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伊莎贝拉（化名）是一位生活在美国纽约的14岁少女，本是无忧无虑、天真烂漫的年龄，却要面对不是她这个年龄需要考虑的未知的未来，要面对可能影响她未来婚姻和生育的大事，作出痛苦抉择！没有人会想到命运多舛的她，在5岁时被诊断为急性淋巴细胞白血病，那一刻这个家庭宛如被暴风雨夜晚的惊雷击中，几乎击垮她的父母。懵懂无知的她，就此开始接受了长春新碱和环磷酰胺等多种化疗药物的长期治疗。幸运的是，通过规范治疗，经历了恶心、呕吐、脱发、白细胞减少等诸多化疗反应的种种折磨，她的病情终于得到了控制并趋于稳定。
在她12岁即将开始青春期发育的时候，考虑到化疗药物对生殖系统的毒性作用，父母带她前往当地的生殖医学中心进行了卵巢功能的评估和生育力保存咨询。检查发现抗米勒管激素只有0.8ng/ml，而健康的少女应该>2ng/ml。原以为雨过天晴，却不料那朵乌云仍在心头。医生考虑可能是既往的化疗药物影响了她的卵巢储备，由此给她提供了生育力保存的咨询和建议。她和父母思来想去也没有下定决心，忐忑不安的一年过去了，13岁，她的月经初潮带给他们许多的慰藉，然而一年之后，月经周期还是不规则。她和父母为此担心，重新考虑生育力保存的问题。在充分咨询医生后，他们选择进行成熟卵母细胞冷冻保存。医生采用拮抗剂方案刺激卵巢，最终获得21枚卵母细胞，其中有11枚成熟卵母细胞冷冻保存了起来。
急性淋巴细胞白血病是儿童和青春期最常见的全身性肿瘤，约占30%，在学龄前发病率达到高峰，以后进入平台期。治疗手段以化疗为主，5年生存率可达84%，是所有儿童肿瘤化疗疗效最好的。治疗虽然有效，生存率和治愈率高，但引起的晚期后遗症也是明显的，包括不育，损害心、肾功能，以及引发第二种恶性肿瘤。本案例伊莎贝拉5岁时被诊断为急性淋巴细胞白血病，接受了长春新碱和环磷酰胺等多种化疗药物规范治疗，病情得以缓解。青春期来临后，她和父母因担心化疗对未来生育的影响，咨询医生后，接受建议进行了卵母细胞冷冻以期保存生育力。从医学角度来看其必要性和有效性均值得探讨。
首先，卵巢受损害的程度与药物种类、剂量、患者年龄及个体差异有关。环磷酰胺对卵巢的毒害作用是明确的，损害程度与治疗时患者的年龄和卵巢功能密切相关。在化疗过程中卵巢原始卵泡细胞受伤害的程度低于发育中卵泡。青春期前儿童卵巢尚未启动发育，卵泡均为原始卵泡，对化疗的敏感性较低。患儿治愈后生存至成年期间影响生育的因素诸多，也难以预测。检测卵巢储备指标，AMH低于正常值和月经来潮一年未规律判定卵巢功能减退证据也不充分，且促排卵能够获得21枚卵子，也反证了卵巢功能在正常范围的实际情况。由此说来，对伊莎贝拉实施促排卵行卵母细胞冷冻保存并非十分必要。
其次，女性中生育力的保存方法主要包括三种：冷冻卵母细胞、卵巢组织或胚胎。适用于青春期女孩的常用方法是单独冷冻卵巢组织或同时从卵巢组织中取出不成熟卵母细胞，在体外培养成熟后，冷冻成熟卵母细胞。要获得卵巢组织就需要进行侵入性的腹腔镜手术。冷冻的卵巢组织中保存了大量原始卵泡，但卵巢组织重新移植后，由于缺血会损失大量卵泡，进行体外受精时的空泡率高达29%～35%。特别要提到的是，肿瘤患儿成年后，将卵巢组织复苏移植回体内，存在肿瘤细胞再次进入体内扩散的风险。所以，肿瘤患者卵巢组织冷冻保存一直都存在争议。
随着玻璃化冷冻技术的进步，冷冻卵母细胞作为保存女性生育力的方法，实现了从实验阶段到临床实践的跨越。自2013年开始，美国生殖医学学会和美国临床肿瘤学学会都将玻璃化冷冻卵母细胞作为女性生育力保存的主要技术。目前，这种方法冷冻卵母细胞的复苏率可达80%～90%，受精率76%～83%。2019年有研究报道，ICSI周期中使用冷冻卵母细胞的临床妊娠率为26.8%，活产率为14.3%。这与利用冻精或冷冻胚胎助孕妊娠婴儿的活产率相比，差距仍然较大，同时，卵母细胞冷冻对出生后代的健康有无长期影响，尚待医学观察。获取卵母细胞的过程并非无创，其促排卵治疗和取卵手术也存在一定的风险，如卵巢过度刺激、穿刺出血、盆腔感染等并发症，并且对于没有性生活的女孩来说，实施卵母细胞冷冻技术需要经数次阴道超声监测卵泡发育，以及经阴道穿刺取卵，会破坏处女膜的完整性，这在性观念保守国家或地区实施也有较大阻力。因此，对冷冻卵母细胞保存生育力的有效性和可行性尚未十分明确。
