下载掌阅APP，畅读海量书库
立即打开
临床麻醉中麻醉药及其辅助用药的治疗个体化差异备受关注，阐明麻醉药与转运蛋白、作用靶点和代谢酶的基因多态性之间的关系是当前研究的热点。已经发现，麻醉药的药效学及药动学与相关基因多态性存在密切联系，并为患者提供了更加合理的麻醉用药使其安全平稳地度过手术期。
基因多态性是药物基因组学的研究基础。麻醉药效应相关基因所编码的酶、受体、离子通道作为麻醉作用的靶点，是麻醉药基因组学研究的关键所在。这些基因编码蛋白大致可分为三大类：药物代谢酶、药物受体蛋白和药物转运蛋白等，其中研究最为深入的是麻醉药与药物代谢酶CYP 酶系基因多态性的相关性。基因多态性可通过药物代谢动力学和药物效应动力学改变来影响药物作用，对于临床较常用的、治疗剂量范围较窄的、替代药物较少的麻醉药尤其需引起临床重视，见表8-1。
表8-1 围手术期常用药物的相关基因多态性及其对药效的影响
（续表）
吸入麻醉药是挥发性液体或气体的全麻药，经肺泡动脉入血而到达脑组织，阻断其突触传递功能，引起全身麻醉。其作用机制目前尚未趋于统一，但脂溶性学说至今仍是各种学说的基础。其依据是化学结构各异的吸入麻醉药的作用与其脂溶性之间有鲜明的相关性，即脂溶性越高，麻醉作用越强。现认为吸入麻醉药溶入细胞膜的脂质层，使脂质分子排列紊乱，膜蛋白质及钠、钾通道发生构象和功能上的改变，抑制神经细胞除极，进而广泛抑制神经冲动的传递，导致全身麻醉。
吸入麻醉药通过与中枢GABA A 受体上的一些特殊位点结合，提高GABA A 受体对GABA 的敏感性，增加Cl - 通道开放，使细胞膜超极化，导致中枢神经系统的抑制而产生全身麻醉的效应。全麻苏醒期躁动是儿童全身麻醉后的主要问题，韩国研究发现，使用七氟烷麻醉后，携带GABRγ2-3145 AA 基因型的患儿发生躁动的频率低于非AA 基因型的患儿。此外，遗传因素同样影响吸入麻醉药最低肺泡有效浓度（MAC）的个体差异，黑素皮质素-1受体（ MC1R ）基因发生突变（R151C、R160RW和D294H）时其表型为头发天生红色，此基因携带者在使用地氟烷麻醉时需增加剂量。
在吸入麻醉药所造成的不良反应中，恶性高热是一种罕见的危及生命的高代谢状态，该现象是易感个体接触挥发性麻醉药和琥珀胆碱所致。自1962年首次以恶性高热报道此病以来，这一疾病逐渐被人们所认识，恶性高热是一种较为罕见的常染色体显性遗传疾病。目前在已发现的300 多个点突变中，有29 个被确定为恶性高热的诱因，其中约50%的恶性高热是由兰尼碱受体（RYR1）基因突变所致。
异氟烷（isoflurane）是常用的吸入麻醉药，60 岁以上的老年人中有20%的患者术后出现意识障碍的症状。异氟烷在大鼠体内能诱导嗜铬细胞瘤神经分泌从而诱导细胞凋亡，异氟烷的这一神经毒性与早老素1 的基因突变相关。早老素1 的基因突变与阿尔茨海默病有关，并能增强肌醇三磷酸受体的活性，其基因突变型Leu286Val 能增加异氟烷在PC12细胞中的神经毒性，并快速提高细胞内的 Ca 2+ 浓度。因此，老年人和阿尔茨海默病患者在使用异氟烷时应注意监测早老素1 的基因型，以避免神经毒性的产生。
氧化亚氮（nitrous oxide，又名笑气）为常用的气体吸入麻醉药，用于麻醉对呼吸道无刺激作用，对肝、肾功能无不良影响。但临床发现1 例患者在接受2 次氧化亚氮麻醉后出现弥漫性脊髓病，基因分析发现该患者编码亚甲基四氢叶酸还原酶（ MTHFR ）的基因外显子4上发生C667T 突变，该突变使合成的MTHFR耐热性降低，进而诱发脊髓病。该病例的发现为临床上使用氧化亚氮麻醉药发生的不良反应提供了一些依据，也提醒医师在使用氧化亚氮麻醉时对患者的非正常反应需提高警惕。
