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知识要点
1.慢性病贫血的诊断及鉴别诊断。
2.慢性病贫血的治疗时机及选择。
慢性病贫血（ACD），也被称为炎性贫血（anemia of inf l ammation，AI），在住院患者中多见，临床发病率已居贫血发病原因的第二位，一般起病缓慢，常为轻至中度贫血，多是正细胞正色素性贫血，也有小细胞低色素性贫血，常伴有慢性感染（如结核）、炎症（类风湿关节炎/红斑狼疮）或肿瘤的相关症状。慢性病贫血的核心发病机制是铁利用障碍，其特点是血清铁浓度降低，总铁结合力及转铁蛋白水平正常或降低，铁蛋白常升高或正常。应积极治疗原发病及对症治疗，促红细胞生成素（EPO）可部分纠正慢性病贫血。
患者，女性，69岁，主因“间断头晕、乏力1年，加重3个月”入院。入院前1年，无明显诱因出现头晕、乏力，无头痛、心悸、胸闷，伴咳嗽，无咳痰，无发热，无腹痛腹泻，无鼻出血、牙龈出血，无血尿、黑便等伴随症状，未就诊。入院前3个月，上述症状无明显诱因加重，饮食睡眠较前无明显改变，体重下降3kg。门诊查血常规：血红蛋白浓度89g/L，红细胞计数3.87×10 12 /L，白细胞计数6.8×10 9 /L，血小板计数255×10 9 /L，MCV 82f l，MCH 30pg，MCHC 295g/L，网织红细胞未查。既往：类风湿关节炎病史12年，未规律用药。个人史：无疫区疫水接触史，无偏食史，不嗜烟酒，不饮浓茶、咖啡。无药物食物过敏史。月经史：3～5d/30d，54岁绝经。婚育史：适龄婚育，育一女，体健。家族史：无特殊。
根据上述病史，该患者可能的诊断有哪些？
思路1
患者目前的可能诊断是什么？
患者老年女性，慢性病程，头晕乏力为主要表现，体格检查有轻度贫血貌，血常规提示血红蛋白浓度89g/L，为正细胞正色素性贫血。临床可诊断中度贫血，但贫血只是症状的诊断，需要进一步分析贫血原因。
思路2
根据可能的病因，重点询问哪些病史？不能忽视哪些重要体征和常规检查？患者贫血的原因需要考虑哪些？
对于存在贫血的患者，问诊时除了常规病史内容外，还应包括发病形式、发病时间及病程、饮食习惯、既往用药、职业、毒物或化学物质暴露史、有无出血倾向或出血史、慢性系统性疾病史、月经生育史、黑便史及大便习惯改变、体重变化、尿色变化、家族遗传病史及发热病史等。
该患者有较长时间的类风湿关节炎病史，治疗不规律，近3个月出现头晕乏力的表现，化验提示贫血，白细胞、血小板正常，需考虑鉴别有无免疫病相关的溶血性贫血、缺铁性贫血、慢性病贫血、巨幼细胞贫血、骨髓增生异常综合征及再生障碍性贫血等。
为明确诊断，需进行哪些检查？
思路1
体格检查。
体温36.8℃，脉搏90次/min，呼吸18次/min，血压120/80mmHg，神清，精神可，轻度贫血貌，皮肤巩膜无黄染，无出血点，浅表淋巴结未触及肿大，心肺体格检查无异常，腹软，肝脾肋下未及，脊柱四肢无畸形，双手腕关节及掌指关节活动受限，双下肢不肿。
思路2
化验检查。
血红蛋白浓度87g/L，红细胞计数3.55×10 12 /L，白细胞计数7.6×10 9 /L，血小板计数241×10 9 /L，MCV 82f l，MCH 30pg，MCHC 305g/L，网织红细胞百分率1.8%，网织红细胞计数0.018×10 12 /L。
红细胞沉降率（简称“血沉”）200mm/h，C反应蛋白8.25mg/L，肝肾功能正常，总胆红素、直接胆红素均正常。血清铁蛋白900μ g/L，不饱和铁结合力29μ mol/L，血清铁8.4μmol/L，叶酸、维生素B 12 均正常，尿、大便常规均正常。血免疫固定电泳未见M蛋白，肿瘤标志物大致正常，类风湿因子（+），甲状腺功能正常。
