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药物作用的个体差异与遗传因素有关，研究遗传因素对药物反应影响的学科称之为遗传药理学（pharmacogenetics），它是药理学与遗传学相互交叉渗透而发展起来的一门学科。20 世纪50年代，“遗传药理学”正式作为药理学的一个分支发展起来。在遗传药理学的发展史中具有里程碑意义的工作为：①1956年，Carson 等发现对伯氨喹敏感的红细胞内，还原型谷胱甘肽浓度降低是由于葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏所致；②1957年，Kalow 等证实琥珀胆碱引起的呼吸暂停与血清胆碱酯酶遗传缺陷有关；③1960年，Evans 等报道了遗传变异对异烟肼代谢率的影响，并提出如何区分快、慢乙酰化代谢者，该研究为遗传药理学的一项经典研究。
药物基因组学（pharmacogenomics）是伴随人类基因组学研究的迅猛发展而开辟的遗传药理学研究的新领域，是遗传药理学的延伸和发展。药物基因组学主要阐明药物代谢、药物转运和药物靶分子的基因多态性与药物作用，包括疗效和不良反应之间的关系。它是以提高药物的疗效及安全性为目标，研究影响药物吸收、转运、代谢、消除等个体差异的基因特性，以及基因变异所致的不同患者对药物的不同反应，并由此开发新的药物和用药方法的学科。
21 世纪生命科学的迅速发展，特别是人类基因组计划实施以来，遗传药理学的发展取得了长足的进步。近年来，随着基因组学、蛋白组学和代谢组学等组学理论与技术的不断发展与相互交叉渗透，使遗传药理学的研究方向由单基因变异向多基因、多位点变异转变，同时结合环境等因素综合研究遗传变异对药物效应的影响。多个基于遗传药理学研究的国际性组织相继出现，如国际遗传药理学研究网络（Pharmacogenetics Research Network，PGRN）、个体化治疗生物标记研究中心［Bio-Marker Research Center for Personalized Therapy（BMRC，MoEST）］等，这些组织开发出的生物信息资源如遗传药理学与药物基因组学知识库PharmGKB（http：//www.pharmgkb.org/）等极大地促进了遗传药理学的发展。PharmGKB 作为资源共享知识库，旨在实现全人类的个体化用药。人类基因组单体型图计划（HapMap）是一个多国参与的合作项目，旨在确定和编目人类遗传的相似性和差异性。利用HapMap 获得的信息，研究人员将能够发现与疾病以及对药物的个体反应差异相关的基因；同时，基因芯片技术的应用使基因多态性的高通量筛选成为可能。全基因组关联分析（genome-wide association study，GWAS）旨在人类全基因组范围内找出存在的序列变异，即单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP），从中筛选出与疾病及对药物的个体反应差异相关的SNPs。总之，遗传药理学是运用人类基因组及其变异序列信息，在分子水平阐明药物有效性或安全性的基本机制，在临床水平通过多学科的联合阐明药物的相互作用和作用机制，从而指导临床合理用药，提高药物疗效，降低药物不良反应的发生。
遗传药理学常用术语有：
基因组学（genomics）研究单个细胞中的全部遗传物质，包括23 对核染色体和线粒体染色体。基因组学研究应该包括2 个方面的内容：以全基因组测序为目标的结构基因组学（structural genomics）和以基因功能鉴定为目标的功能基因组学（functional genomics）。
遗传药理学（pharmacogenetics）研究基因变异对药物效应的影响。
药物基因组学（pharmacogenomics）与遗传药理学相似，研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间的关系，即基因本身及其突变体与药物效应的相互关系的一门科学。
表观遗传学（epigenetics）是研究在DNA 序列不发生变化的情况下，基因通过激活和失活而产生可遗传变化。表观遗传变化在疾病易感性和药物反应中发挥着重要作用。