另外，我们认为在青春期前后和生育年龄发现罹患肿瘤需要化疗的女性，在化疗前进行生育力保存的意义，远大于童年接受过化疗的生存至青春期后的女性，除非她们仍然需要继续化疗。
1.尊重和自主原则
尊重原则是对能够自主的患者自主性的尊重，是所有伦理原则中最重要的。具体体现在对患者的知情同意、知情选择、保守秘密和隐私的权利的实现。伊莎贝拉，一个青春年少的孩子，要对关乎自己生殖健康，甚至可能改变一生命运的、有创的医学治疗作出重要的选择，并非容易之举，能完全了解自己作出的选择的意义则尤为重要。充分告知的内容包括，不限于疾病本身和治疗方法的所有信息，特别是冻卵、卵巢组织冷冻和胚胎冷冻在内的多种生育力保存方式的利弊和治疗过程，以及未来需要使用冷冻卵子和/或卵巢组织复苏时可能发生的问题，而且必须明确告知患者，未来成年后如使用冷冻的卵子和卵巢组织都必须借助辅助生殖技术才可能实现生育愿望，必将再次产生治疗费用，增加了未来生育的成本等。卵母细胞冷冻并不能100%达成未来生育的最终目标。另一方面，也不能完全排除患者成年时，她的卵巢功能尚能自然生育的可能，那么，在青春期保存卵子和卵巢组织的意义何在？无论如何，最终由患儿本人及其父母共同作出治疗决定。自主原则的相对性也体现在患者在知情的基础上真正的自主。尽管青少年处于人生的特定阶段，尚未形成自己成熟的价值观及文化信仰，但如果青少年患者认为生育力保存对其有利或决定不这样做，父母和医生不能无视患者的意见和要求，要尊重患者的选择，患儿自己的意愿必须放在首位。同时医务人员也要承担起自主原则赋予的道德责任，不能应允患者和其父母不合理的要求。我们认为本案例实施卵母细胞冷冻的必要性并不充分。另外，在签署知情同意书时，要体现对患儿及其父母的人性关怀，使其有足够的心理准备，降低对治疗结果的过高期望，促进医患之间的相互理解。
2.最优化原则
本案例采用药物刺激卵巢方案进行卵母细胞冷冻保存生育力，在实施该技术时，医务人员有义务在患者充分知情的情况下，提出有医学指征的选择和最有利于患者的治疗方案，包括选择药物刺激卵巢方案、选用药物种类和剂量、取卵手术方案等都应慎重选择，尽可能做到个体化治疗，安全性和有效性兼顾，使患者受益。刺激卵巢药物的用量，也应以获得足够适量卵母细胞为标准，不能一味贪多而过量使用，造成卵巢过度刺激综合征等严重并发症发生。本案例采用拮抗剂方案，获卵21枚，然而接近1/2的卵子不成熟，最终只冷冻保存了11枚卵母细胞，结果并不理想。
3.双重效应原则和不伤害原则
本案例在权衡选择卵母细胞冷冻技术或卵巢组织冷冻时，优先选择卵母细胞冷冻，是为了避免后者未来移植可能引起的肿瘤细胞再输入。实施卵母细胞冷冻技术则较为简单和相对安全。此外，取卵手术也会带来疼痛和不适是间接的、可预见效应，目前，医疗可以采用静脉麻醉的方式缓解。因此，从伦理学角度来讲，要充分评估治疗方式的利是否大于弊，坚持“两害相权取其轻”，详细告知可能出现的结果和操作的必要性，按照患者自己选择治疗方式进行，并且严格遵循医疗原则和规范操作，使风险和伤害最小化。
4.保护后代原则
冷冻卵子或者卵巢组织的最终目的是生育后代，在患者成年后如何使用冷冻卵子涉及一系列伦理问题，实施过程中必须履行保护后代原则，要充分重视通过冷冻卵子出生的后代的安全性。如果患者成年后未婚，要求通过辅助生殖技术繁衍后代，使用供精，或者由于患者原发疾病的原因不适合妊娠，很可能通过其他方式获得后代，将引发“第三方血亲”、单亲家庭等一系列的血缘关系和家庭伦理问题。甚至患者由于原发疾病恶化死亡，其冷冻的卵子如何处理？都是生殖医学伦理必须面对的问题。
5.严禁技术滥用原则
辅助生殖技术实施40多年造福数百万家庭，但是同时也带来诸多社会伦理问题，就卵子冷冻技术而言，单身女性为推迟生育跨国冷冻卵子的事件比比皆是，冷冻的卵子成为商品进行买卖也是不争的事实。因此，实施卵母细胞冷冻必须严格把握医学指征，不能因患者不切实际的想法和要求就为其实施无医学指征的助孕技术，为已经完成化疗的肿瘤患儿在青春期实施冷冻保存卵子的必要性需要深入探讨。
