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Clark 于20 世纪30年代首次提出占领理论（occupation theory），他在1937年的博士论文中对理论公式进行了详细推导。尽管该公式很有用，但是建立公式的2个假设存在严重缺陷：①药物的最大反应等同于组织的最大反应；②受体的占有比例与组织的反应强度间呈绝对的线性关系。事实证明并非所有的激动剂均能产生相同的最大反应；此外，许多激动剂如组胺占据极少量的受体就可产生最大的生物学效应；而且受体占有率与组织反应之间并非直线关系，而是非线性关系。随后，Ariens 于1954年引入了内在活性的概念；1956年Stephenson 引入了效能（efficacy）的概念，使受体占领理论进一步完善。1966年美国纽约州立大学的Furchgott 通过引入内在效能（intrinsic efficacy）的概念，将组织反应的效能与激动剂-受体复合物的效能分离开来，从此相对效能（relative efficacy）的概念在不同的受体系统之间得到广泛应用。内在效能是指单个受体被激活所产生的单位效应。伦敦大学学院药理学系的Heinz Schild于1947年提出使用pA x 来评价拮抗剂的效应。1955年伦敦大学学院药理学系的John Gaddum 对拮抗剂的拮抗效应进行了分析，提出了两种不同性质的拮抗剂，即可逆性和不可逆性拮抗剂。上述研究都是以受体占领理论为基础来分析药物的作用，但是仍有许多无法解释的现象存在。
Paton于1961年提出速率理论（rate theory）。该理论认为，药物产生效应并非激动剂占据受体所致，而是由药物与受体结合与解离的速度所决定的。其理论基础是拮抗剂通常比激动剂起效慢，且其效能与其失效速度成反比。速率理论还比较容易解释实验中观察到的所谓的消退（fade）现象，即激动剂的效应达到最大后往往会迅速下降，随后较长时间处于某个稳定状态。根据速率理论，当药物与受体的相互作用达到平衡后，设法去除游离型药物，则受体-药物的解离由下式决定：RL→R+L。此时没有R和L的再结合，效应为0。若在RL解离尚未彻底完成时再加入第二药物L′，此时形成RL′的速率低于形成RL者，此即药物的失敏现象。Paton 认为受体更像钢琴，按下键时先是遽然发出声音，然后就是沉寂。速率理论可以解释某些药理学现象，但其理论很难通过实验方法进行验证，这也是该理论难以推广的主要原因。
Monod 等在阐述酶与底物的作用机制时，首先提出了著名的别构（allosteric）学说。该学说认为，在正常情况下由亚单位所组成的别构蛋白酶具有两种处于平衡状态的构象：活化态（R）和非活化态（T），两者皆具有结合配基的特异性位点。当特定的配基与它们结合后，改变两种状态的平衡。这种理论后来被用来解释受体与配基间的相互作用，特别是在配基作用下离子通道开放与关闭的机制。在没有刺激的情况下，组织或细胞中的受体蛋白也以R 和T 两种状态存在，且两者处于动态平衡，其平衡常数或别构常数（allosteric constant） A =［R］/［T］，［T］和［R］分别代表两种状态受体的浓度。在激动剂或拮抗剂的作用下，T 和R 两态之间的平衡就要发生变化。平衡移动的方向取决于配基究竟与哪种状态的受体结合，而这又取决于配基对T 和R 的亲和力。
若以 K RL 和 K TL 分别代表配基L 对R 和T态的解离常数，则可以引入参数 M = K RL / K TL ，以反映配基对R 或T 态受体的选择性。若配基为激动剂，它与R 态受体的亲和力大于T态， M ＜1，平衡右移， A 值增大；反之，若为拮抗剂，它与T 态受体结合的亲和力大于R态， M ＞1，平衡左移， A 值减小。部分激动剂的 M 值大于完全激动剂。若某一竞争性拮抗剂的 M =l，则它只与激动剂竞争，而不影响T 和R 态的构象。由于激动剂和拮抗剂分别对R 和T 态呈很高的亲和力，故又将它们分别称为激动剂态和拮抗剂态。
两态（two-state）模型的基础是协变模型（concerted model）和序变模型（sequential model）。前者由Monod、Wyman 和Changeux于1965年提出，故称MWC 模型；后者由Koshland、Nemethy 和Filmer 于1966年提出，故称KNF 模型。两者都认为受体以两种状态存在，但前者强调两种状态的对称性，即各亚单位都具有相同的构象；后者则认为只有结合配体的亚单位才发生构象变化。
对于与G 蛋白偶联的受体来说，由于G 蛋白的介入，上述两态理论就显得不够充分了。1980年DeLean 提出了受体的三体复合物模型（ternary complex model）。在该模型中，受体系统包括受体、药物以及与膜结合的蛋白偶合物。对于7 次跨膜的受体而言，偶合物就是G 蛋白。该模型认为，组织反应是通过活化态受体激动G蛋白而产生的，三者可以分别形成复合体后产生相互作用：药物-受体、受体-G 蛋白、药物-受体-G 蛋白。1993年，Samama 等对三体复合物模型进行了修正，提出了扩展后的三体复合物模型。该模型实际上是将二态模型与简单三体复合物模型进行融合，认为受体也可以自发活化，并能够激动G 蛋白。该模型假设受体可以自发转化为活化状态或失活状态；配体（药物或内源性配体）可以与这两种状态结合；无论活化态受体是否与配体处于结合状态，G 蛋白永远与活化态受体相互作用。尽管扩展后的三体复合物模型可以解释许多受体药理学问题，但是从热动力学观点来看，它是不完整的。生物体系统的各个反应元件之间必然存在一条共同的热动力学能量通路，简单说就是各个元件之间必然存在某种相互作用，尽管在某个特定的平衡状态这些相互作用不一定全部发生。
在研究G 蛋白偶联受体的过程中，一般认为三方多态受体系统（tripartite multistate receptor system）是系统阐述受体系统之间各元素相互作用的模型。笼统地说，任何3 个元素都可以组成一个三方多态系统。最典型的一个三方系统就是药物、受体和G 蛋白的三体复合物。在这个系统中，G 蛋白不但可以与活化态受体相互作用，还可以与失活态受体相互作用。如此，3 个元素中的每个元素均有2 种状态，共有6 个组合。这个系统的相互作用图实际上就是一个立方体的6个角，两两相连，组成了12 个动态平衡。这一受体模型试图解释所有受体的行为与药理学现象，尤其是G 蛋白偶联受体的行为；但是该公式过于复杂，包含过多的变量，导致可操作性很差。