密码子（codon）指的是信使RNA 链上决定1 个氨基酸的3 个相邻的碱基。64 个密码子中，61 个编码氨基酸，3 个终止密码子。由于密码子的简并性（degeneracy），1～6个密码子共同编码1 个氨基酸（共编码20 种氨基酸）。
多态性（polymorphism）指的是在同一群体中，由于多个不同等位基因的作用，出现2 种或2 种以上的变异类型或基因型，每种变异型的频率超过1%。
单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）指在基因组上单个核苷酸的变异所引起的DNA 序列多态性，大约平均每1000 个碱基就有1 个SNP。SNP 多发生连锁不平衡。
连锁不平衡（linkage disequilibrium，LD）指不同的遗传标记间存在的非随机组合，描述的是在一个随机群体中，基因组中遗传位点的等位基因在同一单倍体中连锁出现的频率高于随机出现的频率。
等位基因（allele）是在一对同源染色体上的同一位置控制着相对性状的基因。个体继承的2 个等位基因分别来自于父母。不同的等位基因产生不同的遗传性状，例如头发的颜色和人的血型。2 个等位基因共同确定1 种基因型。纯合子指同一位点上的2 个等位基因相同的基因型个体。杂合子指同一位点上的2 个等位基因不同的基因型个体。
线粒体DNA（mitochondrial DNA）指存在于线粒体内的单链环状染色体DNA，遗传方式为母系遗传。标准的DNA 提取方法只能够分离核DNA，线粒体DNA 的提取需要特殊的方法。
基因型（genotype）指某一生物个体全部基因组合的总称或某一特定基因座上的等位基因组成类型。基因多态性分为3 种：野生纯合子（wt/wt）、突变杂合子（wt/v）、突变纯合子（v/v）。
表型（phenotype）是基因型所表达的，能够显示出的遗传性状。除了能够直接观察到的性状（例如头发的颜色、疾病的发生与否）外，借助各种手段检测到的结果例如细胞的形态、酶的活性、化验的结果等都是某种基因型所决定的表型，通常是基因型和环境共同作用的结果。
自然群体中获得的，非人工诱变的表型称为野生型（wild-type）。
与野生型相对，经过人工诱变所获得的表型称为突变型（variant）。
某遗传基因的等位频率在病例组和对照组间存在显著性差异，但该基因并不与疾病表型相关，则认为该研究中存在群体分层（population stratification）现象。群体分层机制复杂，对遗传关联分析的直接影响是可能导致结果偏倚。
遗传药理学主要是研究基因变异对药物效应的影响，主要涉及药物代谢酶、转运蛋白及受体基因多态性方面的研究。大量研究表明，某种或某些与药物代谢、转运相关的酶或者蛋白缺乏就会导致药物的药动学和药效学发生改变，进而影响药物的有效性及毒性。因此，阐明药物代谢酶、转运蛋白、受体及靶蛋白的基因多态性是遗传药理学的重要任务。
药物在体内主要通过肝内药物代谢酶催化的氧化、还原、水解和结合反应，活化、失活或转变为其他物质而排出体外。其中细胞色素P450（cytochrome P450，CYP）属于亚铁血红素-硫醇盐蛋白超家族，是参与内源性物质（如胆红素）和外源性物质（如药物）氧化代谢的主要酶系；在人类有功能意义的同工酶已有50 种，通过研究CYP 酶活性表型分布规律及其基因型功能意义，多种CYP 酶活性的个体或种族差异的遗传机制已经得到阐明。其中CYP3A4 亚族参与约50%的药物的代谢，CYP2D6 是最具有多态性的酶系，CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19 基因多态性是遗传药理学的研究热点。
编码人类细胞色素酶CYP2C9 蛋白的基因定位于10q24.2，含9 个外显子，全长55kb，编码490 个氨基酸的蛋白质。编码区的11 种单核苷酸多态性（SNP）依次被编为 * 2～ * 12， * 1 则定义为无突变的野生型。现目前研究较多的是 CYP2C9 * 2～ * 6，其中 * 2、 * 4 和 * 5 在白人和黑人中频率较高，但在中国人群中却极低或为0。 CYP2C9 * 3 是中国人中已知的主要突变等位基因，其频率为2.1%～4.5%，低于白人的4.3%～16.2%，但高于黑人的0.6%～2.0%。经CYP2C9 代谢的药物有丙泊酚、华法林等。CYP2C9 表型多态性具有种族差异。CYP2C9 基因多态性影响丙泊酚的代谢过程，携带 CYP2C9 * 2/ * 2 的患者血药浓度高于杂合突变（ CYP2C9 * 1/ * 2）和野生型（ CYP2C9 * 1/ * 1）患者，但 CYP2C9 * 2/ * 2 的纯合突变型在人群中出现的频率较低。