增生活跃，粒系、红系及巨核细胞系呈增生性改变，未见明显病态造血。骨髓铁染色：细胞内铁（-），巨噬细胞内铁增加，铁粒幼细胞减少。
未见明显异常。
思路3
临床思辨。
患者老年女性，类风湿关节炎12年，临床表现符合贫血表现，血常规提示正细胞正色素贫血，网织红细胞正常，总胆红素及间接胆红素均正常，血清铁降低，血清铁蛋白增高，叶酸、维生素B 12 正常，肝肾功能及甲状腺功能正常，骨髓铁染色细胞内铁下降，巨噬细胞内铁增加，符合慢性病贫血诊断。基本可排除缺铁性贫血、巨幼细胞贫血、骨髓增生异常综合征、溶血性贫血及再生障碍性贫血。
知识点
1.临床表现①轻至中度贫血；②常伴随慢性感染、炎症或肿瘤。
2.实验室检查①多为正细胞正色素贫血，30%～50%可为小细胞低色素贫血，但MCV很少<72f l；②网织红细胞正常；③骨髓铁染色提示铁粒幼细胞减少，巨噬细胞内铁增多；④红细胞游离原卟啉增多；⑤血清铁及总铁结合力均降低，转铁蛋白饱和度正常或稍低，通常在16%～30%；⑥血清铁蛋白升高。
知识点
1.EPO分泌相对不足及作用钝化。
2.红细胞破坏/寿命缩短。
3.铁代谢异常及铁限制性红细胞生成：①铁调素的作用；②IL-6、铁调素及低铁血症；③巨噬细胞及肝细胞铁释放减少；④肠道铁吸收减少。
4.红系前体细胞增殖受损。
知识点
1.慢性感染 肺脓肿、结核、肺炎、亚急性细菌性心内膜炎、盆腔感染、骨髓炎、慢性泌尿系感染、慢性真菌感染、脑膜炎、获得性免疫缺陷综合征等。
2.慢性炎症性疾病 类风湿关节炎、风湿热、系统性红斑狼疮、严重创伤、烧伤、血管炎、无菌性脓肿等。
3.肿瘤 各种癌症、霍奇金淋巴瘤（HL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、白血病、多发性骨髓瘤等。
4.其他 酒精性肝病、充血性心力衰竭、栓塞性静脉炎、缺血性心肌病。
该患者诊断慢性病贫血需要与哪些疾病鉴别？
思路1
本例患者老年女性，需要警惕肿瘤合并的慢性失血，导致缺铁性贫血。虽然两者都是血清铁下降，但慢性病贫血的总铁结合力常低于正常，血清铁蛋白常高于正常，骨髓铁染色可见巨噬细胞内铁增加。而缺铁性贫血血清铁蛋白下降，总铁结合力升高，骨髓细胞内外铁均明显下降（表2-6-1）。临床上有时可见到两者同时合并存在，需要及时判断，给予恰当治疗。本例患者铁代谢检查及骨髓铁染色均支持为慢性病贫血。
表2-6-1 慢性病贫血、缺铁性贫血及二者同时存在时的实验室指标
续表
注：↓，下降；↑，上升。
思路2
本例患者有多年类风湿关节炎病史，治疗不规律，血沉升高明显，类风湿因子（+），需要与自身免疫病相关性或其他溶血性贫血鉴别。患者网织红细胞正常，胆红素正常。骨髓检查亦不提示红细胞破坏。可行Coombs试验、LDH检测、尿Rous试验、酸溶血试验（Ham试验）及CD55、CD59检测进行鉴别。
思路3
患者老年女性，还需要与恶性肿瘤侵犯骨髓导致贫血相鉴别。骨髓受累时血涂片通常发现异常红细胞、泪滴状红细胞、幼红细胞及不成熟髓系细胞，骨髓穿刺及活检有助于鉴别。
知识点
1.慢性失血导致铁储备丢失，血清铁降低，铁蛋白降低，转铁蛋白升高。尽管慢性病贫血铁蛋白多升高，但合并慢性失血时铁蛋白可降低，需要积极寻找出血部位。
2.在感染、炎症及肿瘤患者中，药物可导致骨髓抑制或诱发溶血性贫血。骨髓受抑制或产生非特异性毒性反应时，血清铁升高，网织红细胞计数降低。发生溶血性贫血时网织红细胞、结合珠蛋白、胆红素及LDH升高。
3.骨髓肿瘤细胞浸润也可导致贫血。贫血可在恶性肿瘤进展期出现，并可有血清铁正常或升高，骨髓涂片可确定诊断，骨髓受累时常常伴有慢性病贫血。
4.地中海贫血一般有较强的地域分布，突出表现为小红细胞增多，终身持续存在，贫血程度多较严重。血红蛋白电泳及外周血涂片红细胞形态有助鉴别。