静脉麻醉药用于麻醉，方法简便易行，麻醉速度快，药物经静脉注射后到达脑内即产生麻醉，诱导期不明显。因麻醉较浅，主要用于诱导麻醉。若单独应用，只适用于小手术及某些外科处理。
丙泊酚（propofol）是最常用的静脉注射麻醉药之一，它可能通过GABA A 受体发挥作用（由 GABRE 基因编码）。丙泊酚主要经过CYP2B6 进行羟基化，然后通过UGT1A9发生葡糖醛酸化，CYP2C9 也参与了丙泊酚的羟基化过程。一项研究发现丙泊酚的效应可能受遗传因素影响，如患者语言消失（loss of verbal contact，LVC）和脑电双频指数（bispectral index，BIS）＜70 的个体差异分别为6.6 倍和4.3 倍；而丙泊酚的起效时间和消失时间个体间差异更大，为15.5～111 倍。 UGT1A9 766G＞A 变异影响葡糖醛酸化过程，从而增加接受丙泊酚发生不良反应的风险。有研究表明CYP2C9 基因多态性影响丙泊酚的代谢过程， CYP2C9 纯合突变 CYP2C9 * 2/ * 2患者的血药浓度高于杂合突变和野生型患者，但 CYP2B6 或 GABRE 多态性对丙泊酚效应的个体间差异无显著影响。迄今为止，仍没有确凿的证据显示遗传变异能够影响丙泊酚麻醉的临床效果。
局部麻醉药（如罗哌卡因、布比卡因、利多卡因）的主要作用部位为钠离子通道。局麻药通过阻滞神经细胞膜上的电压门控Na + 通道，使传导阻滞，产生局麻作用。因此，钠离子通道基因突变很可能影响麻醉药的结合能力和疗效。体外实验证实 SCN9A 基因（编码电压门控钠离子通道亚型1.7，Nav1.7）的Asn395Lys 突变能增大细胞的超极化电压，从而改变细胞的电生理特性，降低Nav1.7 对利多卡因的敏感性。
利多卡因和布比卡因主要由CYP3A4 代谢，罗哌卡因主要由CYP1A2 代谢。发育遗传药理学指出，CYP1A2 直至3 岁才发育成熟，CYP3A4 在出生时发育不成熟，因此可以解释6个月以内的婴幼儿应用酰胺类局麻药毒性增加的原因。CYP1A2 的常见基因多态性是C734A和G2964A，研究发现734A 增加CYP1A2 酶活性，而G2964A 变异对酶活性无明显影响。在日本人群中发现CYP1A2 基因存在6 种导致氨基酸替换的SNP，分别是Thr83Met、Glu168Gln、Phe186Leu、Ser212Cys、Gly299Ala 和Thr438Ile。这些发现可能对罗哌卡因的药动学研究和个体化用药具有重要意义。
咪达唑仑属于苯二氮䓬类药物，通过可逆性地抑制中枢神经系统中的γ-氨基丁酸受体而发挥作用，其主要经肝脏内的CYP3A4/CYP3A5 酶代谢为羟基衍生物。迄今为止，已经确定的CYP3A4的等位基因有40 个（包括单倍体型）（http：//www.hgvs.org/）。不同种族间CYP3A4 SNPs 的发生频率不同，如 CYP3A4 * 1B 的变异（A-290G）使得CYP3A4 酶活性降低，其发生频率在白种人、非洲人和亚洲人中分别为9%、53%和0。健康受试者体内试验结果显示，突变纯合子（GG 携带者）的咪达唑仑清除率较野生纯合子（AA 携带者）低30%。
地西泮（diazepam）是一种常见的用于缓解焦虑、治疗肌肉痉挛的苯二氮䓬类镇静药，由CYP2C19 和CYP2D6 代谢。 CYP2C19 * 2/ * 2携带者的地西泮半衰期是 * 1/ * 1 携带者的4倍，是 * 1/ * 2 杂合子携带者的1.3 倍，其原因是 CYP2C19 * 2 等位基因变异导致酶活性明显降低，从而导致 CYP2C19 * 2/ * 2 携带者在临床上表现为地西泮用药后镇静或意识消失的时间延长，因此使用地西泮时应注意调整剂量。
