第二节 药物体内浓度概念

大部分药物在临床剂量范围内具有线性特点。所谓线性，即剂量加倍时，药物在生物体内形成的浓度亦加倍。因而，线性药物的剂量-效应和浓度-效应关系理论上应无差异，也即评价药物的量-效关系时，其中的“量”既可用剂量表示也可用浓度表示。如图5-5 所示，当剂量增加到一定程度（例如ED ₉₉ ）后再增加剂量，大鼠的死亡率并不能进一步增加；类似地，当浓度增加到一定程度（例如EC ₉₉ ）后再增加浓度，大鼠的死亡率也未进一步增加。但事实上临床并非如此，图5-5 只是一种理论上的情况，未考虑药物的药动学、药效学个体差异。

多年的临床实践表明：①从药理效应角度看，浓度-效应关系的变异性远低于剂量-效应关系。药物的吸收、分布和消除过程具有较大的个体间变异性，同样剂量的药物用于相同体重的个体，测定的体内浓度并不相同，这对剂量-效应关系的影响很大，但对游离型药物浓度（非蛋白结合）和效应强度关系的影响较小。②线性药物的浓度-效应关系常表现为S 形曲线，当浓度增加到某一临界值时，继续增加剂量，药物浓度增加但效应并不增加，而不良反应可能增加。因此，对临床医师来说，更值得重视的是药物浓度而非剂量。

由前面的分析可知，将药物在体内的分布按照速度论归为多个房室后，不同房室间（例如图5-3 中的三房室模型）由于转运速率的差异，其间的药物绝对数量及浓度（=药物绝对数量/容积）必然不同。临床医师首先关注的是“哪个房室的浓度对临床更为重要，为什么重要”，以下分述之。

一、血药浓度

对于临床使用的多数药物，血管分布丰富、血液流速快、流量大的组织器官如血液、心、肝、脾、肺、肾等可以统称为“中央室”，因而可将血药浓度（血清、血药或全血浓度）视为中央室药物浓度。值得注意的是，由于蛋白结合力、组织与药物亲和力的差异，中央室容积并不必然等于循环系统容量。由于血药浓度可直接测定，且临床大部分药物的药动学模型均是基于其建立的，药物的不良反应也多与血药浓度的高低有关，因此治疗药物浓度监测（therapeutic drug monitoring，TDM）也基于血药浓度决策。

1.药物浓度经时变化

静脉单次注射给药后在不同时间测定血药浓度，可描记血药浓度与时间关系的曲线［图5-6（上）］，曲线由急速下降的以分布为主的分布相和缓慢下降的以消除为主的消除相两部分组成。连续恒速给药［如静脉输注，图5-6（下）］的过程中，血药浓度会逐渐增高，经4～5 个半衰期可达稳定而有效的血药浓度，此时药物的吸收速度与消除速度达到平衡，血药浓度相对稳定在一定水平，此时的血药浓度称为稳态血药浓度。

临床测定药物血药浓度或依据模型预测给药后的血药浓度，最终目的是依据血药浓度判断临床效应的产生和消除、不良反应的发生和处理，以此指导临床用药，但依据血药浓度进行判断是否可靠是必须解决的问题。

2.血药浓度与效应的不同步现象

理论上，单次给药后瞬间血药浓度最高，但临床通常观察到，给予某种麻醉药后，患者并未立即入睡且此时脑电双频指数（BIS）依然很高，意识消失需要额外一段时间，随之BIS 降低。这种现象不仅存在于单次给药，持续输注时也是如此。但在持续输注过程中，血药浓度逐渐趋近于稳态浓度，滞后现象不明显。以上为药物效应滞后于血药浓度的现象。

既然借助模型可将机体分成不同的房室，并考量药物在其间的绝对量或浓度动态变化，除血药浓度（中央室浓度）外，其他房室药物浓度是否可即时、准确地反映效应的变化。如图5-7A 所示，经典三室模型中任何房室的药物浓度与效应均无平行平滑（实际上，一、二室模型也是如此）。鉴于此，Sheinner 等在1971年提出了效应室模型的概念。

