第三节 PK-PD模型参数的解读

对临床医师来说，药理研究的最终目的是指导临床合理用药。麻醉学自乙醚首次应用已走过170年的历史，期间各类新药交替出现又逐步淘汰，麻醉医师对这些药物少有自己的见解，其中的原因与临床和药理学基础知识脱节不无关系。药动学（PK）指药物在体内的处置过程；药效学（PD）指药物的药理作用及机制，反映药物进入人体后产生何种作用。临床麻醉药的合理应用有赖于PK和PD 的有机结合，完整的PK-PD 研究需频繁收集血样和测定药物效应，用复杂的数学模型表达药物的PK-PD 特征。PK-PD 包含复杂多样的药动学参数和数学运算，而且常见药动学研究中报告的参数也不统一，如此众多的参数常让临床医师无所适从，使得大部分临床医师难以理解。以下将从临床医师的角度用简单的数学表述相关内容，以便于理解。

一、药动学模型参数间的关系

如前所述，药物在生物体内的分布和代谢虽然可依据速度论划分为不同的房室，且似乎有一定的物质基础，但必须理解模型与物质基础间并不存在一一对应的关系。总的来说，所有的房室（包括效应室）都是一种理论上的、数学上的假想空间。同一药物在某些情况下可能划分为二室模型，有些情况下则划分为三室模型，受多种因素影响。

（一）药动学参数间的关系

图5-8 是经典三室模型与效应室结合的完整的PK-PD 模型，其中标识了部分药动学参数，包括容积、清除率、速率常数等。需要注意的是，当删除其左侧虚框内的第三室时，药动学模型简化为二室；如同时删除左、右两侧虚框内的第二、第三室，模型则可以简化为一室。为便于理解（实际上也是如此），将常用的参数归为以下几类：①基本药动学参数；②容积和清除率；③混合速率常数；④其他。

1.基本药动学参数

如图5-13（左）所示，药物进入体内后，在中央室的分布容积 V ₁ 和房室间转运速率常数 k _ij （ i ≠ j ）是最基本的药动学参数，也是所有药动学分析软件的计算基础，其余所有参数均衍生于这些参数，参数间可依据一定的计算方法相互换算。 k _ij 表示药物从房室 i 向房室 j 的转运，例如 k ₁₂ 表示药物从房室1 向房室2 转运的速率、 k ₁₃ 表示药物从房室1 向房室3 转运的速率……余以此类推，比较特殊的是 k ₁₀ 和 k _e0 ， k ₁₀ 表示药物从房室1（即中央室）向体外转运（也即消除）的速率常数， k _e0 则是药物从效应室消除的速率常数。

2.容积和清除率

图5-13 所示的3 个容积 V ₁ 、 V ₂ 和 V ₃ 分别代表一、二、三室模型中药物在各个房室间分布的表观容积。房室及其容积均是数学上的、理论上的空间概念，不一定具有物质基础，因此容积、清除率等参数前通常冠以“表观”两字。对于一室模型药物来说，其稳态分布容积（ V _dss ）等于中央室容积（ V ₁ ）；二室模型为 V _dss = V ₁ + V ₂ ；三室模型为 V _dss = V ₁ + V ₂ + V ₃ 。 Cl ₁ 、 Cl ₂ 和 Cl ₃ 均为清除率，不同的是 Cl ₁ 清除的药物不再回到体内，为机体的总清除率；而 Cl ₂ 和 Cl ₃ 仅影响中央室的药物浓度，但离开中央室的药物最终仍需回到中央室被清除（二室模型只有 Cl ₂ ，一室模型仅有 Cl ₁ ）。

3.混合速率常数

图5-13 右侧一列的参数称为混合速率常数，衍生于转运速率常数。混合速率常数使得计算药物浓度随时间的变化、推算某些重要的药动学参数更为简便。在基本药动学参数已知的情况下，推算出这些参数，可计算单次或连续输注给药后药物在体内的血药浓度（ C ₁ ）的经时变化。单次注射后，一室模型药物浓度随时间变化可表达为 C ₁ = A ·e ^{- αt} ，二室模型为 C ₁ = A ·e ^{- αt} +B·e ^{- βt} ，三室模型为 C ₁ = A ·e ^{- αt} + B ·e ^{- βt} + C ·e ^{- γt} 。在半对数图上，三者分别为1、2 和3 条直线组成的曲线。