大多数阿片类药物通过CYP 酶［包括CYP2D6、CYP3A4、CYP3A5 和/或CYP2B6］进行代谢。经过Ⅰ相酶代谢之后，部分药物需要进行Ⅱ相代谢。近60%的吗啡由UGT2B7糖醛酸化成吗啡-3- 葡糖醛酸（M3G），5%～10%的吗啡糖醛酸化转化为吗啡-6-葡糖醛酸（M6G），两者均为活性代谢产物。多数 CYP 和 UGT 基因具有单核苷酸多态性（SNPs）、单倍型和/或拷贝数变异，对阿片类药物产生不同的影响。
可待因（codeine）是一种前药，需要经过CYP2D6 去甲基化转化为吗啡从而发挥镇痛作用，该代谢路径占可待因消除的10%。可待因通过CYP3A4 代谢为去甲可待因，经过葡糖醛酸化转化为可待因-6-葡糖醛酸，此代谢路径占可待因代谢的近80%。吗啡进一步代谢为吗啡-6-葡糖醛酸和吗啡-3-葡糖醛酸，吗啡和吗啡-6-葡糖醛酸发挥阿片类活性。CYP2D6 超强代谢者或强代谢者在服用可待因后血液中的吗啡或其活性代谢物吗啡-6-葡糖醛酸水平明显升高，因此建议CYP2D6 超强代谢者或强代谢者宜调整给药剂量，避免可待因毒性的发生。当给予治疗窗窄的前药或者和其他药物竞争代谢途径时，CYP2D6 超强代谢者出现致命不良反应的风险将增大。美国FDA 已要求在使用可待因或者类似药物时需对CYP2D6 进行基因检测。
多项临床试验显示，μ阿片受体基因的单核苷酸多态性（ OPRM1 118 A＞G）将会影响阿片类药物的镇痛作用。如携带 OPRM1 118 G/G 型的患者进行妇科术后，静脉注射芬太尼自控镇痛的消耗量增加。但在分娩镇痛时，该SNP 能降低鞘内芬太尼的有效剂量。
吗啡（morphine）是P 糖蛋白的转运底物，该蛋白可限制吗啡进入中枢， MDR1 基因多态性能够影响μ受体上的吗啡浓度。研究发现 MDR1C3435T 突变纯合子（TT）携带者的吗啡镇痛效应比野生型纯合子（CC）携带者强。
瑞芬太尼（remifentanil）为短时、强效的μ阿片受体激动药，其镇痛效果与5-羟色胺转运体（5-HTT）的表达有关。5-羟色胺可以影响阿片类药物在脊髓的镇痛作用。初步研究发现，转运体表达的个体差异由遗传多态性决定，携带1或2 个野生型等位基因者的转运体表达低，而携带突变纯合子者的转运体表达高。
影响美沙酮的作用的基因包括 CYP2D 6、 CYP2B6 、 OPRM1 μ受体以及 ABCB1 药物转运体。 CYP2B6 * 6 等位基因携带者的表型为慢代谢型，慢代谢型患者体内的美沙酮浓度高，这可能与其导致的致死性不良反应相关。
肌松药主要用于全身麻醉的辅助药，以便于医师在较浅的麻醉下进行外科手术麻醉。麻醉过程中常用的短效肌松药为维库溴铵、米库氯铵和琥珀胆碱，其作用时间依赖于药物的水解速度，血浆中的丁酰胆碱酯酶（butyrylcholinesterase，BChE）是水解这3 种药物的酶。正常情况下，静脉注射琥珀胆碱110～115mg/kg 后，肌肉功能完全恢复的时间为5～10 分钟。
编码BChE 的基因变异能够影响患者肌肉麻痹的持续时间，BChE 具有A、F、S、H、J、K 共6 类变异型。BChE 的A 型（Asp70Gly）多态性杂合子（单个等位基因）表达导致BChE 的活性降低，这类患者在注入琥珀胆碱后神经肌肉功能恢复时间要延长3～8 倍；而BChE 的A 型多态性纯合子（双等位基因）表达则使肌肉功能恢复时间延长更多，比正常等位基因个体恢复时间延长达60 倍。因此，A变异型个体在使用肌松药时产生过度呼吸抑制。研究表明，A 型变异能轻微降低丁酰基胆碱的水解能力，但无法水解琥珀胆碱，因而使用琥珀胆碱后引起呼吸抑制。
