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1878年剑桥大学研究生JN Langley 在论文中首次描述，阿托品与毛果芸香碱（匹鲁卡品）能够与某种接受物质（receptive substance）形成复合物，遗憾的是Langley 的研究兴趣很快转向了腺体分泌领域。多年后Langley 再次关注药理学研究，1905年在研究尼古丁（烟碱）对肌肉收缩的影响时，他发现马钱子碱可完全拮抗尼古丁（烟碱）的效应。他回忆起27年前阿托品拮抗毛果芸香碱的实验结果，进一步确信药物是与接受物质结合后才发挥作用的。不久，德国科学家Paul Ehrlich 也在文献中提到了类似的概念。Ehrlich 长期从事由染料中寻找抗菌物质的研究，其广为人知的贡献是从近千种有机砷化合物中筛选出治疗梅毒的有效药物砷凡纳明，开创了用化学药物治疗传染病的新纪元，1908年获得诺贝尔生理学和医学奖。Ehrlich 于1907年使用了“receptor”这一概念；1926年以对数剂量表示的量效曲线应用于药理学研究；1937年JH Gaddum 报道了竞争性拮抗剂的定量研究方法。1947年伦敦大学学院药理学系的Heinz Schild 发表pA x 应用于竞争性拮抗剂研究的论文，即Schild 作图法。1954年Ariens 提出激动剂内在活性的概念；1956年RP Stephensen 提出储备受体的概念，对受体理论进行修正；1966年RF Furchgott 提出效能的概念，对受体理论再次进行修正，使受体理论趋于完善。20 世纪70年代，利用α-银环蛇毒素（α-bungarotoxin）与N 2 受体特异性结合的特性，证明了受体的存在。N 2 受体也是第一个被分离、纯化的受体。
历史上，科学家曾提出了多种受体学说，包括占领学说、速率学说、二态模型等。尽管某些学说可以解释药理学研究中的部分问题，但很难以偏概全。其中占领学说受到广泛认可，并被多次修订，发展出三体复合物模型、扩展三体复合物模型和三方多态受体系统等；由于模型与公式变得极为庞大和复杂，实用性较差。1983年James Black 提出的占领学说因相对简单有效，应用非常广泛。