CYP2C19基因至少存在18种等位基因，其中 * 2 和 * 3 是中国人群中最常见的2 种等位基因，分别为CYP2C19 基因c.681G＞A 和c.636G＞A 的点突变。这些点突变引起CYP2C19 基因编码的酶活性丧失，代谢底物的能力减弱，从而引起相关药物代谢的个体差异，导致相关药物对于不同患者的疗效明显不同。根据CYP2C19不同等位基因的功能缺失，分为快代谢基因型（ CYP2C19 * 1/ * 1）、中间代谢基因型（ CYP2C19 * 1/ * 2 和 * 1/ * 3）和慢代谢基因型（ CYP2C19 * 2/ * 2、 * 2/ * 3 和 * 3/ * 3）。CYP2C19基因多态性与苯二氮䓬类药物的代谢减低、半衰期延长有关，如携带 CYP2C19 * 2/ * 2 者比 * 1/ * 1 携带者体内的地西泮半衰期长4 倍，且全身麻醉的苏醒时间延迟。
CYP2D6 仅占肝脏中CYP 总量的1%～2%，但已知其催化代谢的药物却多达80 种。CYP2D6 同工酶是CYP2 家族中受遗传变异影响较大的一种同工酶，迄今为止，已经发现 CYP2D6 的等位基因多达80 余种，大部分突变基因所编码的CYP2D6 酶活性降低或缺乏，而存在基因重复或基因增殖的基因亚型所编码的CYP2D6 酶活性则增强，药物浓度可相差30～50 倍，导致显著的疗效差异。由于这些基因的变异，导致不同代谢亚群的产生：慢代谢者（poor metabolizer，PM）、中等代谢者（medium metabolizer，IM）、快代谢者（extensive metabolizer，EM）、超快代谢者（ultrarapid metabolizer，UM），这些表型的发生频率存在种族差异，如5%～10%的欧洲高加索人是PM，而这种亚型在东南亚的频率仅为1%～2%。可待因是通过CYP2D6 转化为吗啡发挥镇痛作用的，由于基因突变和基因重复增殖，使其表型在种族和个体之间表现出极大的差异，中国人群的基因复制发生率很低，可使可待因的代谢较慢，容易出现对镇痛作用的耐受性。另外，曲马多、美沙酮的药物代谢也受到CYP2D6 基因多态性的影响，表现为血药浓度的改变。
部分药物的代谢是在肝外进行或者是在肝脏内外同时进行的，药物代谢涉及的肝外部位包括血浆、皮肤、脑、肺、肾脏、肾上腺、胃肠道和其他组织，这些组织器官的药物代谢酶基因多态性对药物效应的个体差异同样起着重要作用。
细胞摄取药物的主要途径是被动扩散，但细胞膜上的转运蛋白在细胞摄取药物的过程中也起重要作用。如P 糖蛋白参与很多药物的能量依赖性跨膜转运，包括一些止吐药、镇痛药和抗心律失常药等。P 糖蛋白的氨基酸上含有2 个糖基化的结构，因此称为P 糖蛋白。编码P 糖蛋白的基因 MDR1 （multidrug resistance 1）位于7q21～23，是发现的第一个多药耐药基因。 MDR1 基因存在SNPs，且已证实 MDR1 基因多态性能够引起药物在吸收和消除过程产生个体差异。例如麻醉镇痛药吗啡是P 糖蛋白的转运底物，该转运蛋白可限制吗啡进入中枢，因此 MDR1 基因多态性在一定程度上能够影响μ受体上的吗啡浓度。研究发现 MDR1C3435T 突变纯合子（TT）携带者的吗啡镇痛效应比野生型纯合子（CC）携带者强。另外，进一步研究表明其他转运蛋白在外源性物质的转运方面可能也起重要作用。
大多数药物主要通过与特异性的靶蛋白相互作用而发挥药理作用，药物的主要靶点为受体、酶或蛋白，主要机制是影响细胞信号转导、细胞周期控制以及影响其他细胞事件。分子生物学研究表明，许多药物靶点的编码基因具有多态性，如吸入麻醉药通过GABA 受体发挥麻醉效果。全麻苏醒期躁动是儿童麻醉后的主要问题，一项研究发现，学龄前儿童使用七氟烷麻醉后，携带GABRγ-3145 AA 基因型的患儿较非AA 基因型的患儿发生躁动的频率更高。再如体内分布广泛的阿片受体至少存在8 种亚型，在中枢神经系统内至少存在4 种亚型：μ、κ、δ、σ，吗啡类药物对不同亚型阿片受体的亲和力和内在活性均不完全相同。阿片类作用于受体后，引起膜电位超极化，使神经递质释放减少，从而阻断神经冲动的传递而产生镇痛等各种效应。在阿片类受体中μ阿片受体能够介导吗啡、海洛因、芬太尼、美沙酮等临床重要的阿片类镇痛药的药理作用，因此研究μ阿片受体的结构和功能具有重要的临床意义。μ受体基因定位于6q24～25，含4 个外显子和3 个内含子。目前为止，已发现该基因的5 个位点上可发生单核苷酸多态性，分别为C17T、G24A、A118G、G779A 和G942A，不同的SNP使得不同个体间μ阿片受体基因的表达水平有差异，对疼痛刺激的反应也有差异，对阿片药物的反应也不同。