米库氯铵（mikuchlor）是苄异喹啉类短效、非去极化型神经肌肉阻滞药，体内代谢与琥珀胆碱相似，也主要由BChE 水解失活。研究发现，BChE 的 K 型突变能延长米库氯铵的作用时间。因此，预先检测患者的BChE 基因型，可避免或慎用这些药物，从而降低患者出现呼吸恢复时间意外延长的发生率。
外科医师进行会诊时，通常要求对于各种拟行外科手术（四肢骨折内固定、心脏换瓣、胸腹肿瘤等或大或小手术）的患者（多数是有心血管基础病的患者，如高血压、冠心病、心律失常等）进行术前的心功能评估，以确定患者是否可以耐受手术及术后发生相关心血管疾病并发症的可能性等。因此，上述患者在进行手术的过程中不仅需要使用麻醉药，也需要联合使用其他药物进行治疗。因此，在考虑药物基因组学时不仅需要考虑麻醉药基因组学，同时也需要综合考虑其他相关药物基因组学，以确保整个手术过程的安全进行。麻醉医师所使用的其他降低手术风险的药物包括β受体拮抗药、抗凝血药等。
β受体拮抗药的主要作用机制是通过抑制肾上腺素受体，减慢心率，减弱心肌收缩力，降低血压，减少心肌耗氧量，防止儿茶酚胺对心脏的损害，改善左室和血管的重构及功能。β受体拮抗药的广泛应用，不仅用于原发性高血压的治疗，还可用于心功能不全。临床上患者出现急性冠状动脉事件时，如何更好地使用β受体拮抗药已经成为评价医院的质量指标。近10年来，手术室中β受体拮抗药的使用已经成为挽救高危患者的标准处理方式，从而改善患者的围手术期疗效。受体基因多态性和代谢酶基因多态性均影响β受体拮抗药的疗效。
体外研究发现，β 1 肾上腺素能受体基因（ ADRB1 ）和β 2 肾上腺素能受体基因（ ADRB2 ）存在广泛的基因多态性影响相应的生物学效应。 ADRB1 Arg389 增强受体信号转导功能（功能亢进状态），使β受体拮抗药的敏感性增强；而Gly389 导致受体信号转导功能减弱，表现为β受体抑制作用。由于Arg389 能够明显激活β 1 肾上腺素受体，因此该等位基因的携带者在发生急性冠状动脉事件时可以选用β受体拮抗药进行治疗。与白种人（28%）相比，非裔美国人携带Gly389 等位基因的频率更高（42%），这可能是非裔美国人使用β受体拮抗药出现敏感性降低、临床疗效不佳的原因。
用β受体拮抗药治疗心功能不全时，Arg389 纯合子患者的临床效果更好。采用双盲、安慰剂对照的临床研究发现，Arg389 纯合子患者使用布新洛尔能够显著降低死亡率（降低38%）以及5年随访期间的再住院率；相反，携带Gly389 等位基因的患者使用布新洛尔治疗未出现上述结果。尽管如此，目前仍缺乏 ADRB1 基因型/单倍型对β受体拮抗药疗效影响的强有力的证据。
对 ADRB2 基因多态性研究较多的位点是Arg16Gly 和Gln27Glu。如果患者 ADRB2 基因中存在Arg16Gly 和Gln27Glu 为单倍型，急性冠状动脉事件发病后的3年死亡率增高20%。但是，β 2 肾上腺素能受体的遗传变异是否对β受体拮抗药治疗有直接的临床意义仍需要进一步大量重复的标准化试验。
虽然大多数β受体拮抗药都是通过CYP2D6 代谢的，但与CYP2D6 基因多态性密切相关的仅限于美托洛尔、倍他洛尔、卡维地洛、奈必洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔以及阿普洛尔，包括比索洛尔、阿替洛尔在内的其余β受体拮抗药则很少或不受其影响。人体内70%～80%的美托洛尔是经CYP2D6 酶代谢的，因此CYP2D6 基因多态性对其影响也较大。当用于CYP2D6 慢代谢型患者时，可因代谢显著减慢、血药浓度大幅升高而使低血压、心动过缓、头晕、疲劳等不良反应增多；当用于超快代谢型患者时，则可因代谢明显加快、血药浓度大幅降低而无效。因此，FDA 要求在应用美托洛尔前需要检测CYP2D6 基因型，通过检测筛选出慢代谢型患者，其初始剂量的给予可减少标准剂量的20%，也可通过测量心率和舒张压来调整剂量。
