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胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine tumor，pNETs）是发生于胰腺内分泌组织的一类罕见肿瘤，约占原发性胰腺肿瘤的3%。依据激素的分泌状态和患者的临床表现，分为功能性和无功能性胰腺神经内分泌肿瘤。无功能性pNETs占pNETs的75%~85%，功能性pNETs约占20%。功能性pNETs根据发病率从高到低，大致排序为：胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤、生长抑素瘤、其他类型胰腺内分泌肿瘤。除胰岛素瘤和胃泌素瘤外，其余的功能性pNETs均少见，统称为罕见功能性胰腺神经内分泌肿瘤（rare functional pancreatic neuroendocrine tumors，RFTs）。
2017年WHO神经内分泌肿瘤分级将原发于消化道的NET分成两大类：分化良好的NET和分化不良的NET（表6-5-1）。
表6-5-1 胰腺内分泌肿瘤特点及其临床表现
①核分裂活跃区至少计数50个高倍视野；②用MIBI抗体，在核标记最强的区域计数500~2 000个细胞的阳性百分比，核分裂象和Ki-67指数分级不一致时，采用分级高的参数。
大部分pNETs是散发和无功能性的，多因肿瘤局部压迫症状或体检时发现，部分因肝脏及其他部位的转移，进一步检查发现原发pNETs病灶。功能性pNETs常表现为激素相关的症状，临床上通常较早发现。少部分pNETs是遗传性神经内分泌肿瘤综合征的表现之一，如多发性内分泌肿瘤Ⅰ型（MEN-Ⅰ）和希佩尔-林道病（von Hippel-Lindau disease）。功能性pNETs分泌的激素和由此产生的临床症状见表6-5-2。
胰腺神经内分泌肿瘤的术前诊断包括定性诊断和定位诊断。
即明确病变的性质，穿刺活检是常用的手段，但对可切除胰腺肿瘤，不要求术前一定取得病理学证据。胰腺神经内分泌肿瘤常用的血清学指标有嗜铬粒蛋白A（CgA）和神经特异性烯酸化酶（NSE）。对于功能性胰腺神经内分泌肿瘤，依据激素分泌的相关症状和血清激素的水平，可判断肿瘤的功能状态，并指导对激素相关症状的对症治疗。
主要指影像学检查，如增强CT和MRI，多表现为动脉像早期强化的富血供病灶。对于胰腺神经内分泌肿瘤的手术治疗，定位诊断是关键步骤。常用的手段有：①胰腺增强CT和/或MRI；②内镜超声检查；③生长抑素受体显像和 68 Ga-PET/CT；④经皮肝穿刺脾静脉分段取血；⑤动脉造影；⑥术中超声。
手术是pNETs的主要治疗手段，也是目前唯一可能治愈pNETs的方法，手术的目的是争取R 0 切除。
表6-5-2 胰腺内分泌肿瘤特点及其临床表现
①胰岛素瘤和直径≤2cm的无功能性pNETs，可考虑行肿瘤摘除术或局部切除术。直径>2cm或有恶性倾向的pNETs，无论是否有功能，均建议行手术切除，必要时可包括相邻器官并清扫区域淋巴结。胰头部的pNETs建议行胰十二指肠切除术，亦可根据病灶大小、局部浸润范围等行保留器官的各种胰头切除术；胰体尾部的pNETs应行远端胰腺切除术，可保留或联合脾切除；位于胰体的肿瘤可行节段性胰腺切除术。②对于可切除的局部复发病灶、孤立的远处转移灶，或初始不可切除的pNETs，经综合治疗后转化为可切除的病灶时，如果患者一般状况允许，应考虑行手术切除。③偶然发现的直径≤2cm的无功能pNETs，是否均需手术切除尚有争议。
目前认为，减瘤术或姑息性原发灶切除不能延长患者的生存，但在下列情况下可考虑。①局部晚期或转移性G 1 /G 2 级无功能pNETs患者，为预防或治疗出血、急性胰腺炎、黄疸、消化道梗阻等严重危及生命和生活质量的并发症，可行姑息性原发灶切除术。②功能性pNETs的减瘤术：对功能性pNETs患者，减瘤手术（切除>90%的病灶，含转移灶）有助于控制激素的分泌，缓解激素过量分泌的相关症状。减瘤术时应尽可能保留正常的组织和脏器。③无功能性肿瘤的减瘤术：对无功能转移性pNETs，如仅存在不可切除的肝转移灶，原发灶切除可能有利于对肝转移灶的处理，可考虑行原发灶切除。