作为遗传学与药理学相互交叉渗透而建立的一门学科，遗传药理学的研究方法既包含遗传学的研究方法，同时也包含药理学的研究方法。
经典的遗传药理学研究方法为通过双生子法以筛查遗传作用是否存在，然后进行家系研究从而确定新的引起药代动力学个体差异的遗传药理学现象。
是人类遗传学研究中的重要方法，通过比较同卵双生子和异卵双生子的表型变异从而确定遗传因素对表型变异的影响。同卵双生子由于具有相同的基因，因此同卵双生子之间的任何差异均是由环境因素引起的。而异卵双生子虽遗传特征不完全相同，但同一对异卵双生子所处的环境与非双生子相比有更多的相似性，因此双生子法对研究遗传因素对表型变异的影响具有重要意义。
经过双生子研究发现遗传因素可能在表型变异中起重要作用后，可进行系谱研究按照孟德尔遗传定律确定其遗传方式。在早期的研究中，运用系谱研究发现双香豆素、保泰松等代谢的个体差异均是按孟德尔多基因方式遗传的。
近年来，随着基因克隆和重组技术的发展，使得遗传药理学可以从蛋白质、mRNA 和基因水平对药物代谢过程中涉及的基因及其多态性进行分析。DNA 变异包括同义突变、错义突变、无义突变、终止密码突变、缺失、重复和倒位，如在基因的重要区域出现基因的缺失、插入、点突变及单个核苷酸异常均有可能引起遗传疾病的发生。遗传药理学的现代研究方法比较重要的有以下几种。
（1）核酸分子杂交技术：
核酸分子杂交包括液相分子杂交和固相分子杂交，目前较为常用的为固相分子杂交技术。固相分子杂交将待测的靶核苷酸链预先固定在固体支持物上（常用硝酸纤维素膜和尼龙膜），游离在溶液中的探针通过分子杂交，使杂交分子留在支持物上。常用的核酸分子杂交技术为DNA 印迹法，该技术在遗传疾病的诊断和PCR 产物分析方面具有重要意义。
（2）聚合酶链反应：
聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）是利用DNA 双链在高温（95℃）时变性成为2 条单链DNA 模板，低温（60℃左右）时引物与单链按碱基互补配对的原则结合，再调温度至DNA 聚合酶的最适反应温度（72℃左右），DNA 聚合酶沿着磷酸到五碳糖（5'-3'）的方向合成互补链。双链DNA在多种酶的作用下可以变性解旋成单链，在DNA聚合酶的参与下，根据碱基互补配对原则复制成同样的2 分子挎贝。在实验中发现，DNA 在高温时也可以发生变性解链，当温度降低后又可以复性成为双链。因此，通过温度变化控制DNA的变性和复性，加入设计引物，DNA 聚合酶、dNTP 就可以完成特定基因的体外复制。PCR 使得在生物体外很短的时间内获得大量的目的基因成为可能，且其灵敏度高、特异性强、操作简便，因而广泛应用于遗传药理学研究中。
（3）全基因组关联分析：
全基因组关联分析（genome-wide association study，GWAS）是一种在人类全基因组范围内筛查与人类复杂疾病和药物疗效关联的序列变异的方法。它根据HapMap 计划所发现的人类基因组SNP 位点，利用统计学的方法，分析病例与对照的关联性，以此来确定引起复杂性疾病或决定药物效应的可能基因，即易感基因。目前为止，GWAS 已经确定了250 多种与常见疾病相关的SNPs。GWAS 对药物基因组学及个体化用药的发展具有重要的意义。
（4）外显子组测序技术：
外显子组测序技术（exome sequencing）是指利用序列捕获技术将全基因组外显子区域DNA 捕捉并富集后进行高通量测序的基因组分析方法。外显子组的序列仅占全基因组序列的1%左右，但约85%的致病突变位于外显子区。因此，采取有效策略获得完整的编码序列（全外显子组）有助于帮助人们对于疾病的认识。该技术远比进行全基因组序列测序更简便、经济、高效，其目标区域覆盖度也更高，便于变异检测。