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随着乳腺疾病诊断技术的革新和乳腺癌筛查的普及，越来越多、越来越小的乳腺病变被发现。对于体格检查未能触及但是影像筛查发现的乳腺病变，称为临床不可触及的乳腺病灶（non-palpable breast lesions，NPBL）。研究显示：乳腺X线筛查的女性中有2%～4%的病灶属于NPBL，而NPBL中20%～30%为恶性病灶。对于这类临床上无法扪及的病灶，病理活检和手术的难度都很大。同时随着乳腺癌发病率的逐年升高，新辅助化疗和靶向治疗的应用，大概30%的患者可以达到病理完全缓解，这时原发肿物的定位变得非常困难，对后续的手术治疗、病理检查和随访均提出了许多新的挑战。
如何对乳腺病灶进行精准的术前定位和追踪，解决临床不可触及肿物的乳腺病灶和新辅助化疗后病灶影像学不可见、追踪随访和手术定位等问题，越来越受到乳腺科及放射科医生的关注。特别是近年来影像技术的提升，相关学科的发展，标记物在乳腺疾病中的应用更加广泛。那么让我们来回顾一下乳腺疾病中标记物的应用历史。
早在1966年，AlbertEinstein医学院的Berger博士就提出来，乳腺X线摄像技术除了在乳腺癌筛查中的重要作用以外，还对临床的实践有着非常重要的意义。主要作用的三个领域是：①指导乳腺外科医生精准定位可疑病灶，特别是对于一些小病灶和临床隐匿性乳腺癌；②指导病理科医生判断手术患者的标本是否是正确的可疑病灶，外科医生是否准确地切除并给病理科医生正确的病灶标本；③帮助病理科医生来决定哪些区域需要重点在显微镜下进行研究。因为病理的大体标本在宏观上提供一些不可预知的外观，乳腺X线的摄影照片在这个时候就变得非常重要了，因此，基于乳腺X线的术前定位越来越受到人们的重视。术前定位的先决条件是准确的乳腺X线照片检查，它将两个投影以正确的角度显示在一起，通过常规的轴位[又称头尾位（craniocaudal，CC）]以及斜位[又称内外斜位（mediolateral oblique，MLO）]来投影完成的。在两个投影中，MLO位的投影确定了病变是在乳腺上方还是下方，而CC位的投影确定了病变是在乳腺内侧还是外侧，从而确定了病变位于乳腺的具体象限。因为更精确的定位不仅仅是象限的定位，而是通过病灶到乳头和到胸壁的位置以及到皮肤的深度等多方面因素决定的。举例说明，从图1-1-1中我们可以看出，病变的位置在乳腺的上方和外侧，综合而言是外上象限。从图中的径线，我们可以看出MLO位中，可疑病变位于乳头上方位置的3.6cm处；CC位中，可以看到可疑病变位于乳头外侧4.9cm处；最后从每个乳腺X线摄像照片中包含肿瘤的精确测量线（横向和纵向），乳晕的直径（从乳腺X线照片），象限中乳腺的明显标记，和测量的深度获得精准的定位图。另外鉴于乳腺X线摄影技术在乳腺癌检测中的作用，特别是在不可触及的恶性肿瘤中的应用，放射科医生要积极开展术前乳腺疾病的诊断，术前隐匿性乳腺癌的定位，手术切除标本的摄影等技术，并与乳腺外科医生和病理科医生充分沟通。
图1-1-1 乳腺钼靶定位示意图
但是由于乳腺X线摄影检查是在挤压患者乳腺的情况下拍摄的MLO位和CC位的摄影照片，而实际外科手术是在患者平躺位时乳腺自然垂下的状态下进行的。正是由于乳腺X线检查的体位和实际外科手术体位的区别，不可触及肿物和隐匿性乳腺病灶的术前精准定位就显得尤为重要。