其胰腺内常存在多个病灶，术前需仔细判断手术时机及手术方式。术中需结合超声检查，尽可能发现所有病灶。推荐施行远端胰腺切除+胰头部的病灶剜除术，以尽量保留一部分胰腺功能。
术后若需要长期接受长效生长抑素治疗，建议在手术时同时切除胆囊。
如果手术能切除绝大部分（>90%的病灶）转移灶，可考虑行原发灶和肝转移灶同期或分期切除。射频消融、动脉栓塞化疗、选择性内放射治疗等局部治疗手段也可用于控制肝转移灶，这些局部治疗通常会与全身治疗联合应用。肝移植是治疗pNETs肝转移的手段之一，但须严格掌握手术指征。
包括生长抑素类药物、分子靶向药物（如舒尼替尼、依维莫司）、化疗（链佐星联合5-氟尿嘧啶和/或表柔比星）等。
胰岛素瘤（insulinoma）是胰岛素分泌型pNET，以维持胰岛素高分泌水平、导致阵发性低血糖为特点。胰岛素瘤是最常见的功能性pNET，可发生于任何年龄组，但20岁以下少见，平均发病年龄约50岁。其中90%以上为良性，男女发病比例为2：1。
胰岛素瘤的临床症状与低血糖发作的程度有关。主要有：①低血糖造成的脑部症状，表现为头痛、复视、焦虑、饥饿、行为异常、神志不清、昏睡，甚至昏迷，或一过性惊厥，癫痫发作，导致永久性中枢神经系统障碍。②低血糖之后儿茶酚胺代偿释放进入血流的表现，如出汗、心悸、震颤、面色苍白、脉速等。本病临床表现复杂多样，常易误诊。约20%患者由于依靠进食缓解症状而体重增加。
1）血糖测定：
符合惠普尔（Whipple）三联征：①空腹时低血糖症状发作；②空腹或发作时血糖低于2.8mmol/L（50mg/dl）；③进食或静脉注射葡萄糖可迅速缓解症状。90%患者根据Whipple三联征可得到正确诊断。
2）72小时饥饿实验：
胰岛素瘤患者禁食12~18小时后，约有2/3的病例血糖可降至3.3mmol/L以下，24~36小时后绝大部分患者发生低血糖症（血糖<2.8mmol/L，而胰岛素水平不下降）。如禁食72小时不发生低血糖症者，可排除本病。
3）血清胰岛素及胰岛素原水平：
正常情况下空腹免疫反应性胰岛素（IRI）水平很低，几乎测不到，而90%的胰岛素瘤患者IRI水平 >15~20U/ml。IRI（µU/ml）与血糖（mg/dl）比例，正常人<0.3，胰岛素瘤患者可在1.0以上。
是手术成败的关键，主要包括以下方面。
1）术前非侵入性检查：
如腹部BUS、CT和MRI等，常规影像学检查阳性率较低，主要是由于80%以上的胰岛素瘤直径<2cm，位于胰腺实质内。胰腺薄层扫描、增强及三维重建的胰腺CT和早期灌注等技术使术前定位诊断率进一步提高，并能提供肿瘤与血管、胰管的关系。 68 Ga-PET/CT是专门针对神经内分泌肿瘤的检查，尤其对G 1 /G 2 的检出率是目前所有检查中最高的，在胰岛素瘤的术前定位诊断中有重要的作用。
2）术前侵入性检查：
主要有超声内镜、选择性血管造影（DSA）、经皮经肝门静脉采血测定胰岛素（PTPC）及选择性动脉内葡萄糖酸钙激惹试验（ASVS）。其中超声内镜最为常用，有学者曾报道EUS阳性率可达90%，是敏感而价廉实用的技术。由于无创检查手段的发展，其他有创项目均因创伤大、操作复杂而很少使用。
3）术中定位诊断：
主要有术者触诊及术中超声（IOUS）检查。有经验的外科医师术中探查准确率在90%以上，术中超声除可发现隐匿的胰岛素瘤外，还可探查肿瘤与血管，特别是与主胰管的关系。
胰岛素瘤的诊断一经明确，均应及早手术治疗，切除肿瘤。因为长期共存反复发作低血糖昏迷，可使脑组织，尤其是大脑造成不可逆的损害。
手术切除胰岛素瘤是首选治疗！
手术是胰岛素瘤的唯一根治手段，只要没有手术禁忌证，诊断明确的胰岛素瘤患者均应接受手术治疗。