5.肾功能不全可导致EPO缺乏，从而导致肾性贫血。肾性贫血患者血清铁升高或正常，同时伴有血肌酐的升高，有助于鉴别。肾功能不全时常合并炎症状态，因而常常合并慢性病贫血。
该患者的贫血是否需要治疗？
思路
慢性病贫血需要治疗的条件。
第一，贫血对机体造成伤害，需要心脏代偿性提高心排血量以维持组织氧供；第二，贫血是一些疾病的不良预后指标。慢性病贫血中，中度贫血是需要治疗的，尤其是65岁以上，合并单个或多个危险因素，例如冠心病、肺病、慢性肾病等的患者。在肿瘤、慢性肾病及充血性心力衰竭的患者中，贫血是预后不佳的因素之一，研究推荐将血红蛋白水平控制在110～120g/L。
此患者年龄在65岁以上，已经达到了中度贫血的标准，出现了头晕乏力的症状，脉搏增快到90次/min。贫血已经影响了其生活质量，因此需要开始治疗。
该患者的治疗方案为何？
思路
慢性病贫血的治疗选择（图2-6-1）。
例如类风湿关节炎患者可给予来氟米特、甲氨蝶呤及美洛昔康治疗；慢性感染可寻找并去除感染灶，可给予抗感染治疗。
输血可以快速有效地改善贫血，对于严重贫血或危及生命的贫血，尤其是伴有出血的患者帮助较大。对于肿瘤或拟行异基因造血干细胞移植的患者并不推荐长期输血，主要是为避免铁过载或HLA抗体的产生对移植供者细胞植入的影响。
EPO可下调铁调素水平，促进造血，有效改善慢性病贫血。同时EPO的其他生物学效应，如抗感染、增加T细胞免疫反应，对某些基础疾病有好处，联合EPO和铁剂治疗不仅可以纠正贫血，还可使疾病活动程度减轻。但是在一些实体瘤细胞中发现有EPO受体，提示对于肿瘤患者，应用EPO可能导致肿瘤复发率升高，同时肿瘤患者应用EPO后血栓发生风险增加。
慢性病贫血患者是否适宜补铁治疗尚存在争议，铁蛋白超过100μ g/L的患者不推荐补铁治疗。在接受化疗的肿瘤患者或透析患者中已经证实胃肠外补铁有增加EPO疗效的作用。
随着对慢性病贫血机制的研究越来越清晰，一些新的治疗策略将可能用于慢性病贫血的治疗，如铁螯合剂治疗可增加内源性EPO水平，铁调素的拮抗剂可阻断网状内皮系统的铁潴留，能够在炎症状态下有效刺激造血。
因此该患者的治疗策略为：
（1）原发病的治疗，积极控制类风湿关节炎。
（2）EPO，150IU/kg，每周3次。
（3）对症支持治疗。
知识点
1.EPO治疗适应证①血红蛋白<100g/L，使用目的是减少输血次数，100～120g/L的患者应酌情考虑；②实体瘤/非髓系血液肿瘤需联合使用化疗，治疗目标是血红蛋白纠正至120g/L。
2.EPO治疗剂量①150IU/kg，每周3次或40 000IU，每周1次。②EPO至少使用4周，4～8周如血红蛋白升高不足10g/L，可酌情将EPO加量至300IU/kg，同时评估是否需要联合补铁治疗。治疗8周血红蛋白升高不足10g/L，认为治疗无效，判定为治疗无效的患者应停药。如血红蛋白升高至120g/L以上需要减量25%～40%，维持EPO以保持血红蛋白浓度100～120g/L。
图2-6-1 慢性病贫血诊治流程图
（张晓辉）
1.慢性病贫血需要与哪些疾病鉴别？
2.慢性病贫血与缺铁性贫血的鉴别要点有哪些？
3.简述EPO治疗的适应证、剂量及疗程。
［1］陈波斌,林果为,倪赞明,等.血清转铁蛋白受体和血清铁蛋白在鉴别慢性病贫血和缺铁性贫血价值的评价.中华血液学杂志,2000,21 (1):44-45.
［2］GANGAT N, WOLANSKYJ A P. Anemia of chronic disease. Semin Hematol, 2013, 50 (3): 232-238.
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