华法林（warfarin）平衡患者的出血和血栓风险是一个基本的安全性问题。围手术期时，麻醉医师通常需对抗凝效果进行评估。华法林的治疗范围窄，剂量反应差异显著，需要通过反复试验进行剂量确定，目前主要根据国际标准化比值进行剂量调整。随着遗传药理学的发展，人们发现维生素K 环氧化物还原酶复合物1（VKORC1）和CYP2C9 基因多态性是华法林个体剂量差异的2 个主要影响因素，分别解释约37%和6%的剂量差异。
华法林有2 种构象（ R 型和 S 型），且其代谢具有构象选择性，其中抗凝作用更强的 S -华法林主要由CYP2C9 代谢生成无活性的代谢产物。 CYP2C9 具有基因多态性，亚洲人群常见的突变型为 CYP2C9 * 3。 CYP2C9 * 3 突变导致CYP2C9 酶的活性降低，其活性仅为野生型的5%，从而导致其底物的清除率降低、血药浓度升高，因此携带 CYP2C9 * 3 的患者需降低用药剂量，防止不良反应的发生。VKORC1 是维生素K 循环的关键酶和香豆素的分子靶点，与黑种人和黄种人相比，白种人中的 VKORC1 变异对剂量反应的影响更为显著。FDA 曾2次修改华法林的使用说明书，并指出需根据患者的 VKORC1 和 CYP2C9 基因型确定华法林的起始剂量。国际华法林药物基因组联合会（IWPC）收集了5700 例来自于四大洲9个国家的21 个研究机构使用华法林达到稳定临床疗效的患者信息，并建立数据库。通过对此数据库的筛选和验证，建立了IWPC 模型，是目前涉及病例规模最大的模型，该模型可解释47%的华法林个体剂量差异。实践证明，依据患者的基因型并结合患者的临床信息进行华法林个体化给药，可明显提高华法林的抗凝达标率，减少抗凝并发症，降低患者的再住院率。因此，国内已有多家医疗机构在使用华法林前进行 CYP2C9 * 3 和 VKORC1 基因检测，依据患者的基因型指导华法林的给药剂量。
氯吡格雷（clopidogrel）是一种腺苷二磷酸（ADP）受体拮抗剂，作为一种前体药物，需要经肝脏CYP 酶（CYP2C19 和CYP3A4）代谢转化为活性代谢物，与血小板膜表面的ADP 受体（P2Y12）特异性地不可逆性结合，从而发挥抗血小板聚集作用。联合应用氯吡格雷和阿司匹林已经成为急性冠脉综合征（acute coronary syndromes，ACS）及经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）后患者的标准治疗方案，该方案可显著降低死亡或心血管事件的发生率。随着氯吡格雷临床应用经验的积累，发现有部分患者对氯吡格雷出现低反应性或抵抗现象，尽管长期服用氯吡格雷，但其血小板活性未得到有效控制，从而导致严重的支架内血栓形成、再发心肌梗死等不良心血管事件的发生。
基因多态性是引起氯吡格雷抵抗的最重要的因素。研究发现，在氯吡格雷的代谢过程中CYP2C19 发挥至关重要的作用，CYP2C19酶能够影响氯吡格雷的药效学及药动学。目前已经发现，在 CYP2C19 中的25 个突变等位基因中，至少有10 个等位突变基因改变了酶的活性。其中慢代谢型以 CYP2C19 * 2 和 CYP2C19 * 3 变异为主，分别导致了酶活性丧失和活性降低。有研究表明，携带 CYP2C19 * 2或 * 3 的个体氯吡格雷的活性代谢产物减少，对血小板的抑制力降低，更容易发生心血管并发症，如急性心肌梗死、脑卒中甚至死亡。在欧洲白人和亚洲人群中， * 2 和 * 3 在慢代谢型等位基因中占主要部分（大约分别为85%和99%）。此外，在亚洲，慢代谢型人群的比例明显高于欧洲白人或非洲黑人。因此，在这些人群中，测定慢代谢型等位基因对氯吡格雷效应的影响是至关重要的。
