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尽管现代药理学的发展取得了长足的进步，在一些药物治疗过程中，依据药物的治疗窗实施治疗药物浓度监测（TDM）也已经成为现实可能，但该法的实施在临床麻醉受到诸多限制。然而，不可否认的是，静脉麻醉药的PK-PD 模型大大改善了临床麻醉的可操作性、预测性，以及某些实验方法的合理设计。
已经知道，药物在效应浓度达到峰值（最大）时，相应的药物效应也应该最大；“表观”效应室浓度可用已知的 k e0 计算，并推测单次注射后的达峰效应室浓度时间。临床麻醉过程中，第一步是麻醉诱导，通常的给药方式是静脉单次注射。例如根据芬太尼药动学模型和 k e0 ，单次注射后的达峰效应室浓度时间为3.2～3.7 分钟，此时插管才是最佳时机，大于或小于该时间则效应浓度未达峰值，可能出现镇痛不足而致插管后血压剧烈升高和下降。实际上临床常用的静脉麻醉药、镇痛药的峰效应时间略有差异，设计合理的给药方案是维持平稳麻醉诱导的重要前提。临床麻醉的第二步是麻醉维持，通常可采用持续输注或靶控输注的方式给药，但靶控输注血药浓度时，血药浓度迅速达设定值，而效应室浓度则以半衰期 t 1/2 k e0 逐步趋近于血药浓度，达到95%的血药浓度值需5～6 个 t 1/2 k e0 。这提示，为获得并判断稳定的药物浓度产生的效应，需要等待充分的时间，而不应盲目过量增加设定的药物浓度。
表5-4 列出了常用麻醉药单次或靶控输注血药浓度时正确评定峰效应的时间，有助于制订实验方案和解释某些临床现象。特别是临床麻醉诱导，权衡不同药物的效应室浓度达峰时间是设计、优化麻醉诱导的基础。
表5-4 常用静脉麻醉药的血药浓度和效应室浓度的关系 *
注： * 部分 k e0 和药动学模型并非来源于同一研究，估计的峰效应可能与临床不一致，实际上以此评价峰效应室浓度和效应并不正确，但有助于概念理解和临床研究设计； ** 效应室浓度达血药浓度的95%和99%时间。
认为药物产生特定临床效应时其效应室浓度和血药浓度相同，这是一个临床医师经常犯错的问题。例如有研究文献认为达到某种临床效应时，血药浓度大于效应室浓度，必须认识到这是个错误的结论。选择血药浓度为靶控目标，血药浓度迅速达预设浓度，效应室浓度缓慢趋近于预设的血药浓度，达95%的血药浓度需5 个半衰期（=5×0.693/ k e0 ）。如图5-21所示，靶控某药的血药浓度为2mg/L 或4mg/L，效应室浓度达95%的血药浓度需14 分钟（=5×0.693/0.25）；假设在图5-22A 的实心圆点处（1.5mg/L）患者意识消失（LOC），不难得出结论LOC 时血药浓度2mg/L 大于效应室浓度1.5mg/L；但如设定靶血药浓度为1.5mg/L，假以充分的平衡时间（≥14 分钟），患者在血药浓度接近于1.5mg/L 处也可达LOC，如图5-22B所示。前者的错误之处在于，血药浓度和效应室浓度不平衡，例如定义Ramasy 评分=3 分为意识消失，实际上2mg/L 的浓度产生的效应可能是0～1 分。保证血药效应浓度平衡时间充分，然后观测临床效应是避免上述误差的唯一方法。
如图5-15 所示的简单一室模型，单次给药方案非常简单，将目标浓度（ C T ）与其容积 V 1 相乘即可，即剂量= C T × V 1 ；对于图5-8所示的模型，也可如此。但问题是，单次注射后、效应室浓度达峰前，药物在体内存在再分布和消除，所以根据 V 1 计算的药物剂量太小；如果使用 V dss （特别是多室模型药物，稳态分布容积= V 1 + V 2 + V 3 ）又太大，因此负荷剂量的计算远非如此简单。
图5-22 靶控输注血药浓度时效应室浓度的变化
计算负荷剂量的方法如下。如图5-23 所示，在临床使用剂量范围内，多数药物表现为线性，因而药物单次给药后，其效应室峰浓度与起始血药峰浓度的比例维持恒定，芬太尼、阿芬太尼和舒芬太尼的比例分别为17%、37%和20%。且达到峰效应室浓度即刻，效应室浓度等于血药浓度，因此如果知道峰效应时药物的分布容积 V 峰效应 ，即可按照公式剂量= C T × V 峰效应 计算单次给药剂量。
