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医学和药学是经验科学，更是探索性科学，它们的进步与发展离不开大胆的探索与实践。医学的发展中常常在已有的药物中发展或发现新的用途，这时超药品说明书用药应运而生。在某种程度上，超药品说明书用药满足了临床一些未被满足的需求，从而促进了临床药物治疗学的发展，成为临床发展的先行探索。而随着临床实践经验的积累、临床试验的深入开展、医疗技术水平的提高，某些药品的适应证、功能主治或使用方法等可能会有所变化，说明书也应及时更新。但由于说明书的调整、修订，以及申报过程需花费大量时间、人力和物力，致使产生滞后性，甚至一些制药企业不愿意主动更改说明书，因此，造成药品说明书涵盖的治疗信息不够全面。另外对于老年人、儿童、孕妇等特殊人群，通常无法进行临床药物试验验证，造成药物不能明确是否适用，或者缺乏合适的规格和剂型，不能满足患者需要。因此，超药品说明书用药可能会引发以下问题和风险 ［1-2］ 。
在临床用药实践中，超药品说明书用药大量存在，既有合理的又有不合理的。相对来说，不合理的超药品说明书用药安全性信息较缺乏，药品不良反应发生风险也高 ［3］ 。因此，应规范医院内部管理流程，充分通过医学、药学专家进行论证是否允许使用，并加强超药品说明书用药后的疗效与安全性监测。
作为卫生行政监管机构，更关注的是医疗执业行为的合法合规与临床治疗的规范性。对于超药品说明书用药，医疗行业业内的态度是只要符合临床治疗需求，有充足的循证医学证据，在规范管理的前提下，应该允许适当存在 ［4］ 。但对于药品监督管理部门，关注的更多是药品使用的合法性与安全性 ［5］ 。在其定期公布的药品不良反应公告中告知未遵照药品说明书使用容易发生药品不良反应，且属于用药错误行为甚至是医疗事故、违规用药。鉴于卫生行政监管与药品监管角度不同，关注的领域不一样，对超药品说明书用药的认知和态度也不一致，这也构成超药品说明书规范管理与使用监管的障碍。
一般情况下，国家的医保报销目录对药品的使用适应证、用法用量、使用人群等作出了明确要求，以此作为医保机构报销的参考。而超药品说明书用药一般是不在国家医保机构报销范围之内的，因此超药品说明书用药虽然有可能对患者的治疗产生积极作用，但国家医保部门也可能拒绝报销由此产生的“医保”费用，从而加重患者的经济负担 ［6］ 。
一方面，有些制药企业的药品超说明书用法宣传，以及个别医师过分追求经济利益，造成患者医药费用的上涨，使百姓对医师治疗用药决策的不信任程度加大，加剧医师与患者的矛盾，不利于和谐医患关系的建立。
另一方面，在医院内部，药师根据上级有关规定进行处方点评、处方审核等合理用药评价工作，个别药师坚持认为用药应以药品说明书为标准，或者由于自身水平所限，对于一些合理的超药品说明书用药缺乏足够的认识，对这些超药品说明书用药认定为不适宜用药，甚至在未与医师沟通的情况下拒绝调配，也容易影响医师与药师的合作关系。
药品说明书中的各项指标是药物科研人员多年研究，经过Ⅰ～Ⅳ期临床试验验证，以及医务人员长期经验积累得出的科学结论。严格遵守药品说明书用药，在治疗疾病的同时，还能最大限度地避免风险，为患者提供安全保障。例如，由于儿科药物专用剂型或规格缺乏，当医师开出处方后，药师通常会将成人的大规格药品进行分装给药 ［7］ 。而这些分装给药通常缺少精确的器具进行操作，因此分装误差较大，造成剂量不准确，且有可能造成污染，不能保证药品质量。此外，儿童的组织器官尤其是肝肾功能尚未发育完全，超药品说明书用药时，年龄依赖的药动学和药效学变化可能是未知的，有可能会给患儿造成很大的影响。
超药品说明书用药在我国尚未有相关法律法规允许或规范使用，因此，超药品说明书行为存在一定的法律风险隐患 ［8］ ，如果发生药品不良反应或医疗纠纷，一旦被患者起诉，医师又难以证明与该行为无关时，这时就属于违反医疗常规，是不受法律保护的，医师难辞其咎。所以，超药品说明书用药即使从诊疗上看是合理的，但风险依然存在。
超药品说明书用药有时可能是临床医师想要开展的科研试验活动，由于缺乏充分的循证医学依据，只是凭经验用药，而药品不良反应往往不可预知，因此如果这种超药品说明书用药未经医学委员会严格论证、伦理委员会审核，并制定相关监管规定、流程，容易造成超药品说明书用药的滥用和误用，从而影响社会医疗公共安全。
综上所述，针对超药品说明书用药可能引发的问题和风险，不难发现超药品说明书用药如同一把双刃剑，在一定程度上具有合理性与必要性，同时容易给患者及医疗执业带来风险。一方面，应重点关注超药品说明书用药的风险，政府职能部门应当重视药品上市后再评价工作，验证已有循证医学证据的新适应证，并根据研究结果及时修改药品说明书，对新药的药品说明书应严格审核，避免药品说明书的漏洞，特别应避免“遵医嘱”等模棱两可的情况；另一方面，虽然我国现行制度和司法实践中明确用药应当遵从说明书规定，但是由于临床药物治疗受多种因素影响，导致实践用药不能局限于说明书范围，需针对具体病情病种探讨合法合规的不限于说明书规定的用药行为。
