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艾莉丝和约翰是一对幸福美满的白人夫妇，育有一双可爱的儿女。不料，儿子6岁时，突然皮肤变黑，视力、听力下降，行走时步态怪异，逐渐出现肢体痉挛性瘫痪、共济失调等症状。经医院确诊为“X连锁肾上腺脑白质营养不良”，分子病理类型为 ABCDI 基因突变，无法治疗。父母眼睁睁看着儿子病情发展到完全瘫痪，呈植物人状态，最后离去。经检查，父亲约翰正常，母亲艾莉丝和小女儿均为杂合子突变，是没有临床表现的携带者。虽然有 ABCDI 基因突变，但外表完全正常，不发病，但可能会传递给男性后代。针对后续的妊娠风险，遗传专家向艾莉丝和约翰夫妇进行了遗传风险评估：若怀上男孩，50%可能是正常基因，50%可能是患儿；若怀上女孩，50%可能是正常基因，50%可能与母亲及小女儿一样是携带者。不久艾莉丝又怀孕了，战战兢兢熬到16周，取羊水检查，是男性胎儿，伴 ABCDI 基因突变，只能做中期引产。不甘心的艾莉丝一年后再次怀孕，这时，产前诊断技术已发展到孕早期取绒毛来检测，怀孕8周时抽取少许绒毛，检测又是 ABCDI 基因突变的男性胎儿，艾莉丝不得已接受了人工流产。这使艾莉丝抑郁、恐慌，愁肠百结，是否要再次怀孕？
世上不乏仁慈、聪明的科学家，他们思考着：如果能在胚胎植入子宫之前，确定胚胎是健康的，采取一级预防措施，那么，就可以减少流产或引产风险，避免产前诊断异常时孕妇面临引产的身心创伤，减少宗教、伦理争议。试管婴儿之父爱德华兹早就提出了进行胚胎植入前遗传学诊断（preimplantation genetic diagnosis，PGD）的设想。1968年，他在小鼠囊胚期鉴定其性别并成功地将胚胎移入雌鼠体内；还通过移植不同性别兔子的囊胚，控制足月兔子性别比例。从而使得PGD在体外受精基础上得以顺利发展。当胚胎体外培养3～6天时，取胚胎细胞或受精前后卵的第一、二极体进行活检，进行遗传学检测，甄别出有遗传缺陷的胚胎，再选择无遗传缺陷的胚胎移植回母体，这样就避免女方反复自然流产或者怀上遗传缺陷胎儿。
许多科研人员从事这方面研究，英国汉迪赛德（Handyside）教授及其团队做了大量实验。1989年招募因遗传X连锁隐性疾病而引产的夫妇，为其详细解释因医疗治疗目的而进行的性别选择：先进行常规试管婴儿治疗，用药物刺激卵巢获得多个成熟卵子，在体外把卵子和精子一起放在培养液里受精，受精卵发育成胚胎。当胚胎在体外培养3天成为卵裂期胚胎时，取出其中1个卵裂球细胞进行检查，用聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR），将Y染色体特异性重复序列扩增，如果该扩增没有成功，说明该胚胎是女性，这样就把男性胚胎区分出局，然后移植女性胚胎。取样不会影响胚胎发育，但按遗传规律，不被移植的男性胚胎也可能是正常的，即：如果是健康男孩也不允许出生（这样意味着扼杀了他们的出生权）；而选择移植女性胚胎，有可能是携带者，这种仅允许女性胚胎繁衍的选择，并不能切断致病基因传递。
有X连锁隐性遗传疾病五对夫妇（男方正常，女方为携带者）欣然接受了上述治疗，艾莉丝与约翰也加入了其中。历时6个多月，5对夫妇共进行10个治疗周期，获得50个胚胎进行活检，有46个胚胎鉴定成功，其中23个男性和23个女性，5位准妈妈随后多次移植共17个女性胚胎，艾莉丝与另一位妇女持续临床妊娠，均为双胞胎，在妊娠10周时抽取绒毛检查染色体，再次证实每个胎儿均为女性，孕20或22周时，B超证实均为双卵双胎正常女胎。1990年，英国汉迪赛德教授团队报道了世界首例应用单细胞PCR技术，进行胚胎植入前性别诊断的试管婴儿妊娠成功。初期的PGD都是用PCR（检测性别和单基因遗传病）或荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH，检测性别和染色体病）来检测性别，选择女性胚胎移植，帮助可能生育血友病A、进行性肌营养不良等X连锁隐性遗传病后代的夫妇分娩出正常女婴。