由于药物达到峰效应的过程中体内消除持续进行，因而 V 峰效应 也是一个理论上的容积，可依据效应室峰浓度与起始血药峰浓度的比值确定： V 峰效应 = V 1 ×（ C 血药峰浓度 / C 峰效应血药浓度 ）（注意这里 C 峰效应血药浓度 =效应室峰浓度）。表5-5 列出了临床常用麻醉药的 V 峰效应 值，以及这些药物单次注射后的效应达峰时间，这些时间也即临床单次用药后药物效应最大的时间。随后，将 V 峰效应 与目标浓度 C T 相乘，即可计算负荷剂量，且注射负荷剂量后，可获得满意的目标血药浓度（等于效应室峰浓度）以有效抑制诸如气管插管等在内的伤害性刺激。如表5-5 所示，芬太尼的 V 峰效应 为75L，如欲达到4.0μg/L 的峰效应室浓度，所需的剂量为300μg，这大致相当于临床常用的芬太尼诱导剂量。
图5-23 阿片类药物的血药浓度和效应室浓度的变化
表5-5 计算单次给药剂量的 V 峰效应
单次给药获得目标效应室浓度和希望的药理效应后，需要进一步维持效应室浓度以维持药物效应，为此应在药效达峰时立刻开始输注给药。药物达到峰效应后瞬间，血药浓度等于效应室浓度，此时及以后为维持药物效应，输注的药物量应足以维持峰血药（或峰效应室）浓度。对于一室模型药物，维持给药的滴注速率= C T × Cl 即可，即药物进入体内的量等于排出量。多室模型药物（包括麻醉中使用的所有药物）进入外周组织的同时也从人体排出，输注药物的量必须与此相匹配。进入组织的药物分布速率随组织浓度和血药浓度趋于平衡而变化，但外周组织的浓度与血药浓度达到平衡需数小时之久，只有平衡后上述维持给药的滴注速率= C T × Cl 才适用，在此之前维持速率 C T × Cl 显然太慢。
图5-24A 描述的是用芬太尼（配药浓度为50μg/ml）使效应室浓度维持在1.5ng/ml所需的输注速率。可见，基于目标浓度和 V 峰效应 单次给药112.5μg 后即刻的输注速率为0，直到达峰时（约4 分钟）开始输注。起初速率较快约7ml/h，随后随着时间而递减。首剂后30分钟，滴注速率约4ml/h。少数麻醉医师在临床工作中根据具体情况调整给药剂量及滴注速率，但这需要有相当丰富的给药经验。最简单的办法是持续向下调整给药速率，防止给药过量，但精确度较差。图5-24B 显示了获得芬太尼不同效应室浓度所需的给药速率。
例如欲维持芬太尼的浓度为1.5ng/ml，负荷剂量后可按照下列方案给药：15 分钟内4.5μg/（kg·h），15～30分钟给予3.6μg/（kg·h），30～60分钟给予2.7μg/（kg·h），60～120分钟给予2.1μg/（kg·h），120～180分钟给予1.5μg/（kg·h）。也可从图5-24B 获得速率。简单实用。另一个方法是使用电脑控制的输液泵给药，即靶控输注（TCI），维持任意血药和效应室药物浓度。
图5-24 维持芬太尼不同浓度所需的输注速度
靶控输注技术（target controlled infusion，TCI）是药动学理论与计算机技术相结合而产生的给药方法，能快速达到并维持设定的血药或效应部位药物浓度，并根据临床需要随时调整给药。TCI 系统的组成见图4-10，包括输注泵、控制输注泵运转的程序以及发生错误时关闭系统的安全机制等。
靶控血药浓度即是维持中央室浓度恒定于预设水平 C T ，因为 D = C T × V 1 ，也即维持中央室药量 D 恒定，这就是靶控血药浓度最基本的理论基础。尽管前述药动学计算方法涉及数理统计、计算机等烦琐的知识，但药动学知识应用于靶控输注的方法却非常简单。
前面已述，最基本的药动学参数是中央室容积和房室间转运速率常数，其单位是时间的倒数，如min -1 或/min，由此可推知：①将速率常数（如min -1 ）与剂量（如mg）相乘后其单位为mg/min，相当于单位时间内将多少药物从中央室排出体外或在房室间的转移量。②平面坐标轴上随时间变化的曲线，如时间间隔足够小，可将其视为直线。据此，可将注药后的时间 T 分解成无穷小的时间段Δ t ，借助简单的数学知识，计算任意时刻每个房室间的药量并推算其浓度。假想的TCI系统内嵌药动学模型见图4-11，参数见表5-6的脚注，Δ t 设定为10 秒，输注泵的最大速度为1200ml/h，药物配制浓度为10mg/ml。由于 k 10 、 k 12 和 k 13 都是药物离开中央室的速率常数，这里统称为 k out = k 10 + k 12 + k 13 。