4.其他

这里仅介绍临床医师最常用的、最感兴趣的参数，即药物在体内代谢的半衰期，意即血中的药物浓度降低50%所需要的时间。一室模型药物单次注射后，药物浓度随时间变化可表达为 C ₁ = A ·e ^{- αt} ，可用Excel 验证，赋予 A 和 α 任意数值，数学上该表达式均是一条随时间变化的曲线；当 C ₁ 取对数值时，则是一条直线［图5-14（上）］。依据药代动力学章节介绍，一室模型药物的半衰期为0.693/ α 。相应地，根据图5-14（下），三室模型药物的血药浓度表达式为 C ₁ = A ·e ^{- αt} + B ·e ^{- βt} + C ·e ^{- γt} ，在对数坐标轴上仍然是一条曲线；坐标轴上任意时间点的 C ₁ 实际上是3 个表达式 A ·e ^{- αt} 、 B ·e ^{- βt} 和 C ·e ^{- γt} 在该时间点上的代数和。因此，曲线 C ₁ 即是由三者对应的直线 a 、 b 和 c 构成的，3 条直线各有1 个半衰期，分别为 t _{1/2 α} =0.693/ α 、 t _{1/2 β} =0.693/ β 和 t _{1/2 γ} =0.693/ γ 。相比于三室模型，二室模型药物没有直线 c ，也就没有 t _1/2γ 。临床常说的药物终末消除半衰期在一、二、三室模型，分别对应于 t _{1/2 α} 、 t _{1/2 β} 和 t _{1/2 γ} 。为方便起见，可统称为 t _1/2 。

（二）药动学参数表达和换算

1.参数表达

根据图5-13，常用的药动学参数间可相互换算，在临床或基础药动学研究中，3 种参数表达方法中报告1 种即可，许多医药工作者将上述参数混合罗列，表达不够清晰。编者倾向于直接求解、报告容积和清除率，或加上衍生的参数如稳态分布容积、消除半衰期等，因为这容易为临床医师接受。

2.参数换算

正如前述，基本药动学参数包括 V ₁ （中央室容积）和速率常数（ k _ij ），下面以三室模型为例，叙述图5-13 左、中、右三列参数的换算方式。

（1）如果已知三室模型的某种药物的基本药动学参数 V ₁ 和速率常数（ k ₁₀ 、 k ₁₂ 、 k ₂₁ 、 k ₁₃ 、 k ₃₁ ），则可以依据下列公式计算容积和清除率。

V ₂ = V ₁ ×（ k ₁₂ / k ₂₁ ）

V ₃ = V ₁ ×（ k ₁₃ / k ₃₁ ）

Cl ₁ = V ₁ × k ₁₀

Cl ₂ = V ₁ × k ₁₂ = V ₂ × k ₂₁

Cl ₃ = V ₁ × k ₁₃ = V ₃ × k ₃₁

（2）如果已知容积（ V ₁ 、 V ₂ 、 V ₃ ）和清除率（ Cl ₁ 、 Cl ₂ 、 Cl ₃ ），则可以依据下列公式计算基本药动学参数。

k ₁₀ = Cl ₁ / V ₁

k ₁₂ = Cl ₂ / V ₁

k ₁₃ = Cl ₃ / V ₁

k ₂₁ = Cl ₂ / V ₂

k ₃₁ = Cl ₃ / V ₃

据此，也可以计算混合速率常数 A 、 B 、 C 和 α 、 β 、 γ ，这个计算过程可分为3 步，略显复杂，但稍有Excel 宏编制能力的读者，可在Excel 编制一个简单的宏，然后输入相关已知参数，直接得到要换算的参数值。

第一步

第二步

第三步

（3）如果已知混合速率常数 A 、 B 、 C 和 α 、 β 、 γ ，则可以依据下列公式计算基本药动学参数；待计算出基本药动学参数后，可再次依据前述公式依次计算容积和清除率等参数值。

二、模型参数的进一步解析

前面已介绍常用的药动学参数、参数的分类及其相互之间的换算方式。然而对临床医师而言这些参数依然晦涩难懂，如何正确理解这些参数的意义对药代动力学的理解极其重要，这也是用药动学指导临床用药之前首先要解决的问题。

（一）容积

容积这个概念无须过多解释，对任意房室模型的药物而言，每个室即相当于一个盛满水的茶杯，药物进入其中形成的浓度与含水量的多少有关，值得注意的是药物仅能直接进入中央室 V ₁ （相当于循环系统及其组成）。为便于理解，可假定中央室 V ₁ 为有效循环血容量，其中的药物浓度成为中央室浓度或血药浓度；外周室常分别假定为血流丰富的组织（ V ₂ ）和欠丰富的组织（ V ₃ ），稳态分布容积（ V _dss ）为房室容积之和。图5-15 和图5-17 分别为经典一室和二室PK-PD 模型，其中也标识了速率常数和清除率。