因此，1971年，Stevens博士和其团队针对临床隐匿但是乳腺X线检查发现的乳腺癌怎样进行术前定位做了深入的探索 [1] 。首先由放射科医生根据乳腺X线勾画出乳腺内可疑区域的相对位置地图。其次，根据乳腺X线的投影位置，绘制可疑病灶的方位图，带到手术室，供手术医生定位。这种操作比原来手术医生直接看片后进行手术更精准，因为在手术室的阅片条件有限，微小的病灶很容易被忽略。采用这种方法不仅提高了术前定位的准确性，也提高了X线定位的精准度。但是由于X线下的乳腺成像是使乳腺固定和变薄后的综合成像，所以会导致乳腺组织被压扁，从而使乳房的轮廓增大。因此医生需要考虑乳房轮廓和厚度在乳房X线检查和手术体位之间的变化。在手术中，将乳房向胸壁挤压，并根据胸壁的大小和连续性向外移位。当患者的位置是斜着的时候，乳房在胸壁上保持平衡，我们发现测量乳腺的垂直径线和水平径线都必须比实际的乳房大小减少大概15%的比例。以这种定位的方法为指导，再加上有足够边缘的楔形活检通常可以准确地切出乳腺X线照片中看到的可疑区域。手术医生在切出合适的标本组织后，应该用缝合线或定位夹在标本处做标记，以便在需要额外的组织或最初只切除可疑区域的一部分时，确定头侧缘和侧缘。同时，将标本立即移交给放射技术人员进行二次拍片成像，从而确认可疑区域是否已经成功切除，或者是否需要额外切除部分组织。然后放射科医生通知外科医生，由外科医生决定是否可以关闭活检组织的术腔以等待最终的病理报告，也可以等到冷冻切片的诊断出来以后再关闭术腔。在这两种情况下，外科医生都需要等待切除活检组织的X线照射结果，从而进行进一步的评估和处理。这种处理方法对于肿块伴钙化的病灶，或者单纯钙化型的恶性肿瘤病灶敏感性更强。Stevens博士及其团队还在后续的工作中继续完善该研究。他们这种结合X线、临床和病理的方法虽然非常复杂，但是它为乳房X线照射技术的实际应用提供了很好的指导。
在乳腺癌筛查过程中，放射学家通过分析成千上万张乳腺X线照射的图片后，发现大量的临床隐匿性乳腺癌。而由于以上方法的复杂性和操作的可实施性问题，需要进一步简化和更新乳腺X线的体表定位方法。1975年Gloria Frankl博士针对这类临床隐匿性乳腺癌的人群 [2] ，设计了一种简洁方便的术前体表定位的方法。他用塑料胶带纵向和横向地贴在患者的乳房上，将乳房分为内上、内下、外上、外下四个象限，从而将可疑的病灶定位在乳房四分之一的区域内。然后用一根微湿的硝酸银棒，根据乳腺X线两个视图（MLO位和CC位）的位置，在病变所在的皮肤上做标记。虽然皮肤上的硝酸银很难清洗掉，而且皮肤上的硝酸银标记也不是很清晰，但是在乳腺X线摄影中硝酸银成像很清晰。在硝酸银标记的同时再强化使用龙胆紫进行皮肤标记，进一步地提高了标记的显影度。
同时期也有很多其他学者在开展针对乳腺小病灶进行术前定位的研究。其中Simon博士采用了造影剂的方法 [3] ，在影像手段的引导下将染料和造影剂注入乳腺组织中，对乳腺可疑病灶和其体表同时进行标记。但是由于染料和造影剂这些介质的分散，特别是当其分散在乳管内时，就会使得这个定位的过程不那么精确，从而影响定位的效果。因此，同时期还有多家医院的医生团队在研究一种乳腺金属导丝定位针，并将其引入到手术前乳腺X线引导下的定位技术中来（下一节详细介绍）。