假设某一时刻 V 1 、 V 2 和 V 3 中的药物分别为 a 1 、 a 2 和 a 3 ，1 个Δ t 前的药量分别是 a 1 T 、 a 2 T 和 a 3 T ，任意时刻各房室间的药量可通过下列公式计算：
a 1 = a 1 T +（ a 2 T × k 21 + a 3 T × k 31 - a 1 T × k out + R ）×Δ t
a 2 = a 2 T +（ a 1 T × k 12 - a 2 T × k 21 ）×Δ t
a 3 = a 3 T +（ a 1 T × k 12 - a 3 T × k 31 ）×Δ t
开始TCI 时（时间0 分钟，表5-6）， a 1 = a 2 = a 3 =0mg，1 个Δ t 前的药量也都是0mg。目标是血药浓度6μg/ml，也即中央室药量迅速达到60mg（=6μg/ml×10L）。这里输注泵的最大速度 R =1200ml/h=200mg/min。
表5-6 靶控血浆浓度时输注速度计算原理
注：1.假定参数值：
V
1
=10L，
k
10
=0.2min
-1
，
k
12
=0.3min
-1
，
k
21
=0.15min
-1
，
k
13
=0.1min
-1
，
k
31
=0.01min
-1
。
2.Δ
t
=10 秒，将其折换成10/60min，以保持与速率常数单位一致。
3.药物浓度为10mg/ml。
4.输注泵的最大输注速度为1200ml/h。
5.因为有效数字取舍，计算结果可能略有差异。
（1）0.17 分钟后，各房室的药量为：
a 1 =0+（0×0.15+0×0.01-0×0.6+200）×（10/60）=33.33mg
a 2 =0+（0×0.3-0×0.15）×（10/60）=0mg
a 3 =0+（0×0.1-0×0.01）×（10/60）=0mg
中央室的药量为33.33mg，浓度为3.33μg/ml。下一个10秒离开 V 1 的药量（离开中央室的药量-回到中央室的药量）是［ a 1 × k out -（ a 2 × k 21 + a 3 × k 31 ）］×Δ t =［33.33×0.6-（0×0.15+0×0.01）］×（10/60）=3.33mg。目标是 V 1 中的药量达到60mg，则下一个10 秒内需要输注的药量是60-（33.33-3.33）=30mg。将30mg药物在10 秒内输注，输注速度 R =30mg/10s=180mg/min=10800mg/h=1080ml/h。
（2）0.33 分钟后，各房室的药量为：
a 1 =33.33+（0×0.15+0×0.01-33.33×0.6+180）×（10/60）=60mg
a 2 =0+（33.33×0.3-0×0.15）×（10/60）=1.67mg
a 3 =0+（33.33×0.1-0×0.01）×（10/60）=0.56mg
中央室的药量为60mg，浓度为6μg/ml。下一个10 秒离开 V 1 的药量是［ a 1 × k out -（ a 2 × k 2 1 + a 3 × k 3 1 ）］×Δ t =［60×0.6-（1.67×0.15+0.56×0.01）］×（10/60）=5.96mg。将5.96mg 药物在10 秒内输注，维持中央室药量为60mg，输注速度 R =5.96mg/10s =35.7mg/min=2144.6mg/h=214.5ml/h。
（3）0.50 分钟后，各房室的药量为：
a 1 =60+（1.67×0.15+0.56×0.01-60×0.6+35.7）×（10/60）=60.00mg
a 2 =1.67+（60×0.3-1.67×0.15）×（10/60）=4.63mg
a 3 =0.56+（60×0.1-0.56×0.01）×（10/60）=1.55mg
中央室的药量仍为60mg，浓度为6μg/ml。此时如果停止输注，下一个10 秒后 V 1 中的药物减少量=［ a 1 × k out -（ a 2 × k 21 + a 3 × k 31 ）］×Δ t =［60×0.6-（4.63×0.15+1.55×0.01）］×（10/60）=5.88mg。将5.88mg药物在10 秒内输注，维持中央室药量为60mg，输注速度 R =5.88mg/10s=35.3mg/min=2117.4mg/h=211.7ml/h……以此类推，可计算任意时刻维持血药浓度所需要的药物剂量和输注速度。