（二）速率常数

首先以图5-15（左）一室模型为例阐述速率常数的意义，并进而分析清除率的概念。对于一室模型药物，将药物剂量 D 注入中央室（容积为 V ₁ ）后，药物迅速均匀分布，并以速率常数 k ₁₀ 从中央室排出体外。在药物进入临床使用后，通常药代动力学参数已知（但药效学参数不一定已知，且依据药物的不同效应有不同的参数），那么在药动学参数已知的情况下，如何预测药物的血药浓度呢？

编者尝试如下理解：①速率常数的单位为min ^-1 ，与剂量（如mg）相乘后其单位为mg/min，相当于单位时间内将多少mg 的药物从中央室排出体外的转移量。但需要注意，这种剂量和速度相乘代表的是一种药物瞬时转移量。因而不可以这样认为，假如注入的药量是10mg， k ₁₀ 是0.2min ^-1 ，即代表每分钟可代谢的药物量是0.2mg，那么注入的药量将在5 分钟内完全被代谢出去。需要借助下面的假设进一步理解速率常数的概念。②对某一室模型药物的药动学参数做如表5-1 脚注的假想值（ V ₁ =10L， k ₁₀ =0.2/min ^-1 ；单次注射的药物剂量为10mg），可以想象注药后的瞬间血药浓度必然为 D / V ₁ =10mg/10L=1mg/L；接下来药物浓度的变化如图5-15（右）所示，但这些浓度是如何预测的呢？

图5-15（右）所示药物的血药浓度变化是一条曲线，截取其中的一小段例如8～9 分钟［图5-15（右）所示的虚线方框，假设每10秒取1 个血液样本测定其浓度］作图5-16。可以发现，连接8 分钟和9 分钟浓度点形成一条直线，2 个实点当中的浓度轻微偏离这条直线，但如将取样时间窗缩短为8～8.5 分钟，依然是每10 秒取样1 次测定浓度，连接8 分钟和8.5 分钟浓度点形成一条直线（图5-16 中的虚线），2 个时点当中的浓度偏离直线的程度明显减少。由此可见，在平面坐标轴上随时间变化的曲线，如时间间隔足够小，理论上可将其视为直线。所以，当时间间隔足够小时，比如图5-16 中的8.67～8.83 分钟（10 秒），已知A 点的浓度（纵坐标），要预测10 秒后的药物浓度，也就是B 点的浓度（也即B 点的纵坐标，即图5-16 中直角三角形C 点的纵坐标）；根据三角函数原理，角 α 的正切函数（tangent）等于三角形对边与邻边的比值：tan α =AC/BC=（ C _A - C _B ）/（ T _B - T _C ），其中 C 代表浓度、 T 代表时间（ T _B - T _C 即为取样间隔Δ t ），因此tan α =（ C _A - C _B ）/Δ t ；而这里的tan α 为直线斜率 k ，等于速率常数，因此 k =（ C _A C _B ）/Δ t 、 k ·Δ t = C _A - C _B ，所以 C _B = C _A - k ·Δ t 。

至此，根据以上法则，可预测任意时刻的药物浓度或剂量。需注意的是，这里及以下运算中，浓度与剂量通用，当浓度乘以容积时即可转化为剂量。另外需要特别强调的是，对于一室模型药物，只有1 个速率常数 k （或 k ₁₀ ），其浓度经对数转换后与时间的关系本身就是一条直线（ k 值不会随时间变化），前述推论显然成立；但对于二室或三室模型［图5-14（下）］，经对数转换后，浓度-时间关系依然是一条曲线，可能很难想象随着时间推移的曲线， k 值保持不变，确实如此，正如后面即将叙述的二室模型药物运算过程，多室模型药物血药浓度的变化实际上是多条直线在某个时间点上的代数和（曲线被分解为直线），因而涉及多个直线的斜率（ k _ij ）。

根据以上假设和推理，在已知药动学参数的情况下，将注药后的时间 T 分解成无穷小的时间段（Δ t ），可以预测随时间推移Δ t 后药物的血药浓度。例如：

0秒，静脉注射10mg， V ₁ 中的药量 d _0C =10mg。

10秒后（1Δ t ），V1中的药量 d _1C = d _0C -代谢量=10mg-10mg×0.2min ^-1 ×（10/60min）≈9.67mg。

20秒后（2Δ t ）， V ₁ 中的药量 d _2C = d _1C -代谢量=9.67mg-9.67mg×0.2min ^-1 ×（10/60min）≈9.34mg。

