第三节 药物动力学房室模型

药物在体内的处置过程较为复杂，涉及其在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，且始终处于动态变化之中。药物在体内的命运是这些处置过程综合作用的结果。为了定量地描述药物体内过程的动态变化规律性，常常要借助数学的原理和方法来系统地阐明体内药量随时间而变化的规律性。房室模型（compartment model）是目前最常用的药动学模型。房室模型又称隔室模型，是将整个机体视为一个系统，并将该系统按动力学特性划分为若干个房室（compartment），将机体看成是由若干个房室组成的一个完整的系统。根据药物在体内的动力学特性，房室模型可分为单室模型、二室模型和多室模型。单室模型和二室模型的数学处理较为简单，应用最广泛；多室模型的数学处理相当烦琐，因而应用受到限制。

一、单室模型

单室模型（one compartment model）设定整个机体在动力学上是一个均一单位，药物进入体内以后可迅速地分布于机体各组织器官，并迅速在血液、其他体液和各组织器官之间达到动态平衡，即药物在全身各组织部位的转运速率是相同或相似的，此时将整个机体视为一个房室，称之为单室模型或一室模型。房室模型的划分没有直观的生理或解剖学的真实性，药物在体内表现为单室模型特征时，并不意味着机体内各部位的药物浓度完全相等，而是机体各组织的药物浓度变化与血药浓度的定量变化相平行。可以理解为，假若经过一定时间后血药浓度下降了一定的比例，则在相同时间内肾、肝、脑脊液以及其他体液和组织液中的药物浓度也下降了同样的比例。单室模型是房室模型中最基本、最简单的一种，运用十分广泛。

（一）静脉推注

1.模型的建立

单室模型药物静脉推注给药后，在体内没有吸收过程，迅速完成分布，药物只有消除过程，而且药物的消除速度与体内该时刻的药物浓度（或药物量）成正比。其体内过程的动力学模型如图4-4 所示。

X ₀ 为静脉注射的给药剂量； X _t 为 t 时刻的体内药物量。

2.血药浓度与时间的关系

静脉给予剂量为 X 的药物后，血浆中的药物按一级动力学消除，药物从机体消除的速率方程为：

式中， 为体内药物的消除速率； k 为药物的一级消除速率常数；负号表示药量在体内是逐渐衰减的。

应用Laplace 变换表，得到下列函数关系式：

实际工作中体内药量无法测得，而血药浓度可以测定，因此将式 4-11 两端同时除以表观分布容积 V ，即可将体内药量随时间变化的函数关系转化为血药浓度随时间变化的函数关系：

上式中， C ₀ 为初始血药浓度。将式4-12 两边取对数，可以得到直线方程：

式4-12 表示体内的药物浓度随时间变化的指数函数表达式，其血药浓度- 时间曲线为一单指数曲线（图4-5A）。式4-13 表明血药浓度的对数值与时间呈直线关系，即以lg C _t 对 t 作图可得一条直线，其斜率为- k /2.303，截距为lg C ₀ （图4-5B）。

3.基本参数的求算

（1）半衰期 t _1/2 ：

根据半衰期的定义，可得式4-14。

整理得：

（2）表观分布容积：

是体内药量与血药浓度之间的相互关系的一个比例常数。

式中， C ₀ 为初始浓度，可由回归直线方程的截距求得。

（3）曲线下面积：

式中，AUC 与 k 和 V 成反比。

（二）静脉输注

1.模型的建立

静脉输注是经静脉以恒速方式向血管内给药的一种方式。在滴注期间内，体内药量不断增加，同时伴有药物的消除，当药物输注停止后，体内仅存在药物的消除过程。因此，单室模型药物静脉输注时其体内过程包括2 个方面：一是药物以恒定速度 k ₀ 进入体内，二是体内药物以一级速率常数 k 即一级速率从体内消除。该模型的示意图见图4-4。

2.血药浓度与时间的关系

在药物输注期间，体内药量 X 的变化受恒定滴速 k ₀ 和一级速率常数 k 的双重影响，体内药量的变化速度是这两部分变化的代数和，而且药物的体内消除速度与当时的体内药量成正比。用微分方程式可表示为：

式中， 为体内药量的瞬间变化率； k ₀ 为静脉滴注速率，以单位时间内输注的药量来表示； k 为一级消除速率常数； X 表示体内当时的药量。

经Laplace 变换可得：

由于 X = CV ，

该式为单室静脉输注给药时，体内的血药浓度 C 与时间 t 的函数关系式。

3.稳态血药浓度

单室模型药物静脉输注时，随着药物不断滴入体内，血药浓度开始时逐渐上升，然后趋于一个恒定水平，此时的血药浓度值称为稳态血药浓度（steady state plasma concentration）或坪浓度，用 C _ss 表示。

