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知识要点
1.正常人体叶酸和维生素B 12 的代谢。
2.巨幼细胞贫血的病因。
3.发生巨幼细胞贫血时成熟红细胞的形态特征。
4.叶酸和维生素B 12 补充的选择依据与疗程。
巨幼细胞贫血（megaloblastic anemia，MA）多为叶酸和/或维生素B 12 缺乏、造血细胞脱氧核糖核酸（DNA）合成障碍而导致的骨髓和外周血细胞“巨幼样变”的一种大细胞性贫血。
叶酸和维生素B 12 均为DNA合成过程中的重要辅酶，缺乏时DNA合成障碍，而核糖核酸（RNA）与蛋白质合成影响较小，最终导致细胞核发育滞后于细胞质，呈现为细胞生长与分裂失衡，细胞体积增大。造血系统红、粒、巨三系均可受累，骨髓形态学特征为三系各阶段细胞出现“巨幼变”。同时，未发育成熟的红细胞在骨髓内破坏，形成原位溶血。叶酸和维生素B 12 缺乏还可影响胃肠道等更新较快的细胞，影响神经传导，表现出消化系统和神经系统症状。
患者，男性，73岁，体检发现轻度贫血史2～3年，但未明确病因。近半年来出现明显食欲减退，味觉异常，伴头晕、心慌、手足麻木、手套袜子样感觉异常。外院血常规示：红细胞计数2.54×10 12 /L，血红蛋白浓度85g/L，MCV 121f l，白细胞计数3.89×10 9 /L，血小板计数87×10 9 /L。既往体健，无毒物、放射线接触史，无烟酒嗜好，无家族性疾病史，无肿瘤病史。
上述病史，该患者怀疑的诊断有哪些？
思路1
全血细胞减少是非特异性实验室指标。
患者外院血常规检查提示有红细胞、白细胞和血小板减少，属于全血细胞减少。严格来说，全血细胞减少属于一种实验室检查结果，可见于多种血液病和其他系统性疾病，如急性白血病、巨幼细胞贫血、骨髓纤维化晚期、恶性肿瘤骨髓侵犯、结缔组织病、慢性肝肾疾病等都可以有此表现。因此，血常规发现有全血细胞减少的患者应仔细询问病史，考虑可能的相关疾病。
思路2
关于全血细胞减少的问诊要点有哪些？
应询问患者相关症状出现的时间和发展速度，是慢性隐匿还是急骤发生；是否有慢性胃肠道疾患和肝、脾、胰腺病史；是否有化学物质、放射线暴露及药物应用史；是否有挑食、偏食等饮食习惯；病程中是否伴有发热、皮肤黏膜出血或茶色、酱油色尿；有无脱发、关节酸痛、皮疹等病史。
为明确诊断需实施的检查有哪些？
思路1
体格检查。中度贫血貌，全身皮肤未见瘀点瘀斑，浅表淋巴结未扪及肿大。巩膜轻度黄染，舌乳头萎缩、苔少、舌面光滑，呈“镜面舌”。胸骨无压痛，心率96次/min。腹平软，肝脾肋下未触及。双下肢深部感觉及振动感消失，双下肢肌力减退，双下肢Babinski征阳性。
思路2
辅助检查。
红细胞计数2.68×10 12 /L，血红蛋白浓度83g/L，MCV 122f l（80～100f l），MCH 36pg（27～34pg），MCHC 380g/L（320～360g/L），白细胞计数3.89×10 9 /L，血小板计数87×10 9 /L。网织红细胞百分率1.5%（0.5%～1.5%）。
成熟红细胞体积偏大，易见大的椭圆形红细胞及嗜多色性红细胞。
丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶正常，直接胆红素4.5µmol/L（0～5µmol/L），间接胆红素32µmol/L（0～19µmol/L），乳酸脱氢酶（LDH）250IU/L（125～225IU/L）。肾功能正常，血电解质正常。
正常。
正常，隐血（-）。
叶酸 3.0μg/L（3.1～17.5μg/L），维生素B 12 108ng/L（211.0～946.0ng/L）。
阴性。
骨髓有核细胞增生明显活跃，粒红比值降低。粒系增生活跃，可见巨大中性晚幼粒细胞、杆状核粒细胞及分叶过多粒细胞。红系增生活跃，以中幼和早幼红细胞为主，并出现较多的巨幼样变细胞，胞体较大，核染色质疏松，可见红系有丝分裂。全片找到巨核细胞500只，以产板型为主，可见分叶过多巨核细胞。成熟红细胞体积大小不一，易见大的椭圆形红细胞及嗜多色性红细胞（图2-3-2）。
图2-3-1 骨髓形态学（瑞氏染色，×1 000）
图2-3-2 外周血成熟红细胞形态（瑞氏染色，×1 000）
食管形态及黏膜正常，胃底黏膜光整，胃体大弯侧黏膜皱襞，排列整齐，胃角黏膜光滑，胃窦黏膜粗糙，色泽偏淡，部分区域见网状血管，见5～6个隆起糜烂灶。病理活检报告：（胃窦）慢性萎缩性胃炎，轻度肠化生。