30秒后（3Δ t ）， V ₁ 中的药量 d _{3 C} = d _{2 C} -代谢量=9.34mg-9.34mg×0.2min ^-1 ×（10/60min）≈9.03mg。

……

10分钟后（60Δ t ）， V ₁ 中的药量 d _60C = d _59C -代谢量=1.35mg-1.35mg×0.2min ^-1 ×（10/60min）≈1.31mg。

……

25分钟后（150Δ t ）， V ₁ 中的药量 d _{1 5 0 C} = d _{1 4 9 C} -代谢量=0.064mg-0.064mg×0.2min ^-1 ×（10/60min）≈0.062mg。

……

如此依次计算，可预测每10 秒间隔后中央室 V ₁ 中残留的药物量，将药物量除以中央室容积10L，即可得到如图5-15（右）所示的药物血药浓度经时变化曲线图（具体数值详见表5-1）。

对于二室模型药物（以及三室模型药物，可依据二室模型的计算方式进一步自行验证），情形略有不同。如图5-17（左）所示，将药物剂量 D 注入中央室（容积为 V ₁ ）后，药物迅速均匀分布，并以速率常数 k ₁₂ 流向血流丰富的外周室（容积为 V ₂ ），同时以速率常数 k ₂₁ 从 V ₂ 回流至 V ₁ ，体内药物最终以速率常数 k ₁₀ 从中央室排出体外。这里使中央室药物浓度降低的常数有 k ₁₀ 和 k ₁₂ ，增加中央室药物浓度的常数是 k ₂₁ 。同样可以想象，注药后的瞬间血药浓度必然为 D / V ₁ ，接下来药物浓度的变化如图5-17（右）所示，但这些浓度是如何预测的呢？如前已述，在平面坐标轴上随时间变化的曲线，如时间间隔足够小，理论上可将其视为直线。二室模型药物同样如此，如图5-18 所示，可以预测随时间推移任意时间间隔（Δ t ）后药物的血药浓度，图5-18 也可详细分解，如表5-2 所示。

以此类推，总的原则是下一个Δ t 后的中央室药量为上一个Δ t 末中央室药量与进出 V ₁ 的净药量之和，据此计算任意时刻的中央室药量，除以 V ₁ 的容积即为血药浓度；当然将 V ₂ 中的药量除以 V ₂ 的容积可推测外周室药物浓度的经时变化曲线。实际上，这正是临床靶控输注（TCI）技术的理论基础。问题是Δ t 的选择，理论上当然越小越好（趋近于无穷小时即等同于微积分），从临床应用的角度看，5～30 秒计算的误差很小。在已知药动学参数的情况下，如假想某二室模型药物的药动学参数为表5-3 脚注（ V ₁ =10L， k ₁₀ =0.2min ^-1 ， k ₁₂ =0.3min ^-1 ， k ₂₁ =0.1min ^-1 ；单次注射的药物剂量为10mg），可计算二室模型药物单次注射后血药浓度随时间的变化，如表5-3 所示。

由上面的分析可知，速率常数 k _ij 代表的是一种瞬时药物转运速率，数学上它是一个恒定的数值，转运药物的绝对数量与房室中的瞬时药量成正比。仍然以前述一室模型为例，药物注射后瞬间（0 秒）的中央室药量是10mg，10 秒后被机体代谢掉的药物量为（注意运算单位的统一）10mg（房室中的瞬时药物量）×0.2min ^-1 （速率常数）×10/60min（转运时间），则10 秒后中央室被代谢的药物量为0.33mg，10 秒时中央室的药物剩余量是（10-0.333）mg≈9.67mg；接下来，从10～20 秒被代谢掉的药物量为9.33mg（房室中的瞬时药物量）×0.2min ^-1 （速率常数）×10/60min（转运时间），则20 秒后中央室被代谢的药物量为0.322mg……可见， k _ij 值越大，药物从 i 室进入 j 室的绝对量越大。药动学模型中，药物总是从中央室被代谢消除，因此 k ₁₀ 代表的是药物从中央室消除的速率常数；药物不能从外周室消除，也就不存在 k ₂₀ 或 k ₃₀ 等参数（某些特殊给药方法可能并非如此，这里不再延伸）。

