性遗传，儿童多见，慢性特发性中性粒细胞减少的成人患者可能是早期未检出的儿童期病例；成人大多数病例为获得性，主要为影响18～35岁女性的独特综合征，女性与男性患病率比例为8：1。无自身免疫病、营养缺乏或骨髓增生异常的证据；骨髓检查可显示增生正常或选择性中性粒细胞增生低下，大部分患者有幼稚细胞与成熟细胞比值增高，即有无效粒细胞生成。其发病机制是由于Fas配体或γ干扰素介导的中性粒细胞及其前体细胞凋亡加速所致。部分患者的中性粒细胞水平尽管长期处于较低状态，但极少或几乎无感染，多数不需治疗。
各种原因造成的脾大均可能导致中性粒细胞减少。与脾大及中性粒细胞减少相关的疾病有肝硬化、结节病、淋巴瘤、结核病、疟疾、黑热病与戈谢病，通常此类患者亦存在血小板减少症和贫血。血液缓慢流经脾脏时，中性粒细胞在充血红髓中的被动捕获可能为中性粒细胞减少的主要病因，多数情况下，其中性粒细胞减少并不严重，几乎不需脾切除。
其中引起轻中度中性粒细胞减少的常见病因是病毒感染、药物、自身免疫性疾病、维生素缺乏（叶酸、维生素B 12 ），还有一部分患者原因不明。
为明确诊断，需进一步进行哪些检查？
思路
骨髓穿刺检查是确定中性粒细胞减少的病因及判断病程的重要检查项目之一，包括骨髓形态及骨髓病理。
常见病因如前所述，应完善的相关检查：病毒学检查；自身免疫性疾病——抗中性粒细胞抗体、抗核抗体、免疫球蛋白、类风湿因子；血清叶酸及维生素B 12 水平、微量元素铜；甲状腺功能；肝脾、淋巴结超声检查。
血液生化、尿常规、大便常规等。
1.骨髓象 有核细胞增生活跃，粒细胞系增生活跃，占40%，形态大致正常。红系比例增高，占30.5%，有核红细胞无明显形态异常。淋巴细胞比例增高，占29.5%，形态正常。全片找到巨核细胞30个，血小板成堆易见。骨髓小粒造血面积正常。未见异常细胞。
2.引起中性粒细胞减少相关疾病检查
（1）病毒学检查：EB病毒抗体、呼吸道合胞病毒抗体、副流感病毒抗体、腺病毒抗体、甲型和乙型流感病毒抗体、乙肝病毒表面抗原阴性，丙肝抗体阴性，HIV阴性，梅毒螺旋体抗体阴性。胸片未见异常。
（2）抗核抗体系列阴性；免疫球蛋白定量、补体正常；抗中性粒细胞胞质抗体阴性；血清叶酸及维生素B 12 水平正常；微量元素铜正常。
（3）超声：浅表淋巴结及肝脾正常。
3.染色体46，XX［20］。
4.其他 肝肾功能、离子正常；尿、大便常规正常。
该患者的临床诊断是什么？
思路
根据患者的病史、体格检查及实验室检查，目前初步诊断为慢性中性粒细胞减少。
随着二代测序技术在血液病方面的应用，越来越多的中性粒细胞减少相关的单基因异常疾病被逐一发现，并可早期识别向MDS/AML转化的风险性及易感性，大大提高了诊断及治疗的精准性，因此该患者仍需严密随访监测。对于慢性中/重度中性粒细胞减少的患者，如上述常规检查均不能确定导致中性粒细胞减少的原因，建议行二代测序检查。
该患者应给予何种治疗意见？
思路
感染风险的评估。
1.感染的危险程度与中性粒细胞减少的严重程度呈正相关。轻度的中性粒细胞减少（绝对值≥1.0×10 9 /L），几乎无感染风险；通常情况下，中度减少［（0.5～<1.0）×10 9 /L］除存在其他合并因素，仅有轻度的感染风险；重度中性粒细胞减少（<0.5×10 9 /L）为感染的易患因素，皮肤、口腔、鼻咽、肺、肛周等为常见感染部位，当中性粒细胞低于0.1×10 9 /L，细菌败血症及真菌感染的风险明显增加。
2.该患者为轻度中性粒细胞减少，骨髓增生正常，无发热、皮肤黏膜完整，提示感染的风险较小，无须特殊治疗，可动态监测中性粒细胞情况。监测周期如下：前8周，每两周1次；之后每3个月1次；1年后可根据症状监测，若有发热，必须查血常规。
知识点
1.去除病因 停用可疑的药物，去除其他致病因素。继发性中性粒细胞减少应积极治疗原发病。
2.感染防治 轻度减少者一般不需特殊的预防措施。中度减少者感染率增加，应注意预防，去除慢性感染灶。重度减少者极易发生严重感染，有条件应采取无菌隔离措施。感染者选择有效抗生素治疗。粒细胞缺乏伴发热应经验性应用覆盖革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的广谱抗生素，同时进行病原学检查，以明确感染类型和部位，根据病原学和药敏试验结果调整用药。若3～5d无效，可加用抗真菌治疗。病毒感染者可加用抗病毒药物。