1992年，汉迪赛德教授团队报道PGD在常染色体隐性遗传病纤维囊性变应用成功。之后，建立了α 1 -抗胰蛋白酶缺乏症、黑矇性家族性痴呆、色素性视网膜炎等多种单基因遗传病的PGD检测方法，使PGD进入对单基因遗传病检测的预防阶段。1993年，美国蒙恩（Munne）首先报道利用多色FISH探针对胚胎数条染色体行非整倍体检测，即早期植入前遗传学筛查（preimplantation genetic screening，PGS）。随着晚婚晚育，生育年龄推迟，大龄孕妇增多，自然妊娠分娩出18三体和21三体的孩子风险增大，采用FISH检测性别和染色体病风靡一时。后来发展到全染色体的筛查技术，包括微阵列比较基因组杂交（array based comparative genomic hybridization，array-CGH）、单核苷酸多态性微阵列（single nucleotide polymorphisms array，SNP-array）及二代测序技术（next generation sequencing，NGS）。凡是能诊断出的遗传病，都可以通过PGD/PGS避免其传递，现在PGD技术用于诊断单基因遗传病，包括常染色体遗传病、X连锁隐性遗传病及线粒体病等，有上百余种。
把产前诊断提前到胚胎种植于子宫之前，可避免宫内产前诊断异常时孕妇引产的痛苦。夫妇一方或双方患有诊断明确的遗传病，或为致病基因携带者，通过PGD/PGS技术筛选出不含致病基因的胚胎进行移植，可生出正常后代。PGD/PGS作为一种孕前诊断手段，为遗传病生育高风险夫妇提供了另一种选择。
辅助生殖技术与遗传技术珠联璧合，推动人类基因研究不断发展，使PGD/PGS技术日趋完善，为不孕不育夫妇带来福音。
X连锁隐性遗传病（X-linked recessive，XR）是一组疾病，位于X染色体上某个隐性基因突变，以隐性方式遗传，如果表达在男性（核型46，XY）的X染色体上，只有一条X染色体，男性细胞里只有成对的等位基因中的一个基因，称为半合子，Y染色体上缺少同源节段，所以只要X染色体上有一个隐性致病基因就发病，即表现出临床症状，容易被发现；如果表达在女性（核型46，XX）其中一条X染色体上，这个女性仅为携带者称为杂合子，隐性基因控制的性状或不显示遗传病，这样的女性是表型正常的致病基因携带者，无临床表现，不易被察觉。通常情况下，X连锁隐性遗传病，是通过表型正常但携带致病基因的杂合子女性传递给下一代，传递给其子女可能性为50%。无表型杂合子女性与正常男性结婚，后代若是男孩，1/2可能是正常基因，1/2可能是获得该致病基因，必将患病；若是女孩，1/2可能是正常基因，1/2可能是携带者，与母亲一样成为杂合子，不患病。一个患病男性（半合子）与正常基因女性结婚，会传递致病基因给其所有女儿，使女儿均为携带者，但不会传递给其儿子们。
PGD指对遗传病病人或携带者在胚胎移植前，检测胚胎染色体和/或基因，将正常胚胎植入母体子宫，以获得正常妊娠的技术。PGS是指对没有染色体及基因异常但存在高危因素的夫妇的胚胎进行染色体分析，将整倍体胚胎移植到母体子宫，目的是提高妊娠率、降低流产率。
近年来，为了便于理解和区别，胚胎植入前遗传学检测技术（preimplantation genetic testing，PGT）正逐步替代PGD/PGS这个旧称。PGT技术是辅助生殖技术和现代分子遗传学诊断技术的有机结合体。对体外受精胚胎进行植入前染色体非整倍性或单基因病进行检测，剔除含有已知致病基因胚胎，在同批胚胎中进行最优胚胎筛选，以获得正常子代、提高体外受精治疗妊娠率和活产率。该技术包括针对染色体非整倍体检测的胚胎植入前遗传学检测技术（preimplantation genetic testing for aneuploidy，PGT-A）和针对单基因病检测的胚胎植入前遗传学检测技术（preimplantation genetic testing for monogenic disorders，PGT-M）。PGT-A是指对没有染色体及基因异常但存在高危因素夫妇的胚胎进行染色体分析，将整倍体胚胎移植到女性子宫，提高妊娠率、降低流产率。PGT-A可以选择整倍体胚胎移植或染色体平衡的胚胎进行移植，避免反复自然流产发生。