（4）如欲在25 分钟时将靶浓度降至2μg/ml，注射泵停止输注，速度为0ml/h，各房室的药物量均逐渐衰减。
a 1 =60+（1.67×0.15+0.56×0.01-60×0.6+0）×（10/60）=57.15mg
a 2 =117.21+（60×0.3-1.67×0.15）×（10/60）=4.63mg
a 3 =0.56+（33.33×0.1-0.56×0.01）×（10/60）=1.55mg
因为速度为0，25.17 分钟时的中央室药量为57.15mg、浓度为5.71μg/ml……以此类推，可以计算任意时刻的血药浓度。
（5）如在56.17 分钟时将靶浓度设为4μg/ml，目标中央室药量是40mg=4μg/ml×10L，此时中央室药量为20mg，下一个10 秒后离开 V 1 的药量是［ a 1 × k out -（ a 2 × k 21 + a 3 × k 31 ）］×Δ t =［20×0.6-（41.30×0.15+159.76×0.01）］×（10/60）=0.70mg。因此需要将20mg+0.7mg 药物在10 秒内高速输注，输注速度 R =20.7mg/10s=124.2mg/min=7452.4mg/h=745.2ml/h……以此类推，随后的计算同（3）。
由TCI 系统的计算方法可知，药动学参数是其基础，尽管群体分析方法提高了药动学参数的精确度，同时可综合考虑患者协变量的影响，但其主体仍然取决于参数的群体特征值，而个体间的参数存在巨大的变异性，因此要达到预测与实测浓度绝对准确是不可能的。除此之外，尚需注意：①特别是靶控初期的计算精确度依赖于Δ t ，其通常取值范围是5～30 秒。尽管理论上来说，Δ t 越小越好，趋近于无穷小时即为微积分，但以目前的技术要使输注泵达到瞬时改变速度是不可能的（输注泵滞后）。②泵的精确度对系统也有很大影响。③并非所有的药物均可使用靶控输注。例如前述的芬太尼，只是以该药为例计算持续给药的方案而已，实际上芬太尼的半衰期很长，持续输注时很难达到稳态且药理效应消除需要相当长的时间，如用于靶控输注，必须在手术结束前2 小时停止输注。④靶控输注计算的前提是体内没有该药，如果在靶控输注前人工注入负荷剂量再施以靶控输注，则系统计算的预测浓度可能与实测浓度差异巨大。同样，如在输注过程中导管脱落，系统依然假设药物已经注入体内，此时预测浓度与实测浓度也差异巨大。在上述情况下，临床测定的药理效应不可能准确。⑤由于血药浓度-药理效应间的滞后，靶控血药浓度达峰时，药物的效应室浓度（和药理效应）并未达峰，因此须等待足够的时间才能施行有创操作，以保证药物疗效。表5-4 是常用麻醉药单次注射和靶控输注时效应达峰的时间，特别是临床麻醉诱导，权衡不同药物的效应室浓度达峰时间是设计、优化麻醉诱导的基础。
根据药动学模型设定的靶控输注程序，系统预测性能的高低取决于药动学与患者本身药动学参数切合的程度。但临床药动学数据通常来自于较少量的某类人群的研究，衍生的模型显然不可能适合于人群中的所有患者。更准确地说，由于生物体间存在巨大的个体差异性，用于TCI 的药动学模型与患者药动学完全吻合只是一种理想，几乎是一种不可能的事件。因此，判断TCI 系统的性能需了解2 个概念，如图5-25 所示，即准确性（accuration）和精确度（precision）。
目标是追求高度的精确度和准确性（图5-25A），但在目标条件下几乎不可能，退而求其次，仅追求精确度可能是目前TCI 系统达到实用性前提的主要目标。准确性意指当以目标浓度作为参照时，实测浓度-模型预测浓度差的和偏离0 的程度，偏离越小，准确性越高。但实测浓度可能高于也可能低于目标浓度，此时所有实测浓度-目标浓度误差之和可能为0，依据定义准确性较高，但并不能为临床接受（图5-25B），这种情况下不能依据药物浓度调节麻醉深度（图5-25C）。而精确度则意指实际测定的血药浓度偏离其本身均值的大小，此时实际测定的血药浓度可能远远偏离设定的目标浓度，但实际测定值彼此之间的差异较小（图5-25D），这种情况下尽管模型预测的准确性较差，但可通过调节目标浓度调节麻醉深度（图5-25F，目标浓度升高或降低时，实测浓度亦相应地升高或降低），显然具有较大的临床应用价值。如果系统既不准确也不精确，则没有任何临床应用价值。
图5-25 TCI 系统的准确性和精确度
（张马忠）