（三）清除率

很难从临床角度理解 k 的生理意义，文献中常见由 k 和 V ₁ 推导而来的其他药动学参数。其中，容积（ V ）和清除率（ Cl ）具有可想象性，更容易为临床医师接受。对于三室模型药物， Cl ₁ 即机体的总清除率，这部分药物被清除后不再回到中央室；清除率 Cl ₂ 意指药物从中央室清除，但被清除的药物进入了 V ₂ ，该参数大小仅影响中央室药物的量（或浓度），但最终药物须回到中央室，进而清除出体外； Cl ₃ 意指药物从中央室清除，但清除的药物进入了 V ₃ ，该参数大小也影响中央室药物的量（或浓度），但最终药物也须回到中央室被清除。鉴于此，临床医师更关注 V ₁ 和 Cl ₁ ， V ₁ 与单次注射后的初始浓度相关，而 Cl ₁ 则决定了药物在体内的驻留时间以及形成浓度的高低。

如何理解 Cl 的意义？先来看看 Cl 的定义，即“单位时间内能将多少容积内的药物完全清除出去”。这里的“单位时间”可表达为每天、每小时、每分钟等，“容积”的单位可以采用ml、L 等，但运算时切记单位须统一。仍然以前述一室模型为例，并做同样的参数假设值（ V ₁ =10L， k ₁₀ =0.2min ^-1 ；单次注射的药物剂量为10mg），根据换算公式，已经知道 Cl ₁ = V ₁ × k ₁₀ =10L×0.2min ^-1 =2L/min，此即意味着每分钟能将2L 中的药物清除出去。如表5-1 所示，依据清除率 Cl 并将注药后时间 T 分解成Δ t 时，从注射后即刻0 秒开始，每10 秒预测的中央室药物量计算如下：

0 秒，静脉注射10mg， V ₁ 中的药量 d _0C =10mg；浓度=10mg/10L=1mg/L。

Cl 值2L/min 意即每分钟将2L 内的药量代谢出去，因此10 秒内的药物代谢量=1mg/L×2L×（ 10/60min）≈0.333，由此：

10 秒后（1Δ t ）， V ₁ 中的药量 d _1C = d _0C -代谢量= 10mg-0.333 ≈9.667mg，浓度=9.667mg/10L ≈0.9667mg/L。

Cl 值2L/min 意即每分钟将2L 内的药量代谢出去，因此10 秒内的药物代谢量=0.9667mg/L×2L×（ 10/60min）≈0.322，由此：

20 秒后（2Δ t ）， V ₁ 中的药量 d _2C = d _1C -代谢量= 9.667mg-0.322 ≈9.345mg，浓度=9.345mg/10L ≈0.934mg/L。

Cl 值2L/min 意即每分钟将2L 内的药量代谢出去，因此10 秒内的药物代谢量=0.934mg/L×2L×（ 10/60min）≈0.312，由此：

30 秒后（3Δ t ）， V ₁ 中的药量 d _3C = d _2C -代谢量=9.34mg-0.312mg×0.2min ^-1 ×（10/60min）≈9.034mg。

……

由以上分析可见，用清除率和速率常数的运算结果几乎完全一致。因而，清除率与速率常数 k _ij 相似，也是一种瞬时速率，数学上也是一个恒定的数值。转运药物的绝对数量与房室中的药量浓度成正比，而浓度又表现为瞬时变化。同样， Cl 值越大，药物从中央室消除的绝对量越大。因此，实际上 k 和 Cl 是同一问题的2 种不同表述方式，本质上并无差异。

（四）效应室相关参数

1.效应室浓度的计算

如图5-8 所示，药物在中央室和效应室的转运属一级动力学过程。中央室向效应室转运的速率常数是 k _1e ，从效应室消除的速率常数是 k _e0 。因为药物房室间转运的速率常数比=房室间容积比（可参照参数换算部分理解此话），效应室容积为中央室容积的1/10000，则 k _1e =1/10000 k _e0 。药物单次或连续静脉输注后，根据药动学模型可以计算任意时刻中央室的浓度和药量（表5-1 和表5-3），因为效应室仅与中央室相连，中央室药量或浓度的变化显然影响效应室药物量的变化，计算方法如图5-19 所示。

这种计算方法称为欧拉法（前述血药浓度的计算方法属此类），该法计算效应室浓度简单、易懂，计算的精确度与时间间隔Δ t 的取值有关，也是靶控输注系统中计算效应室浓度的方法。如表5-1 所示，根据已经预测的中央室药物量，从注射后即刻0 秒开始，每10 秒预测的效应室药物量计算如下：