针对以上情况，如何保护合法合规的不限于说明书规定的用药行为，除需要国家出台相应政策或指南来规范外，更需要建立超药品说明书用药评价审核体系。
根据《处方管理办法》和《医院处方点评管理规范（试行）》，每月对一定量的门诊处方和住院医嘱进行点评是医疗机构药学部门的一项常规工作。点评工作中往往会遇到超药品说明书用药的情况，《医院处方点评管理规范（试行）》规定无正当理由超药品说明书用药属于超常处方。相对于不规范和不适宜处方，超常处方的不合理程度更高，相应的处罚力度也更大，因此，有无正当理由是判断超药品说明书用药是否为超常处方的关键，正当理由包括有充足的循证医学证据、药物治疗学基础和指南推荐，而这些依据的科学性、可靠性需要进行循证药学评价。
利用循证药学对超药品说明书用药进行合理性评价，需收集药物使用相关证据及药物使用信息。因药品使用具有专科性，并且由于地区差异，各医疗机构的医疗水平差异大，超药品说明书用药使用情况与当地医疗水平或医疗机构医疗水平及处方医师对于药物的理解不同而有一定差异。应用循证药学评价时应结合当地医疗水平及地域环境，选择类似的实验研究结论，为超药品说明书用药合理性评价提供参考证据。
现阶段我国乃至世界均未形成统一的、规范的超药品说明书用药循证评价体系，超药品说明书用药的合理性缺乏评价标准，患者用药有效性、安全性等合理用药问题得不到保障。为此，建立科学的循证评价体系，选择合适的评价方法，对加强超药品说明书用药管理，促进临床合理用药，保障患者用药安全具有深远的意义。
（伍俊妍 郑志华 唐 蕾）
［1］HERRING C，MCMANUS A，WEEKS A. Off-label prescribing during pregnancy in the UK：an analysis of 18 000 prescriptions in Liverpool Women’s Hospital. International journal of pharmacy practice，2010，18（4）：226-229.
［2］HAMES A，WYNNE H A. Unlicensed and off-label drug use in elderly people. Age and ageing，2001，30（6）：530-531.
［3］RADLEY D C，FINKELSTEIN S N，STAFFORD R S. Off-label prescribing among officebased physicians. Archives of internal medicine，2006，166（9）：1021-1026.
［4］FAIRMAN K A，CURTISS F R. Regulatory actions on the off-label use of prescription drugs：ongoing controversy and contradiction in 2009 and 2010. Journal of managed care and specialty pharmacy，2010，16（8）：629-639.
［5］STAFFORD R S. Regulating off-label drug use—rethinking the role of the FDA. The New England journal of medicine，2008，358（14）：1427-1429.
［6］EASTMAN P. Reimbursement policies discourage off-label drug use. Oncology times，2005，27（20）：8-10.
［7］CONROY S，CHOONARA I，IMPICCIATORE P，et al. Survey of unlicensed and off label drug use in paediatric wards in European countries. The BMJ，2000，320（7227）：79-82.
［8］American Society of Hospital Pharmacists. ASHP statement on the use of medications for unlabeled uses. American journal of health - system pharmacy，1992，49（8）：2006-2008.