虽然乳腺X线引导下的体表定位和乳腺金属导丝定位技术在乳腺疾病手术前起到关键的作用。但是目前采用乳腺金属导丝定位技术有以下缺点，首先患者要在术前进行金属导丝的定位，之后等待手术的过程中会带着定位导丝，患者会感觉不舒服；其次金属导丝定位过程耗时较长，并且患者还需要额外多次暴露在乳腺X线的电离辐射中。最重要的问题是：不管乳腺X线摄影照片上的金属导丝定位得多精准，病灶离针有多近，乳房X线摄影检查都是在患者乳房被挤压的情况下进行的，乳房的实际位置与随后手术过程患者的体位是不一样的。
由于超声在欧美国家不作为常规筛查和诊断的主要手段，因此超声引导下的定位技术应用不广泛，主要是针对可疑乳腺肿块或腺体结构扭曲的女性，特别是30岁以下乳腺腺体致密等情况的女性。对于这类情况的女性，临床体检可触及的肿物可以在手术前用乳腺超声引导下进行体表定位，同时对于其他可能存在的不可触及的肿物也进行超声引导下的定位和进一步活检或手术。
常规操作方法是：患者仰卧在检查床上，患侧手臂外展，使超声引导下定位的体位与手术的体位相同。使用频率超过7.5MHz的高频超声进行探查和定位，在超声探头检查出可疑病灶的地方进行横纵两个平面的定位，同时测量病灶到皮肤及乳头的距离，同时用马克笔在可疑病灶处进行标记 [4] 。当一个可疑病灶可以通过超声显示，适合使用超声引导下的体表定位技术时，这种术前超声引导下的定位技术将比乳腺X线摄影技术更经济简便，便于手术切除病灶，同时也节省了很多再次进行乳腺X线摄影的时间和减少辐射量。
由于亚洲女性乳腺较致密 [5] ，如果是超声下可以看到的可疑病灶，超声引导下的体表定位可能会更普及；但是对于超声看不到的可疑病灶（例如团簇状钙化等）还是以乳腺X线的定位更为准确。
20世纪70年代，以乳腺X线摄影技术引导下的定位技术迅速发展起来，除了简单的体表定位以外，与此同时，还有多家医院的医生团队将新型的金属导丝定位针引入到手术前乳腺X线引导下的定位技术中来。该技术大大解决了临床不可触及乳腺病变（包括临床隐匿性乳腺癌等）的活检和手术定位的问题。
最早在1976年，以Howard Frank博士为首的哈佛医学院Beth Israel医院的医生们就开发出一种定位针（Hook针） [6] ：主要原理是由9.5cm长的导丝，连着一根25G的脊髓穿刺针，在导丝的远端4mm的位置向后弯曲180°从而形成一个倒钩。并将导丝置于9cm长的25号针头内，使钩端与针头平行，导丝末端的1mm从针头的近端突出。穿刺针和导丝一起被定位到乳腺目标病变区域（目标病变或其周围2cm范围内），随后退出来穿刺针，带倒钩的导丝远端勾在乳腺组织中，从而起到固定的作用，外部的导丝则突出于皮肤表面。通过乳腺X线拍片后，可以清楚地看到Hook针与可疑病灶的位置关系，从而指导外科医生和影像科医生后续的活检方式和手术方式，最后由外科医生取出定位针。这一方法解决了最初体表部位不准确的问题。之后的几年时间里，各大医院在Frank博士开发的Hook定位针雏形的基础上，进行的不同的改良。由Massachusetts General医院的Daniel B. Kopans医生改良了金属导丝的弯曲度 [7] ，使金属丝的倒钩端过度弯曲形成弹性，当它从穿刺针顶端穿出时就会自动打开。Tufts医学中心的Marc Homer，并没有将顶端的导丝弯曲过度，而是调节成J型的。当定位针内的J型导丝穿出定位针在乳腺组织中定位时，如果乳腺X线摄像显示定位针与可疑病灶距离较远，指示不好时，可以将定位针重新插入导丝中，进行再次的定位。因为J型导丝可多次重复进出定位针，所以可多次调整定位针和导丝直到病变被精准定位。