二、效应室浓度

大部分静脉麻醉药为多房室模型，包括假定的中央室（药物直接输注并从中消除）以及一个或多个外周室（药物分布在其中）。经典线性药动学模型中，药物从一个房室转运到另一个房室的速率与药物在第一个房室内的药量成正比，比例因子是一个恒定的常数（即系统不会饱和）。由于经典房室模型中房室1（中央室）、2 和3 中的药物浓度与效应均不同步，因此Sheiner 等在经典房室模型中额外添加了一个房室，称为效应室（ V _E ，图5-8）。

1.效应室的特点

因为血液并非药物作用部位，临床大部分峰效应明显滞后于血药峰浓度，为解释峰效应滞后于血药峰浓度的临床现象（图5-7A），人们提出了效应室的概念（图5-8），当以效应室药物浓度替代血药浓度时，效应室浓度与药物效应完全同步，滞后现象消失（图5-7B）。但效应室具有诸多不同于经典房室之处。

（1）效应室转运属一级动力学过程：

中央室向效应室转运的速率常数是 k _1e ，从效应室消除的速率常数是 k _e0 。因为药物房室间转运的速率常数比=房室间容积比，效应室容积为中央室容积的1/10000，则 k _1e =1/10000 k _e0 （参照后述参数换算理解这段内容）。因为 k _1e 太小，用解析解法求效应室浓度时常被约去，这就是为何常强调 k _e0 的作用，而很少提及 k _1e 的原因。

（2）效应室容积很小：

效应室是经典房室模型中除中央室和外周室之外的一个假想房室，其容积（ V _E ）很小，通常假定为中央室容积的1/100000，药物在此小空间的分布不影响药物的体内代谢过程。以常用阿片类镇痛药芬太尼为例，其中央室容积为12.7L， V _E 仅为1.27ml，单次注射后效应室峰浓度为血药浓度的13.7%；注射常用负荷剂量0.1mg 后，血药峰浓度约7.87ng/ml，效应室峰浓度为1.08ng/ml，因此效应室分布的芬太尼量仅为1.37ng（1.08ng/ml×1.27ml），约占负荷剂量的1.37/10万，几乎可忽略不计。因此，图5-8 中标识 k _e0 的箭头指向中央室或其他方向并不重要。编者已经验证，无论是否采用物质守恒定律，建模过程中，效应室存在与否不影响经典药动学模型参数的运算结果。

（3）效应室浓度不可测：

效应室在提出之初便与效应密不可分，脱离药物效应讨论效应室是一种错误的观点。效应室指药物作用的部位，如机体细胞膜、受体或其他分子结构，其药物浓度难以测得，即使提取动物组织样本并测定浓度，这种浓度也非受体处的浓度，因而以目前的技术测量效应室浓度不可能也没有意义。临床可通过测量药物血药浓度，同时监测药物效应，建立完整的药动学-药效学同步分析模型，得到 k _e0 ，并推算效应室浓度。

（4）效应室与效应和药动学模型有关：

效应室的作用与相应的药动学模型整合后能够很好地预测药物的临床效应。首先，一种药物可能有多种效应，相应地有不同的 k _e0 ，例如静脉麻醉药丙泊酚，以BIS 作为效应指标计算的 k _e0 明显有别于以平均动脉压作为效应指标时；其次，不加区分地将不同研究所得的药动学模型和 k _e0 结合后计算效应室浓度是错误的，例如商用Diprifusor丙泊酚靶控输注系统，药动学模型和 k _e0 取自于不同的研究，这是一种错误的组合。但临床使用的静脉麻醉药PK-PD 模型大多基于脑电参数建立，研究药物的其他效应时，实验设计也都基于脑电参数衍生的PK-PD 模型，虽然不太合适，但使得设计具有了一定的理论基础。