思路3
结果分析。
该患者为老年男性，缓慢起病，病程有2～3年，近半年有加重。以乏力、头晕为主要表现，且出现味觉异常、手足麻木、手套袜子样感觉异常。体格检查发现典型的“镜面舌”，双下肢深部感觉及振动感消失、Babinski征阳性。血常规示全血细胞减少，MCV明显增大，MCH、MCHC均增高，呈大细胞、高色素性改变；外周血涂片亦提示红细胞体积增大，中性粒细胞呈分叶过多表现；骨髓各系细胞出现巨幼样变。诊断首先考虑巨幼细胞贫血，需检测血清叶酸、维生素B 12 水平，进一步明确是否属于营养性缺乏导致。但还需与其他大细胞性贫血的疾病相鉴别。
知识点
1.营养性巨幼细胞贫血 多为叶酸和/或维生素B 12 缺乏所致DNA合成障碍而引起的血细胞核质发育不平衡、细胞分裂受限，进而使骨髓和外周的血细胞体积变大的一种大细胞性贫血。可伴有胃纳减退、手足麻木等叶酸和/或维生素B 12 缺乏所致的消化系统和神经系统表现，需进一步明确叶酸或维生素B 12 缺乏的病因。
2.骨髓增生异常综合征（MDS） 是一组起源于造血干祖细胞的高度异质性的髓系克隆性疾病，多数患者有骨髓衰竭征的表现，为一系或多系血细胞的病态造血或无效造血，以难治性贫血或全血细胞减少为临床表现，部分患者骨髓和/或外周血可有原始细胞增多、重现性细胞遗传学异常及向白血病转化风险。血清叶酸和维生素B 12 水平正常。
3.药物因素所致大细胞性贫血 某些影响DNA合成的化学药物亦会导致细胞出现巨幼样变，如甲氨蝶呤（MTX）、硫唑嘌呤、羟基脲、阿糖胞苷（Ara-C）等，但血清叶酸和维生素B 12 水平正常，患者既往用药史有助于鉴别。
4.溶血性贫血 贫血、黄疸、红系代偿性增生是溶血性贫血的特征，外周血中网织红细胞增多可使MCV变大或大小不均一，长期的红系增生会导致叶酸或维生素B 12 相对不足。巨幼细胞贫血患者亦会发生原位溶血，故需鉴别二者。溶血性贫血患者红系增生明显活跃，进一步追查可发现溶血的病因，如家族史、脾大、红细胞渗透脆性试验、Coombs试验、CD55、CD59等有助于鉴别。
该患者的诊断是什么？
思路1
患者的主诉多为非特异性的贫血相关症状，但伴有胃纳减退和手足麻木；体格检查发现“镜面舌”、双下肢深部感觉及振动感消失；实验室检查为全血细胞减少、呈红细胞大细胞高色素性贫血；血LDH升高、维生素B 12 水平下降；骨髓提示三系均有巨幼样变，可明确诊断为维生素B 12 缺乏所致的巨幼细胞贫血。
诊断巨幼细胞贫血后需进一步查血清叶酸和维生素B 12 水平以确立选择补充何种维生素，但结果可能有波动，甲基丙二酸（MMA）、同型半胱氨酸的测定更有助于明确是叶酸还是维生素B 12 缺乏。体内存在内因子抗体，叶酸、维生素B 12 的摄入、吸收、代谢等任一环节的变化都可导致巨幼细胞贫血（表2-3-1）。
表2-3-1 叶酸和维生素B 12 缺乏的病因
续表
思路2
该患者维生素B 12 缺乏的原因。
结合患者胃镜检查结果提示萎缩性胃炎，内因子抗体阴性，其维生素B 12 缺乏考虑是萎缩性胃炎导致的维生素B 12 吸收障碍所致。
知识点
叶酸（folate）是由喋啶环、对氨基苯甲酸和谷氨酸残基组成的一种B族维生素，亦称为蝶酰谷氨酸，主要来源于绿色蔬菜、肝脏、酵母和水果等食物，主要在空肠近端吸收，四氢叶酸是其活性形式，可与多种一碳单位（包括CH3、CH2、CHO等）结合成四氢叶酸类辅酶，通过传递一碳单位，参与体内很多重要反应和核酸、氨基酸的合成。正常成人每日食物中吸收叶酸400µg，孕妇和乳母每日需要500～600µg。此外，人体每日经肾小球滤过的叶酸约有1mg，大部分由近端肾小管重吸收，约有100µg叶酸进入肠肝循环，粪便丢失的叶酸约200µg。人体叶酸总储存量为5～20mg，可供人体2～4个月所需。
维生素B 12 属含钴维生素，由动物体内的细菌合成，再经动物性食物被人体吸收，因此在反刍类动物、牡蛎等摄细菌动物中维生素B 12 的含量较高。食物中的维生素B 12 在酸性胃液中经胃蛋白酶作用后与运钴蛋白Ι（TCΙ）结合，而分泌至十二指肠的胰液不仅可以中和胃液，还通过胰蛋白酶水解运钴蛋白Ι，被释放的维生素B 12 与内因子（IF）结合、维生素B 12 -IF结合物后在回肠吸收入血。人体每日由胆道排泄的维生素B 12 约为1.4µg，其中2/3与内因子结合后再吸收，每日丢失的维生素B 12 仅1µg左右，而人体储存的维生素B 12 大约2.5mg，因此，即使正常的维生素B 12 吸收过程停止，相关的症状体征也要在多年后才出现。