Faulkner医院的Norman Sadowsky医生在前面的基础上又进行了改良。他重点改良了定位针，有3～9cm不同长度的定位针，在定位针的每个套管增加了一个近端手柄。在定位针定位成功后在X线片上测量皮肤穿刺口到病变的距离，将患者及对应长度的定位针送至手术室。手术前，外科医生循着导丝将相应长度的定位针插入乳房，术中医生可触及定位针，协助寻找目标病变，并防止手术刀切断导丝 [8] 。经过多次的改良，乳腺金属定位导丝已经跟我们目前用到的十分类似，详细的介绍和操作指引将在后面乳腺金属定位导丝的章节具体展开。
乳腺组织标记定位夹（breast tissue marker clip），为已灭菌的单次使用的器械，由一次性穿刺针和可植入金属标记物组成，可在影像引导下经皮穿刺将金属标记物植入乳腺病灶中。早在20年前，美国学者在 Radiology 杂志上提出可通过11G穿刺针经皮将金属标记物植入乳腺组织活检部位，为后续的手术和随访等提供参考依据。Parker博士及其团队等 [9] 认为，如果立体定位活检后可疑病灶的大部分或全部被切除，应该经皮肤在活检腔中放置金属标记物来标记病变的位置。如果该活检的病灶病理证明是恶性肿瘤时，活检腔中的乳腺组织标记定位夹可以在影像检查中比较容易被发现，从而帮助外科医生重新定位；即使病理活检证实病变是良性的，金属标记定位夹也不会影响日后乳腺X线摄影的结果。而且该金属标记物还有助于后期随访过程中对原发病灶的追踪随访，从而有助于判断后期患者病灶的来源情况。
因此，Parker博士等人针对由于可疑乳腺病灶从而进行真空辅助旋切术活检的患者，在活检手术结束后，利用真空辅助旋切活检系统和导管将金属定位夹放置在活检腔的中心位置，保证后续手术中，精准定位术腔；也可以防止后续随访的患者在进行乳腺X线摄影过程中金属定位夹的移动等问题。虽然最初的乳腺金属标记物是由钛金属制成的，但是后期Parker博士也尝试使用一些其他的医用级材料。无论哪种材料的乳腺金属标记物，都不会对后期的乳腺磁共振检查造成影响，不会干扰乳腺磁共振图像的解读。
除了最初的活检病灶后的精准定位和乳腺X线摄影的可视化以外，它在乳腺癌新辅助治疗领域也起了非常重要的作用。随着乳腺癌治疗的快速发展，及各种化疗靶向治疗和新的治疗决策的普及，新辅助治疗在乳腺癌综合治疗中的地位越来越高。但是新辅助治疗带来了后续追踪和手术的问题，特别是在新辅助治疗疗效特别好的患者中，影像学下的完全缓解给后续的手术方案带来一定难度。乳腺病灶的精准定位和乳腺组织标记定位夹的发展从很大程度上帮助了影像医生和外科医生快速准确地找到原发病灶及其位置，从而为后续的治疗决策、多学科讨论、术前计划的制订、术中定位以及为切除病灶边缘阴性提供保障。研究证实无论是临床体检或影像学检查都很难辨认原发病灶的位置，放置的组织标记定位夹是唯一有指导价值的标记 [10，11] 。乳腺病灶的定位技术已经成为乳腺外科临床实践中的一个重要组成部分。
目前所应用的乳腺组织标记定位夹种类繁多，主要分为：单一材料乳腺组织标记夹和复合材料乳腺组织标记定位夹。无论哪种类型的标记定位夹，对于放射科医生来说，操作的技术过程都是很简单的，只需要在穿刺活检的整个过程中增加几分钟，将标记定位夹放置在肿物中即可。