3.促进中性粒细胞生成 重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）疗效明确，可缩短粒细胞缺乏的病程，常用剂量为2～10μg/（kg·d）。
4.免疫抑制剂 自身免疫性中性粒细胞减少和免疫相关的中性粒细胞减少可用糖皮质激素等免疫抑制剂治疗。
5.造血干细胞移植适用于先天性中性粒细胞减少。
3个月后患者突然出现发热2d，体温最高39℃，伴有寒战、乏力及咽痛，应用解热镇痛药物退热，就诊于当地医院，查血常规：白细胞计数1.5×10 9 /L，中性粒细胞百分比43%，中性粒细胞计数0.65×10 9 /L，血红蛋白浓度125g/L，血小板计数169×10 9 /L，诊断为“急性上呼吸道感染”。予以头孢替唑钠抗感染治疗4d无好转，为进一步诊治再次入院，门诊查血常规：白细胞计数1.10×10 9 /L，中性粒细胞百分比41%，中性粒细胞计数0.45×10 9 /L。食欲睡眠欠佳，大小便正常。
患者出现中性粒细胞缺乏伴发热，应如何处理？
思路1
中性粒细胞缺乏伴发热为临床急症，极易发生败血症，甚至感染性休克，应收入院，经验性给予广谱抗生素治疗。
思路2
入院后行体格检查，体温39℃，热病容，咽部充血，双侧扁桃体Ⅱ度肿大，局部有红肿，表面见白膜，其余未见异常。结果提示急性化脓性扁桃体炎。
思路3
该患有白细胞、中性粒细胞减少的病史，本次考虑合并感染后出现中性粒细胞缺乏伴发热，给予碳青酶烯类抗生素——美罗培南抗感染治疗，并行感染部位病原学检查，同时再次行骨髓穿刺检查，明确有无合并其他血液病。
思路4
结果回报血培养及咽拭子培养均为阴性，肺CT回报未见明显异常；血沉25mm/h，C反应蛋白126mg/L（0～3mg/L），降钙素原3.6μg/L（0～0.5μg/L），病毒学检查阴性。骨髓涂片：有核细胞增生减低，粒系增生明显减低，占17.5%，形态大致正常；红系比例大致正常，占25.5%，有核红细胞无明显形态异常；淋巴细胞比例增高，占48.5%，形态正常；全片找到巨核细胞30个，血小板成堆易见；骨髓小粒造血面积正常，未见异常细胞（图3-0-2）。
图3-0-2 骨髓形态（瑞氏吉姆萨染色，×1 000）
患者的临床诊断是什么？如何治疗？
思路1
根据患者的病史、体格检查及实验室检查，临床诊断为继发性中性粒细胞缺乏、急性化脓性扁桃体炎。
思路2
该患使用美罗培南抗感染治疗3d后体温恢复正常，血培养阴性。患者骨髓象为粒系增生重度减低，为缩短中性粒细胞恢复时间，降低严重感染的发生，给予重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）5μg/（kg·d），4d后中性粒细胞恢复正常，美罗培南用至临床体征好转。
中性粒细胞减少的预后如何？
思路
成人中性粒细胞减少多为获得性的，预后良好，病因去除后绝大多数可痊愈，原因不明的慢性特发性中性粒细胞减少亦多呈良性经过，历经多年病情无明显变化，但有少数患者粒细胞减少可能是其他疾病的前兆（如MDS、自身免疫性疾病），因此需要跟踪随访。随着广谱抗生素及造血生长因子的应用、支持治疗的进步，中性粒细胞缺乏伴感染的预后明显改善，死亡率为2.5%～10%。
该患者后续随访1年，白细胞维持在3.0×10 9 /L左右，未再出现感染并发症。
图3-0-3 白细胞减少诊断流程
ANC.中性粒细胞绝对值；G-CSF.粒细胞集落刺激因子；LGLL.大颗粒淋巴细胞白血病；MDS.骨髓增生异常综合征。
（高素君）
1.中性粒细胞减少的定义和分度是什么？
2.中性粒细胞减少的发生机制和最常见的病因是什么？
3.中性粒细胞缺乏伴发热时的治疗原则和处理措施是什么？
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