因此，对罹患肿瘤的未成年女性行生育力保存，必须全面权衡利弊和必要性，应切实按照“尊重和自主原则”“最优化原则”“双重效应原则和不伤害原则”“有利于后代原则”，以及“严禁技术滥用原则”等伦理原则，方能实施辅助生殖技术。
1986年，世界上首名冷冻卵子宝宝诞生标志着卵子冷冻技术的成熟，但目前全世界靠冻卵技术出生的孩子仅有几百例。主要受限于技术本身存在的问题和各国法律约束。美国各州不禁止女性冻卵，英国、法国和加拿大允许单身女性冻卵。2013年，日本生殖医学会开始同意40岁以下健康单身女性申请冷冻保存其卵子。俄罗斯则对于辅助生殖领域目前开展的各项技术均立法保护，包括冷冻卵子。
我国卫生部早在2001年颁布的《人类辅助生殖技术管理办法》第三条就规定：“人类辅助生殖技术的应用应当在医疗机构中进行，以医疗为目的。”在2003年颁布的《人类辅助生殖技术规范》中，更是明确规定：“禁止给不符合国家人口和计划生育法规和条例规定的夫妇和单身妇女实施人类辅助生殖技术。”因此，国内不允许未婚女性接受生育治疗，包括卵子冷冻技术。正是考虑到卵母细胞冷冻保存技术的风险及可能出现的社会伦理问题，在我国《人类辅助生殖技术管理办法》等法律法规中，并未明确放开单身女性的卵母细胞冷冻保存，尤其是非医学指征的卵母细胞冷冻保存。
目前，国内各生殖中心开展的冷冻卵子技术，主要是对有不孕病史及助孕指征的夫妇，在取卵日丈夫取精失败并不接受供精的特殊情况下，实施的卵子冷冻。少部分情况是希望保留生育能力的癌症患者，在手术和化疗之前进行的卵子冷冻，同时也是在生殖医学伦理委员会审核同意后实施的。本案例发生在美国纽约，是该国法律法规许可进行的。就我国目前卵子冷冻技术实施状况来讲，罹患肿瘤单身女性是否实施冷冻卵子保存生育力，基于医学指征和实施技术的有效性、必要性等，尚未作出有关规定。
本案例还涉及未成年人权利的申张。《中华人民共和国未成年人保护法》规定：未成年人享有生存权、发展权、受保护权、参与权等权利，国家根据未成年人身心发展特点给予特殊、优先保护，保障未成年人的合法权益不受侵犯。青春期后的女孩属于未成年人，与病魔斗争的她们也有未来生育的权利，应该充分告知她们及其父母有选择保存生育力的权利并保证其实施。作为独立的个体，应充分尊重她们的意愿，保障未成年人权利。
生育力保存是生殖医学新的课题，对有医学指征又有意愿者采用适宜技术进行生育力保存，为未来生育提供保障。生育是女性的基本权利，也是维系婚姻家庭关系的关键因素。生育力保存能否真正让需要的人得到她们期望的结果，才能真正实施。伊莎贝拉幼年罹患血液系统恶性肿瘤，化疗药物有可能导致卵巢功能不可逆的减退，生育能力下降，会对成年后生儿育女产生影响。在治疗前，对实施生育力保存的必要性和有效性进行必要的评估，对她们远期生存和生育的要求予以充分考虑，能帮助她们在成年后有生育子代的可能，才是合情合理的。
随着医学技术的进步，许多的肿瘤患者生存率和治愈率都大大提高，她们也有了结婚生子的愿望。但是技术的进步和发展难免会带来被滥用的风险，甚至可能带来新的问题和伤害。近几年，女性生育力保存的话题也在社会上闹得沸沸扬扬，在一片反对的声音中，唯有一个声音是共同的，那就是有医学指征的生育力保存，主要是罹患肿瘤等疾病需要放化疗，将导致生育力的减退甚至丧失的人，在化疗前进行生育力保存，以期未来帮助她们实现做母亲的梦想。卵巢组织冷冻和卵母细胞玻璃化冷冻技术的日趋成熟，为保障女性生育权利的实现提供了可能，也会得到社会的认可。
综上所述，对罹患肿瘤的女性，包括未成年少女，进行卵母细胞冷冻保存生育力的治疗基于医学指征，必须充分评估技术实施的安全性和有效性，切实保护患者基本的生育权利。应坚持尊重和自主原则、最优化原则、不伤害原则、双重效应原则、保护后代的原则，以及严禁技术滥用等伦理原则。
（于修成 陈莹）
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