定期加餐，使血糖达到期望的水平，即在0时之后不加餐的情况下，清晨空腹血糖维持在4mmol/L左右。
临床上常用的切除胰岛素瘤的方法有单纯摘除、包括肿瘤周围一部分正常胰腺组织的局部切除、一般常同时切脾的胰体尾切除及胰十二指肠切除。90%的胰岛素瘤在2cm以下，边界清楚，适于单纯剥离摘除。
一般在手术当日晨先测空腹血糖，待手术探查找到肿瘤后再测血糖，以此二值为基础值，然后再切除肿瘤。肿瘤切除后分别在30分钟、45分钟、60分钟等不同时间内测定血糖，如血糖升高达术前基础值的1倍或上升到5.6mmol/L，则可认为切除完全。
1）胰瘘：
最为常见，可引起腹腔内感染、组织坏死、延迟愈合。胰瘘发生后应保持引流管通畅，保护好引流管周围皮肤，不宜过早拔除引流。同时给予抑制胰腺分泌的药物。
2）出血：
由于胰液腐蚀手术区血管，可出现术后大出血。当出血导致患者生命体征发生改变时，应给予及时止血处理。
3）高血糖：
胰岛素瘤患者由于肿瘤细胞分泌大量胰岛素，正常胰岛B细胞长期被抑制，加上手术创伤刺激，容易出现术后“反跳性高血糖”。对术后患者应常规应用胰岛素。
恶性胰岛素瘤患者、已有肝转移的胰岛素瘤患者，及少数不能承受手术打击的患者。
定期加餐，以维持血糖稳定在正常水平。肝转移及恶性胰岛素瘤患者，治疗手段同前述。
胃泌素瘤（gastrinoma）是胰腺G细胞来源的肿瘤。1955年，Zollinger和Ellison首先描述了一种以空肠近端溃疡、胃酸过量分泌和非胰岛B细胞来源肿瘤为临床特点的疾病。与典型的消化性溃疡疾病不同，这个疾病通常具有进展性和顽固性，并且常常可以威胁生命。国内文献报道本病多发于30~50岁的人群，男女比例为（1.5~2）：1。在患有消化性溃疡的患者中，胃泌素瘤的患病率为0.1%~1%。胃泌素瘤可以是散发的，也可以与Ⅰ型MEN相关。
胃泌素瘤患者中，有超过90%的患者出现消化性溃疡的症状（佐林格-埃利森综合征），且对正规溃疡病治疗反应欠佳。其病变通常表现为直径<1cm的独立性溃疡。大多数溃疡（75%）位于十二指肠的第一部分，14%位于十二指肠远端，还有11%位于空肠。腹泻是胃泌素瘤的另一个突出的临床特征。
对于出现高胃酸分泌相关症状（如多发性溃疡、顽固性溃疡、十二指肠远端溃疡）、腹泻，以及既往或家族中有Ⅰ型MEN病史的患者，应该考虑到胃泌素瘤的可能。
有三种激素测定实验可以用于诊断胃泌素瘤，分别是空腹促胃液素测定、促胰液素激发实验和胃酸分泌实验。这其中，空腹促胃液素测定最为常用。
所有的胃泌素瘤均具有潜在的转移倾向，而完整切除肿瘤是治愈患者的唯一机会。目前胃泌素瘤的定位方法包括腹部超声、CT、腹部动脉造影、超声内镜（EUS）、生长抑素受体放射性核素显像（SRS）等。其中生长抑素受体放射性核素显像和超声内镜较为常用。在目前所有的检测方法中，生长抑素受体放射性核素显像具有最高的敏感性，并且特别适合对肝转移和骨转移灶进行检测。超声内镜对体积较小的胰腺内分泌肿瘤的成像意义较大，并且能够协助进行肿瘤穿刺活检。当临床上高度怀疑胃泌素瘤，而上述定位检查手段却没有找到瘤体，有些时候仍然只能通过剖腹探查、直接触诊、十二指肠透照，以及术中超声对肿瘤进行定位。
胃泌素瘤的治疗方式包括手术治疗和药物治疗。一般而言，对所有的胃泌素瘤患者，药物治疗都可以在一定程度上减轻其临床症状，但只有手术治疗，才有可能治愈疾病。
控制临床症状和消化性溃疡所产生的并发症。
临床症状不重，药物治疗可以较好控制的患者；Ⅰ型MEN起病的胃泌素瘤患者；肿瘤已发生转移者；或手术治疗的前期准备。
最常用的药物为质子泵抑制剂类药物（PPI），此外，也可以应用H 2 受体拮抗剂及奥曲肽。对恶性胃泌素瘤的患者可以采用包括链佐星（链脲霉素）、链佐星（链脲霉素）加5-氟尿嘧啶，或两者合用再加多柔比星等方案在内的化疗。
对于散发的，且没有转移迹象的胃泌素瘤患者，应该采用剖腹探查手术，切除肿瘤组织，以期达到彻底治疗的目的。
胃泌素瘤的常规术式包括肿瘤局部切除、胰体尾切除和胰腺节段切除等。
（孙蒙清 审校：韩显林）