四氢叶酸在体内转变为N5-甲基四氢叶酸后吸收入血，与白蛋白疏松结合后在体内转运，再与细胞表面叶酸受体结合后进入组织细胞。细胞内N5-甲基四氢叶酸作为底物，在维生素B 12 依赖的蛋氨酸合成酶作用下，为同型半胱氨酸向蛋氨酸的转化提供甲基，同时其自身再次转变为四氢叶酸。因此，叶酸和维生素B 12 缺乏可以影响嘌呤合成、脱氧尿嘧啶核苷酸（dUMP）向脱氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP）的转化及同型半胱氨酸向蛋氨酸的转变，影响DNA的合成，最终导致核分裂延迟，胞核发育滞后于胞质，细胞呈巨幼样变。此外，维生素B 12 缺乏还影响甲基丙二酸向丁二酸的转化，使甲基丙二酸蓄积，并合成异常脂肪酸，掺入到神经鞘脂酶，导致神经传导异常。
巨幼细胞贫血如何治疗？
巨幼细胞贫血属于良性血液病，补充叶酸和/或维生素B 12 是基本治疗原则，对摄入不足者应调整饮食结构，在外源性补充叶酸和/或维生素B 12 的同时应积极治疗相应的基础疾病。
思路1
应如何选择叶酸和/或维生素B 12 的补充。
正常饮食患者发生维生素B 12 缺乏，说明患者经消化道吸收维生素B 12 障碍，应选择肌内注射或皮下注射补充外源性维生素B 12 ，每日100µg，每日注射1次，两周后改为每周1次，至血红蛋白恢复至正常水平。伴有严重神经系统受累者可予500～1 000µg/d。非吸收障碍者后期可予等剂量维生素B 12 口服，全胃切除或恶性贫血患者需终生维持治疗，每月肌内注射维生素B 12 100µg。叶酸缺乏患者可选用口服制剂，5～10mg，每日3次。胃肠道吸收障碍者可肌内注射四氢叶酸钙，直至血红蛋白恢复至正常水平。维生素B 12 缺乏患者在补充维生素B 12 的后期可以适当补充叶酸制剂，以满足造血恢复时所需。
临床不能确定巨幼细胞贫血为叶酸缺乏还是维生素B 12 缺乏时，如单补充叶酸可能加重维生素B 12 缺乏患者的神经系统症状，此时应同时补充。
思路2
治疗方案和疗效判定。
营养性巨幼细胞贫血在补充叶酸和维生素B 12 后可以很快纠正，一般在补充后第2～3日即可出现网织红细胞增多、一周左右达高峰后逐渐下降，骨髓无效造血消失，LDH和胆红素下降，红细胞体积降至正常水平。治疗期间血叶酸和维生素B 12 水平对疗效判定的价值比较低，一般可以检测同型半胱氨酸和甲基丙二酸作为检测指标。治疗无效患者除需进一步判断诊断是否正确以外，需除外是否合并有缺铁。恶性贫血患者需终生补充维生素B 12 。
巨幼细胞贫血患者的原发病治疗。
思路
营养性巨幼细胞贫血经补充叶酸和/或维生素B 12 后贫血即可纠正，部分患者属于内因子缺乏所致的恶性贫血，另一常见病因与胃切除术后或者长期细菌感染等有关，此外，饮食不合理、酒精、小肠疾病及药物因素也是巨幼细胞贫血的常见病因。因此，积极治疗原发病及适当的患者宣教都是临床干预巨幼细胞贫血的重要措施。
（陈 彤）
1.巨幼细胞贫血主要与哪些疾病鉴别？
2.巨幼细胞贫血的病因诊断应考虑哪些因素？
3.叶酸或维生素B 12 缺乏所致的巨幼细胞贫血的治疗策略是否一致？
［1］王小钦.巨幼细胞贫血//林果为,王吉耀,葛均波.实用内科学.15版.北京:人民卫生出版社,2017:1696-1701.
［2］CARMEL R. Chapter 37: megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis//GREER J P, ARBER D A, APPELBAUM F R, et al. Wintrobe’s clinical hematology. 14th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins,2019: 927-958.
［3］GREEN R. Chapter 41: folate, cobalamin, and megaloblastic anemias//KAUSHANSKY K, LICHTMAN M, PRCHAL J, et al. Williams hematology. 9th ed. New York: McGraw Hill, 2016: 583-616.