2.效应室、血药浓度与药物效应的关系

（1）单次注射：

如图5-9（上）所示，药物单次注射负荷剂量后，血药浓度在注射后瞬间立即达到峰值，随后迅速降低。但血药峰值浓度时药物效应并未达峰，其间存在着滞后现象；而效应室浓度在注射负荷剂量后逐步增加，直至达到最大值（效应室峰浓度）后逐渐降低。如果以血药浓度、效应室浓度和效应分别作图，如图5-9（下）所示，血药浓度和效应的关系表现为一个开放的环，不同的浓度可能对应于相同的效应，即浓度-效应间不是一一对应的关系，这显然是错误的（更直观的理解是，某位患者服用一定量的镇静药物后，他或者入睡，或者清醒，不可能出现既睡着又清醒的状态）。而效应室浓度和药物效应一一对应，两者间的关系近似于S 形曲线。由以上及图5-9 可见，药物单次注射时，效应室浓度、血药浓度、药物效应三者之间的关系表现为：①效应室浓度和效应均滞后于血药浓度；②效应室浓度与药物效应同步；③药物效应达峰时效应室浓度最高，此时血药浓度与效应室浓度相等；④效应室浓度-效应表现为S 形的量效关系，浓度与效应一一对应，而血药浓度-效应间并非如此。

（2）持续输注：

如图5-10（上）所示，药物持续输注时，血药浓度随时间推移逐步增加，停止药物输注后，血药浓度逐渐下降。持续输注在药物血药浓度达到稳态之前，效应室浓度增加滞后于血药浓度，而停药后效应室浓度的降低也同样滞后于血药浓度。但如此时同时观察药物效应，药物效应滞后于血药浓度的现象不如单次注射时明显。如果以血药浓度、效应室浓度和药物效应分别作图，如图5-10（下）所示，血药浓度和效应的关系为一个近乎闭合的环（给予充分时间，药物的血药浓度衰减至趋近于0 时，该环终将闭合），称为滞后环。可见单次给药时效应室和血药浓度与药物效应的关系特点在持续输注的情况下同样存在，但不同的是，持续输注的情况下，假以充分的输注时间，血药浓度和效应室浓度终将趋于完全等同。

（3）稳态输注：

是一种特殊的输注方法，指药物在连续恒速给药4～5 个半衰期、血药浓度达到稳态后的输注；现在更多的是指用计算机辅助、依据药动学模型控制药物浓度的输注方法（靶控输注，详细后述）。如图5-11（上）所示，靶控输注可快速在中央室（血药）达到设定的药物浓度（靶浓度），并维持血药浓度恒定（即稳态）。很显然，如果血药浓度与药物效应间不存在滞后现象，图5-11（下）的药物效应理应瞬间达到最大值并维持平衡，但实际观察到的则是药效缓慢上升，这种上升与效应室浓度同步。如果以血药浓度、效应室浓度和药物效应分别作图，如图5-11（下）所示，血药浓度和效应的关系也存在滞后环，非常类似于持续输注，效应室和血药浓度与药物效应的关系特点与持续输注相同，假以时间充分，血药浓度和效应室浓度终将趋于完全等同。

三、治疗窗

药物治疗最终目的是获得希望的药理疗效且无不良反应，这就需要维持药物浓度在“治疗窗”范围之内。鉴于前述分析，持续输注或稳态输注的情况下，效应室浓度终将趋近于血药浓度，因此本节下列内容除非特别指出均以血药浓度表达。浓度水平高于最低有效浓度（minimal effective concentration，MEC）但低于最小中毒浓度（minimal toxic concentration，MTC，图5-12A）间的范围称为治疗窗。而从图5-6 可见，单次给药后，无论是静脉注射还是其他途径用药，药物血药浓度随时间的变化很难符合治疗窗的要求，为维持有效治疗浓度，药物治疗需持续输注或重复给药，输注速度或给药频率取决于对药动学的理解，主要基于药物的清除率（后述），剂量太大可能导致毒性反应，而剂量过低时治疗可能无效（图5-12B）。

可见，监测药物浓度无疑有助于提高治疗“效率”。基于药动学原则选择药物的种类、剂量辅以TDM 作为药物治疗的整体方案称为“靶浓度策略”。所谓靶浓度策略是指在药物治疗初期，依据药物的药动学特点估计初始剂量（包括目标、负荷剂量和维持剂量），随后开始药物治疗并对治疗进行评估（包括患者反应、药物水平），然后优化并调整剂量，再依据对治疗的评估进一步优化循环。得益于过去40年药物浓度分析技术和药动学的发展，“靶浓度策略”的临床应用范围正逐步扩大。但在临床麻醉方面，由于治疗的短暂性和缺乏药物浓度的即时获取技术，“靶浓度策略”几乎无应用，所幸的是基于药动学原理的靶控输注技术有助于提高药物浓度和效应的可预测性和可调节性。