第三节 药物作用的构效、时效和量效关系

一、构效关系

药物的化学结构与其效应的关系称为构效关系（structure-activity relationship，SAR）。药物作用的特异性取决于化学反应的专一性，后者取决于药物的化学结构，包括基本骨架、活性基团、侧链长短、立体构型、旋光性、手型等。多数药物的左旋体的药理活性较强，而右旋体的药理活性较弱或全无。但也有少数药物的右旋体作用强，如右旋糖酐、氯化筒箭毒碱等。同类药物往往有相同的基本骨架，若其他结构稍有变化，便可有强度上或性质上（后者如同一受体的激动药和拮抗药）的改变。但也有部分药物的作用与其结构关系不大，如吸入麻醉药。

了解药物的构效关系不仅有助于理解药物的作用机制，对寻找和合成新药也有指导意义。

二、时效关系

药物效应与时间的关系称为时效关系（time-effect relationship），药物效应常随着时间变化而变化。从给药到开始出现效应的一段时间称为潜伏期（latent period），主要反映药物的吸收、分布过程和起效的快慢。静脉注射时无吸收过程，但可能有潜伏期。根据潜伏期可将药物分成（超）速效、中效、慢效药。从开始起效到效应消失称为持续期（persistent period），反映了药物作用维持时间的长短。根据持续期可将药物分为（超）短效、中效、长效药（图2-1）。

机体“生物钟”对药物效应有明显影响，由此产生一门分支学科——时辰药理学（chronopharmacology）。时辰药理学是研究药物与机体生物节律（biological rhythm）的相互关系的科学，是时间生物学（chronobiology）与药理学的交叉学科。生物节律对药物的药动学、药效学均有影响，药物也可影响生物节律。我国学者研究发现，7：00 给人前臂注射利多卡因作用维持20 分钟，13：00 注射维持52 分钟，23：00注射维持25 分钟。镇痛药曲马多（tramadol）对小鼠的急性病死率、镇痛作用及药动学均存在昼夜节律性。

了解时辰药理学对制订合理的治疗方案、选择最佳给药时机、发挥最大疗效和减少不良反应均有重要意义。

三、量效关系

药物的剂量（浓度）与其效应的关系称为量效关系（dose-effect relationship）。不同的药物有不同的量效关系，量效曲线也多种多样。但一般说来，在一定的范围内，药物效应随剂量的增大而增强（但并非成正比）。若剂量继续增大到一定限度，效应可不再增强甚至减弱，而不良反应往往加重，因此不能为提高疗效而任意加大剂量。

如果药理效应是随药物剂量（浓度）的增减呈连续增减的变化，称为量反应（graded response），如血糖高低、白细胞的多少、肌收缩力的大小等，其研究对象为单一的生物单位，可用具体数量或最大反应百分率表示，其量效关系曲线呈直方双曲线（图2-2）。

有些药理效应只能用全或无、阴性或阳性表示，称为质反应（all-or-none response or quantal response），如死与活、惊厥与不惊厥等，其研究对象为一个群体。在实际工作中，常将实验动物按用药剂量分成若干组，以阳性反应百分率为纵坐标，以累加阳性率与剂量对数为横坐标，可得一典型对称的质反应量效曲线（图2-3）。若将纵坐标改为概率单位，则此量效曲线成为一直线，便于做直线回归分析。

能引起药理效应的最小剂量（浓度）称为最小有效量或阈剂量（threshold dose），高于此量的依次称为治疗量（常用量）、极量、最小中毒量和最小致死量。极量（maximal dose）是《中国药典》规定的最大用量，超过极量用药引起医疗事故者应负法律责任。

半数有效量（median effective dose，ED ₅₀ ）指药物引起半数实验动物发生阳性反应（质反应）的剂量。若以死亡作为阳性反应的指标，则为半数致死量（median lethal dose，LD ₅₀ ）。因此，LD ₅₀ 可视为ED ₅₀ 的一个特例。ED ₅₀ 表示药物作用强度的大小，LD ₅₀ 表示药物毒性的大小，两者的测定原理、计算方法相同。药物的治疗指数（therapeutic index，TI）等于两者的比值，即TI=LD ₅₀ /ED ₅₀ ，表示对半数动物有效的剂量增大多少倍可引起半数动物死亡，是评价药物安全性的重要指标。TI 越大，药物越安全。但仅以治疗指数评价药物的安全性还不够，如药物的两条曲线首尾有重叠（图2-4），即有效剂量与其致死剂量之间有重叠。为此，有人用1%致死量（LD ₁ ）与99%有效量（ED ₉₉ ）的比值或5%致死量（LD ₅ ）与95%有效量（ED ₉₅ ）之间的距离来衡量药物的安全性，即药物安全性评价。

（1）治疗指数（therapeutic index，TI）=LD ₅₀ /ED ₅₀ ，较适于量效曲线和毒效曲线平行者，应≥3。

（2）安全范围（系数）（margin of safety）=LD ₅ /ED ₉₅ 。

（3）可靠安全系数（certain safety factor，CSF）=LD ₁ /ED ₉₉ 。LD ₁ /ED ₉₉ 应≥1，越大越好。

四、药物的效能和效价强度

药物（不受剂量限制）产生最大效应（maximal effect， E _max ）的能力称为效能（efficacy）。全麻药的效能通常指它所能达到的最大麻醉深度。例如乙醚、氟烷等挥发性全麻药如果给予足够高的浓度，均能使患者的麻醉达到三期四级，甚至延髓麻痹而死亡。因此，乙醚、氟熔等挥发性全麻药属于高效能全麻药。而氧化亚氮即使吸入浓度高达80%也只能引起浅麻醉，再加大浓度则势必引起缺氧，甚至吸入100%的氧化亚氮（临床上不允许）也不能产生深麻醉；如造成死亡，也是由缺氧引起的，而非麻醉太深之故，因此氧化亚氮是低效能全麻药。又如东莨菪碱，即使与氯丙嗪、哌替啶合用也只能引起浅麻醉，加大东莨菪碱剂量不仅不能加深麻醉，反会引起患者兴奋，如烦躁、谵妄、肌肉紧张、抽搐等。因此，氧化亚氮和东莨菪碱的全麻效能均较低。吗啡对锐痛有效，而阿司匹林等解热镇痛药仅对钝痛有效，无论使用多大剂量，也不能明显缓解锐痛和内脏绞痛，故吗啡的镇痛效能高而阿司匹林的镇痛效能低。

达到某一效应所需要的剂量或浓度称为药物的效价强度（potency）。达到此效应所需要的剂量或浓度越小，则效价强度越大。

效价强度与效能既有联系又有区别。以利尿药为例，按每日排钠量计算，呋塞米的效能最大，而环戊噻嗪的效价强度最大（图2-5）。因此，不能将效能与效价强度混用。