PGT技术仍存在一定缺陷，比如在嵌合体中，数个细胞检测结果并不代表整个胚胎情况，滋养层细胞检测结果也不能完全代表内细胞团情况，该项技术应用和推广仍备受争议。同时该项技术具有侵入性，其后代的安全性仍未完全明确，需要进一步探索和研究。因此，在临床中应避免非医学指征地使用该项技术。
PGT技术，让辅助生殖技术获得新助力；辅助生殖技术不断发展，必然会对伦理和道德产生新的冲突和挑战。如果没有辅助生殖技术诞生和发展，并不断冲击和挑战伦理原则和道德观念的底线，那么伦理就会永远停留在原地。相辅相成才能发展，求同存异方能共赢，这就是辅助生殖技术发展与伦理的辩证关系。
PGT可帮助部分家庭拥有自己的宝宝，避免了较严重染色体异常/基因疾病儿的出生，减轻了家庭和社会负担，符合辅助生殖技术维护后代利益、维护社会公益的原则。
然而，PGT技术存在一些伦理问题让我们担忧。第一，仍存在某些违规诊所，违反《实施人类辅助生殖技术伦理原则》，利用该项技术进行无医学指征的性别选择。这不符合自然发展规律，将引起男女比例失衡，违背了“严禁技术滥用和严防商业化原则”，也违背了技术发展的初衷。第二，这是一项侵入性操作。目前世界上通过该项技术诞生的婴儿较少，最大的孩子年龄也不大，该项技术的安全性尚未完全明确，仍需进一步随访，所以在当前诊疗中，临床医生应该严格掌握其适应证，并严格遵守知情同意原则。第三，虽然推崇优生优育的口号，但仍有少数人可能会利用该项技术选择胚胎，选择婴儿，演变成“设计婴儿”，自行决定孩子的外表，甚至性格等，扮演上帝角色。比如2006年英国首家“设计婴儿”诊所，明码标价并成为合法化的商业经营，引发很多争议。人类妊娠原本是自然选择，人为干预对人类将造成什么影响，这该如何审视？同时富人选择生育优良基因的孩子，必然也有失社会公平和生命尊重，违背了公正原则。第四，当PGT婴儿成为“治疗办法”，用于给哥哥姐姐治病时，这些孩子作为“救星同胞”，便成为了被利用的“工具”，由此他们作为人的尊严和权力被剥夺了，那么谁来为他们申辩？谁来保护他们？当一项技术可以达到治疗目的时，在“救”与“不救”之间，又该如何抉择？显然，“自主原则”受到了挑战。第五，PGT技术虽已较成熟，但治疗费用昂贵，成功率却不及常规体外受精胚胎移植术，其检测结果可靠性仍备受争议，那么，如何让平民百姓在需要时享受到这项技术？如何提高技术可靠性以符合最优化原则？这些仍需要我们进一步探索和研究。
PGT技术虽然存在缺陷，但如果能利用好，仍然可造福于人类。这要求掌握该项技术的胚胎学家和检测技术人员有高尚的职业道德，严格遵守相关伦理原则，把握治疗适应证。针对此项技术局限性、可能出现风险及移植胚胎选择，医务人员应详尽告知夫妇其相关利弊，而不能夸大其效果，以指导夫妇作出理智选择。同时，也需要各个国家进一步完善相关法律，规范该项技术正确应用。
伴随着PGT技术的显著收益和较大的潜在风险，该技术自应用之始，即面临着法理上的争议，主要集中在：①侵害生命法则的疑虑，核心是体外胚胎的法律地位；②生命法则与健康生育自由的冲突与协调。对此，各国都出台相应的法律法规进行规范。美国、日本等国对PGT技术在法律层面持宽松态度，更多的是对辅助生殖机构的规范和管理。英国、法国等国实行的是法定授权的方式，将PGT全程纳入特定机构的监管，比如英国将PGT纳入人工授精与胚胎管理局监管之下。德国等国家则禁止大部分PGT手段和应用，对PGT技术采取严厉管制，规定只有18岁之前发生严重遗传病，才可以进行基因检测。随着时间推移，技术日趋规范和成熟，大多数国家对PGT技术的政策和法律愈加开放和完善。