单一材料纯金属乳腺标记定位夹是最早开发出来，也是至今临床上最常用的。纯金属组织标记定位夹的主要成分是钛或不锈钢，也有少部分由其他金属合金制作而成 [12] ，尺寸通常为2～3mm。钛是一种低密度、高强度、耐腐蚀的惰性金属。它具有很好的生物相容性，能够与人体骨骼融为一体。医用级不锈钢（316和316L）是一种镍含量在10%～14%之间的金属合金。BioDur是一种金属合金，其性能与不锈钢相似，但几乎不含镍（小于0.05%）。镍钛诺是一种由镍和钛按近似相等比例组成的记忆合金。因为镍钛诺标记定位夹形状独特，尺寸往往比较大，因此放入乳腺组织中很容易在超声检查中被发现。
20世纪90年代末，位于蒙特利尔的Belinda Curpen博士及其同事提出了一种可替代的低成本组织定位标记夹系统，该系统包括一个小的钛夹，可用一根18G的脊椎针将其送到活检点。改良后的蒙特利尔技术，钛夹可以提前准备好并储存在无菌容器中。将18G脊柱针导入器中的针芯取下，用小的无菌止血器将预先准备好的钛夹放入导入器中。在活检结束时，用18G脊柱针将钛夹放置在活检部位。操作过程中只需将针棒向前推，就可以轻松地将定位夹在乳腺组织中展开 [13] 。
蒙特利尔改良组织定位夹与传统金属定位夹相比进一步降低了患者定位成本，从而推动了临床实际应用 [14] 。研究显示，传统金属定位夹和蒙特利尔改良定位夹都能放置在目标部位范围1cm内，且两者都具有良好的长期稳定性，在组织中不易移位 [15] 。
复合材料乳腺组织标记定位夹由2～3mm的金属钛或不锈钢涂覆生物可吸收高分子材料组成，最常见的材料包括胶原蛋白、聚乳酸、聚乙醇酸和水凝胶。复合材料乳腺组织标记定位夹有不同的形状可供选择，用于区分不同的活检部位。同时，复合材料乳腺组织标记定位夹中涂覆在金属表面的高分子材料可通过吸收液体膨胀，进而填充组织活检腔，降低了随后定位夹移位的风险。研究显示，胶原蛋白复合标记定位夹可有效减少定位夹移位的情况，定位更精准 [16] ，它还可以通过直接压迫活检腔壁提供止血效果。复合材料标记定位夹还可减少金属伪影，提高影像学显像性 [17] 。
除了以上几种乳腺组织标记物，还有几种其他的标记物，它们本来是被用于其他临床领域，由于乳腺外科手术的发展，也逐渐被应用于乳腺领域，包括钛夹和结扎夹等。
钛夹（Ligating Clip）主要由钛合金的夹体和尾部构成。外形上呈U形，夹体夹角呈小于90°的锐角。钛夹的尾部的作用主要是在释放钛夹的过程中提供力臂空间，所以在钛夹夹闭后会看到长短不一的钛夹尾端暴露。由于其价格便宜，操作简便，钛夹广泛应用于临床多个领域，比如在临床腹腔镜胆囊切除术术中夹闭胆囊动脉和胆囊管，内镜下息肉电凝切除术中金属钛夹预防出血。普通金属钛夹由于可在X线摄影检查、计算机断层扫描（computed tomography，CT）、磁共振（magnetic resonance，MR）等影像学检查中显影，故在乳腺疾病手术中主要用于标记残腔切缘以及乳腺癌保乳手术中术腔的定位以便于术后辅助放疗的瘤床定位等。
结扎夹外形类似普通钛夹，主体结构由夹体及尾部构成，呈U形，适用于普外科、胸腹部外科、妇科、泌尿外科等科室术中夹闭血管或管状组织。对比普通钛夹，结扎夹结构更加精细，有专门配套的施夹钳，钛夹外侧锯齿与施夹钳内口密切卡合，防止钛夹从钳口上脱落。结扎夹普遍采用韧性及强度较高的无磁性钛金属材料制成，无磁共振信号干扰，MR和CT检查无伪影，便于患者术后复查。从使用范围来讲，对比普通钛夹，结扎夹规格齐全，适用范围更广，目前已逐渐取代普通钛夹广泛应用于临床。