由式4-20 可知，当 t →∞时，e ^-kt →0，（1-e ^-kt ）→1，此时的血药浓度用 C _ss 来表示，则：

该公式为单室模型静脉输注给药的稳态血药浓度求算公式，从公式可看出，稳态血药浓度与静脉滴注速度 k ₀ 成正比，如图4-6 所示。

二、二室模型

体内各组织、器官的血流速度是不同的，药物随血流进入各组织、器官与体液需要一定时间，因此绝对符合单室模型的药物是不存在的。但是为了简化数学处理，可以将机体中药物分布速度相差不大的组织或体液合并成一个房室，使机体内的房室数减少到最低限度。

大多数药物进入体内后，向体内各部位分布速度的差异比较显著。药物进入体内后，能很快进入机体的某些部位，但对另一些部位则需要一段时间才能完成分布。从速度论的观点将机体划分为药物分布均匀程度不同的2个独立系统，即“二室模型”（two compartment model）。在二室模型中，一般将血流丰富以及药物分布能瞬时达到与血液平衡的部分划分为一个“隔室”，称为“中央室（central compartment）”；而将血液供应较少，药物分布达到与血液平衡时间较长的部分划分为“周边室（peripheral compartment）”或称“外周室”。

（一）静脉推注

1.模型的建立

二室模型药物经静脉注射后，进入中央室，然后再逐渐向周边室转运；同时周边室的部分药物从周边室返回中央室，药物在中央室与周边室之间进行着可逆性的转运。药物在中央室同时按一级速率过程消除，其体内过程如图4-7 所示。

图中 X ₀ 为静脉注射给药剂量； X _c 为中央室的药量； X _p 为周边室的药量； C 为中央室的血药浓度； C _p 为周边室的血药浓度； V _c 为中央室的分布容积； V _p 为周边室的分布容积； k ₁₂ 为药物从中央室向周边室转运的一级速率常数； k ₂₁ 为药物从周边室向中央室转运的一级速率常数； k ₁₀ 为药物从中央室消除的一级速率常数。

2.血药浓度与时间的关系

假如药物的转运过程均服从一级速率过程，即药物的转运速度与该室的药物浓度（或药量）成正比，那么模型中各室药物的转运可用下列微分方程定量描述。

式中，d X _c /d t 为中央室药物的转运速度；d X _p /d t 为周边室药物的转运速度。

采用Laplace 变换可得：

上式中，设

α 称为分布速率常数， β 称为消除速率常数。 α 和 β 分别代表着2 个指数项即分布相和消除相的特征。

根据式4-27，当时间 t =0 时，则e ^{- αt} =1，e ^{- βt} =1， C = C ₀ 。所以

又因为

式中， C ₀ 为时间为0 时的血药浓度； X ₀ 为静脉注射剂量； V _c 为中央室的分布容积。

（二）静脉输注

1.模型的建立

二室模型药物静脉推注时，药物在瞬间全部进入中央室，此时药物只有在中央室与周边室进行转运。当静脉输注给药时，一方面药物以恒速 k ₀ 逐渐进入中央室，不断补充中央室的药物量；另一方面药物同时也在中央室与周边室转运。因此，只需将静脉注射模型的给药部分改为恒速给药，即得静脉滴注给药的二室模型，如图4-8 所示。

2.血药浓度与时间的关系

设滴注时间 t 时，中央室与周边室的药物量分别为 X _c 与 X _p ，药物浓度分别为 C 和 C _p ，表观分布容积分别为 V _c 和 V _p ，则二室模型静脉滴注给药的各空间药物的转运方程为：

经Laplace 变换可得：

3.稳态血药浓度

滴注开始后血药浓度随时间而增加，血药浓度随时间的推移而增高，接近于一个恒定水平，即稳态血药浓度 C _ss ，此时消除速度等于输注速度。稳态血药浓度 C _ss 的求算可令式4-35中的 t →∞，则e ^{-α t} 及e ^{- βt} 趋于0，得：

式4-36 即为二室模型药物静脉输注给药的稳态血药浓度计算公式。

三、三室模型

将机体划分为中央室和周边室，只有1 个周边室的模型称为二室模型。有些药物在外周室的组织器官中转运速率有较大差异，因而分为2个周边室，称为三室模型。3 个房室包括1 个相当于血液的中央室和2 个具有不同摄入和释放速率的周边室。与中央室交换药物速率较快的周边室称为“浅外室”，与中央室交换药物速率较慢的周边室称为“深外室”。中央室的药物浓度的时间过程反映3 个同时存在的过程的速率，即药物从中央室的消除及中央室向周边室之间的分布。三室模型静脉注射给药示意图见图4-9。