0 秒，静脉注射10mg， V ₁ 中的药量 d _0C =10mg；效应室药量 d _0E =0mg。

10 秒后（1Δ t ）， V ₁ 中的药量 d _1C ≈9.67mg；效应室药量 d _1E =0+（ 10×0.5/10000-0.5×0）=8.333×10 ^-5 mg。

20 秒后（2Δ t ）， V ₁ 中的药量 d _2C ≈9.34mg；效应室药量 d _2E =8.333×10 ^-5 +（ 9.67×0.5/10000-0.5×8.33×10 ^-5 ）=1.569×10 ^-5 mg。

30 秒后（3Δ t ）， V ₁ 中的药量 d _3C ≈9.03mg；效应室药量 d _2E =1.569×10 ^-5 +（ 9.34×0.5/10000-0.5×1.269×10 ^-5 ）=2.217×10 ^-5 mg。

……

根据表5-1 和表5-3 假设的药动学模型参数和 k _e0 值，计算的药物单次注射后血药浓度和效应室浓度经时变化见图5-20。当Δ t 取值趋近于无穷小时，即等同于解析解法，在解析解法中由于 k _1e 很小常被约去，该式非常类似于单室模型持续静脉输注。解析解法的计算公式为 C _E = C ₁ ·（1-e ^{- k e0 t} ）。

2.血药-效应室浓度平衡半衰期（ t _{1/2 k e0} ）

药物的效应室浓度达50%的血药浓度所需要的时间 t _{1/2 k e0} =0.693/ k _e0 。维持血药浓度恒定的条件下，效应室浓度达95% 的血药浓度需要4～5 个 t _{1/2 k e0} （图4-19）。单次经脉注射时， k _e0 越大， t _{1/2 k e0} ）越小，药物峰效应滞后现象越不明显；反之亦然（图5-21）。

三、PK-PD的常见误解

临床常用麻醉药的药动学特点研究广泛，但少有研究衍生的模型获得公认，相关概念和注意事项值得重视。

（一）群体药动学

群体（population）这个单词容易让人误解，一般认为既然是群体，样本量应该非常大，但其实这只是一种方法学名称，并未强调研究个体的多少。①为全面阐明参数和协变量的关系，当然病例数越多越好。但统计学家关于大样本的定义尚有争论，有人认为≥30 例，也有人认为≥50 例。②理论上，作为一种研究方法，1～2 个患者的浓度-时间数据也可以进行群体药动学（population PK）分析，因此文献报道的样本量可从数例到数千例不等。③关于协变量范围，群体药动学的优点之一是精确定义参数群体均值与患者特征（协变量）的关系，因而协变量的范围越大越好。例如年龄，如果样本量足够，年龄跨度达到50 岁或50岁以上，无疑将更有助于发现年龄和系统清除率关系的精确定义。有些读者认为患者的年龄、体重范围过大可能影响药动学参数的判断，这是一种非常错误的认识，完全忽视了群体药动学分析的优越性。

（二）实验设计

药动学分析方法包括单纯集合法、两步法和群体法3 种。国内麻醉药研究常用两步法，将患者分组后，逐个分析每例患者的药动学，随后比较组间差异。这就牵涉到几个问题：①样本量必须符合统计学要求才能阐明分组因素的影响；②药动学参数本质上为非正态分布，设计时必须考虑；③这种方法只能定性，不能定量，模型的实用性较差；④如采用群体分析，则模型验证为不可或缺的步骤；⑤关于体外循环的影响国内有研究涉及，但药动学的定义为“药物在体内的处置过程”，体外循环的影响因素很多，已经超越定义范围。国外有少量研究探索过体外循环下丙泊酚的药动学，在房室分析时外加一个容积、借助非线性混合效应模型拟合数据，国内研究则未加考虑。总的来说，研究结论值得商榷，以目前的条件，建议研究避开体外循环的影响。

（三）细节问题

许多细节对药动学的影响很大：①准确测定浓度是药动学分析的基础，方法学及其影响因素探索非常重要；②取样位置（动、静脉）不同，测定的浓度可能不同，运算结果也不可能相同；③取样后应冲洗管道，样本不应包括管道死腔量，否则可能影响浓度结果；④确定药动学浓度与时间的函数关系，取样时间一定要精确无误。 fOWOs+5gYmywDrv2IoWF00wzpU3GzDFnvMDLeDZ7GLAVLQONjzRinYPTVzhRdKrf