我国于2003年出台了《人胚胎干细胞研究伦理指导原则》，允许对14天之前胚胎进行科研操作，使PGT得以进行。除了保障下一代健康和对家庭负责的重大意义之外，优生优育是我国的基本政策，在我国实施PGT带来的社会正面效益尤为明显。在技术管理上，我国已经利用辅助生殖技术审批管理程序，将开展PGT的机构纳入国家监管范畴，定期审核其技术能力，保障了PGT在我国规范实施的基本技术质量。
生育一个健康孩子是所有父母的愿望，却成了患有遗传病夫妇的奢望。据报道，我国每年出生的“缺陷儿”约有100万～200万。遗传因素和环境因素是导致新生儿出生缺陷的主要原因，其中遗传因素约占25%，遗传因素与环境因素共同作用等因素约占65%。当患遗传病的夫妇在女方妊娠后的产前筛查发现胎儿异常，以往常采用人工流产、引产等方式终止妊娠，给“准妈妈”带来身体和精神的创伤，对家庭造成打击，也给社会带来负担。PGT技术让患遗传病的夫妇看到了希望，可以在源头上预防一些遗传性疾病患儿出生，提高出生人口质量在情理之中。
试管婴儿技术为不孕症夫妇带来了福音、拯救了许多家庭。英国顶尖不孕症专家西蒙·费舍尔曾经说：“试管婴儿突破500万大关，这足以平息所有法律和道德上的争论，平息所有伦理和社会许可方面的争论。”试管婴儿技术已有41年历史，全球出生试管婴儿已超过800万，其中，PGT技术有效地帮助了有遗传性疾病的准父母们，使他们可以有选择地孕育健康后代，因此受到了一些民众的欢迎和青睐；但来自另一方的质疑，PGT技术是否对胚胎产生特殊的损伤？检测结果可靠性如何？是否会因为错误的诊断而伤及无辜？此项技术的应用是否会因为“设计婴儿”引发人类灾难？诸多问题，仍需在技术实践中不断获取准确答案。
自1990年世界首例PGT婴儿出生以来，PGT技术给全世界数万个遗传病家庭带来了希望。虽然目前检测技术日新月异、检测疾病种类越来越多、适用范围逐步扩大，但是PGT技术的安全性、有效性、成本效益等问题，仍是关注的焦点；同时，PGT在世界范围内遭遇了各种各样的伦理冲突，也引发了一些额外想借助该技术实现非医疗原因的诉求；各国也因此制定了本国的相关法理性文件，以尽量规避各类风险。医务人员在该技术实施过程中，应遵守人类辅助生殖技术相关的伦理原则，充分知情同意，严格掌握适应证，避免扩大指征，以最大程度保护父母和子代双方利益。深信随着科学发展、技术进步、伦理管理法律法规完善及严格的监督管理，越来越多存在遗传性疾病高风险夫妇，将会从中获益；该技术必将给全人类带来更多的福祉。
（于修成）
［1］HANDYSIDE AH, KONTOGIANNI EH, HARDY K, et al. Pregnancies from biopsied human preimplantation embryos sexed by Y-specific DNA amplification. Nature, 1990, 344 (6268): 768-770.
［2］HANDYSIDE AH, LESKO JG, TARKO JJ, et al. Birth of a normal girl after in vitro fertilization and preimplantation diagnostic testing for cystic fibrosis. New England Journal of Medicine, 1992, 327 (13): 905-909.
［3］MUNNE S, LEE A, ROSENWAKS Z, et al. Diagnosis of major chromosome aneuploidies in human preimplantation embryos. Human Reproduction, 1993, 8 (12): 2185-2191.
［4］于修成.辅助生殖的伦理与管理.北京：人民卫生出版社，2014.
［5］CARMICHAEL SL. Birth defects epidemiology. Eur J Med Genet, 2014, 57 (8): 355-358.