通过研究CYP2C19 基因型与氯吡格雷的抗血小板作用以及使用氯吡格雷后出现的临床不良事件之间的关系，发现CYP2C19 基因型检测对临床控制氯吡格雷抵抗所造成的心血管不良事件有一定的指导意义。FDA 已发出黑框警示，使用氯吡格雷疗效不佳且其基因型为 CYP2C19 * 2 和 CYP2C19 * 3 的弱代谢者应增加氯吡格雷的使用量或者选用其他药物替代。
药物相互作用也会影响氯吡格雷的药效和不良反应。如氯吡格雷和质子泵抑制（CYP2C19 抑制药）联用能够降低氯吡格雷的抗血栓作用和疗效。奥美拉唑既是CYP2C19的底物同时又是其抑制剂，CYP2C19 弱代谢者同时联用这2 种药物时不仅能够抑制氯吡格雷的代谢活化，同时使奥美拉唑的浓度增加。在一项回顾性研究中，发现氯吡格雷和奥美拉唑联用与单用氯吡格雷相比，能够显著增加心脏不良反应发生的风险。因此，FDA 建议，氯吡格雷应避免和奥美拉唑联用。对于氯吡格雷与其他质子泵抑制剂之间的相互作用，FDA 尚无足够的证据来支持其提出具体用药建议。
据推测，CYP2C19 酶的其他高效抑制药也会产生类似的效应，所以也应避免与氯吡格雷联合使用。这些药物包括西咪替丁、氟康唑、伏立康唑、依曲韦林、非氨酯、氟西汀、氟伏沙明和噻氯匹定。
将基因组学引入麻醉药的应用研究，即从基因水平研究基因多态性与麻醉药药效的关系已成为一种趋势。在围手术期，通过药物相关基因检测可提高围手术期心血管药和镇痛药的治疗效果。检测患者的CYP2C19 基因型指导氯吡格雷的个体化给药，提高急性冠状动脉事件患者的生存率。同样，检测CYP2C9 * 3 和VKORC1 基因型指导华法林的给药剂量，能够避免围手术期灾难性的出血和血栓性事件的发生。可待因经CYP2D6转化为吗啡，超快代谢型患者在服用可待因后易出现高浓度的吗啡，可导致呼吸困难甚至致命。因此FDA 要求，处方中含可待因药物时，需测定患者的CYP2D6 基因型。
越来越多的研究表明，以基因为导向的个体化治疗模式具有临床指导作用。但是，迄今为止药物相关基因检测进入临床日常实践仍存在一定困难，例如研究结果相互矛盾的现象较为常见，术前基因检测的可行性差，科研成果的临床转化无统一标准，同时缺乏大规模、前瞻性的临床研究。随着基因检测技术成本的降低，分析和解读全基因组测序的信息已成为向临床实践转化的瓶颈。
随着遗传药理学的迅速发展，可以预见在不久的将来，利用遗传药理学方法可实现麻醉药的个体化治疗。与经验疗法相比，个体化治疗可以提高治疗的临床效果和经济效益。因患者个体的遗传信息不同，可依据其特点优化麻醉药的给药方案，真正做到个体化给药，最大限度地提高疗效、降低不良反应。同时，随着电子病历的日趋发展，患者的遗传信息将会体现在患者的电子病历上，因此电子病历的广泛应用为遗传药理学领域的发展提供了新的机会。通过建设和整合与电子病历数据库相关的生物样本信息系统，使遗传药理学大规模的研究成为可能。生物医学信息学的发展可提供实时医疗信息以提高患者的医疗效果，但是麻醉药药效的个体差异还受一些不可控因素的影响，如环境、种族和地区等多种因素。因此还需要前瞻性、大样本、多种族和多中心的研究，以便于取得高效、安全、经济的最佳治疗效果。随着药物基因组学的迅猛发展以及生命科学、信息科学的进步，给药方案的个体化将成为未来麻醉药发展的主流。
（张莉蓉 魏璐嫚）