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超药品说明书用药已成为临床药物治疗中不容回避的问题，其产生因素是多个方面的，主要有以下几个方面：
医学实践的不断发展与药品说明书内容更新迟缓两者之间的矛盾是导致超药品说明书用药行为的主要原因。药品说明书的内容相对固定是由于药品上市前Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验的研究目的单一，病例较少，研究时间短，试验对象和年龄严格控制等研究条件限制因素，导致上市药品的安全性信息和适应证不完整。但随着临床医学实践经验和循证医学证据的增加，药品的适应证和功能主治都会有所变化，从而在临床上有些药品的用法区别于上市药品说明书所限定的范围。因此，药品说明书不一定代表该药目前最新的治疗及应用信息，而且少数药品说明书本身就存在内容缺失、不全面的情况，例如内容上出现“不良反应不详”，同一药品不同厂家的药品说明书不统一，有的非常详细，有的非常简单等。我国规定的基本药物多为临床应用多年、疗效肯定、安全性可控、价格低廉的品种，但有些品种药品说明书内容陈旧、更新缓慢，也造成超药品说明书用药事件高发。
药品说明书的功能是提供经过认定的可靠的有效性和安全性信息，保证药物被正确使用。对于孕妇、儿童、老年人等特殊人群的使用方法，由于个别药品有规定不可在此类群体中进行新药临床试验观察，以及除了适用人群是指定的特殊人群外，没有规定新药必须在特殊人群中进行临床试验，因此说明书经常注明该药物在特殊人群中的疗效和安全性信息尚未得到证实，也就是说，针对此类人群，法律所要求的药物安全性和有效性证据还没有通过国家药品监督管理机构审核批准，从而造成说明书制订时的空白。大部分特殊人群的临床用药无据可依，也是超药品说明书用药情况高发不可避免的因素。
通过国家药品监督管理局网站的“国产药品”数据库查询发现，截至2021年5月，我国共有150 411个药品文号。其中，据不完全统计，儿科专用药约有3 000多个文号，仅占总文号数量的1.8%。在6 000多家制药企业中，专业儿童用药制造商仅30多家。2015年药品审批2 690件，而儿童药仅有19件，占0.7%。国内儿童剂型药物严重不足，不能满足儿童疾病治疗所需。近年来，国家大力支持开发符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格，对儿童用药品予以优先审评审批。最新《中华人民共和国药品管理法》首次将“鼓励儿童用药品的研制和创新”写入法律。《2019年度药品审批报告》指出2019年药品审评中心受理新注册申请共8 077件，253件注册申请纳入优先审评程序，其中儿童用药24件。由此可见，为儿童量身定制药物的紧迫需求，及其目标任重而道远。
制药企业是修订与更新说明书的当然责任人，但制药企业若要修改说明书需主动提出申请并提供大量的药品安全性和有效性数据，此过程既费时又耗费大量财力，大多数制药企业出于商业或经济方面原因的考虑，选择放弃对药品说明书修改的申请。另外，制药企业在药品专利保护已经或即将到期的情况下，面临与仿制药品的激烈竞争，绝大多数都不会投入资金进行药物扩展用途的试验，这样使得药物可能有价值的用途因企业不申请而无法得到审批，只能通过说明书以外的方式用于患者治疗。尽管日本与欧美发达国家出台了相应法规，希望制药企业能够进一步补充和完善药品说明书，但是由于种种原因，制药企业往往对此动力不足。
在英国，超药品说明书用药现象普遍存在，约20%的医疗机构处方存在超药品说明书用药情况，且此比例在特殊人群中更高。来自利物浦妇女医院的研究显示，该院孕妇用药中58%的药品品种和55%的用药医嘱属于孕妇慎用或禁用，其中分别有10%与16%属于高危超药品说明书用药 ［1］ ，儿科患者超药品说明书用药的比例约50% ［2］ ，老年患者高达84% ［3］ 。在美国，大约有21%的门诊处方存在超适应证用药，其中抗惊厥药的超适应证使用量最大 ［4］ ，占销售额的74%；其次，分别为抗精神病药（60%）和抗菌药（41%）。抗肿瘤药的超适应证使用现象同样严重，5种使用最广泛的抗肿瘤药处方中有50%都是超适应证用药，其中利妥昔单抗（美罗华）的处方中有75%的用法是超适应证的 ［5］ 。在瑞典，来自其2007年全国医疗机构儿童门诊处方记录的研究数据显示其超药品说明书用药发生率为13.5% ［6］ 。
由于合理的超药品说明书用药在临床治疗中发挥重要作用，美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）、蓝十字与蓝盾协会（the Blue Cross and Blue Shield Association of America）和美国医疗保险协会（Health Insurance Association of America）等相关机构并不禁止医师根据患者病情需要超药品说明书用药，美国卫生系统药师协会也一直致力于为超药品说明书用药寻找合理的证据，美国药典委员会定期更新的 US Pharmacopoeia ： Drug Information 对于临床广泛应用的超药品说明书用法予以收录，用以指导临床医师合理用药。
美国FDA早在1982年发表声明：《食品、药品和化妆品法》中没有限制医师如何使用药品，对于上市后药品，医师的治疗方案、适应人群可以不在说明书之内，在某些情况下，医学文献报道的“超药品说明书用药”是合理的。由于药品说明书中规定的用法往往滞后于科学知识的更新，若超药品说明书用药是根据合理的科学临床试验获得的，同时是为了患者的利益，不存在欺骗行为，则该超药品说明书用药行为是属于合理用药范畴的。
目前，全球有与药品超说明书使用相关立法的国家仅7个，分别是美国、德国、意大利、荷兰、新西兰、印度和日本。除印度禁止超药品说明书用药外，其余6国均允许合理的超药品说明书用药。一般来说，我们不能将超药品说明书用药简单看作是用药不当或是违法用药。在美国，美国FDA负责管理药品生产企业、管理药品说明书，但对临床医师如何处方一个药物并不作出限定。所以，美国的医师经常将药物用于说明书外的适应证，只要药品是市场上可以买到的、批准过的产品，医师开方就是合法的。但是，一旦发现企业宣传或促销说明书外的适应证，美国FDA即判定其属于违法行为。有关超药品说明书用药的权威资料 American Medical Association ： Drug Evaluations （《美国医学协会：药物评价》）每年更新1次，它覆盖了目前医疗专家对药品的各种用法，包括超药品说明书用药。
在我国，近年来发生在上海某医院使用贝伐珠单抗（阿瓦斯汀）治疗老年性黄斑变性（AMD）而导致61名患者眼部红肿、视物模糊等眼疾，属于群体典型性超药品说明书用药严重不良事件，也将超药品说明书用药带来的危害暴露于公众视野之内。由于社会各界对超药品说明书用药的认识存在分歧，超药品说明书用药有时涉嫌不合理用药，因此，我国对超药品说明书用药的认可度并不高。由于我国对于超药品说明书用药的法律地位尚未明确，加上社会媒体在宣传安全用药时片面地强调超药品说明书用药的不合理性，使人产生超药品说明书用药等同于不合理用药的错误认识。
我国已先后为规范药品临床使用制定了《药品说明书和标签管理规定》《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》《药品不良反应报告和监测管理办法》《处方管理办法》等多部法律法规，明确了依据药品说明书合理用药的重要性，但迄今尚无法律法规针对超药品说明书用药进行规范。2010年3月，广东省药学会印发了《药品未注册用法专家共识》，成为我国第一部由专业协会发布的超药品说明书用药规范，但是该共识的使用具有区域性、局限性。尽管如此，这个共识的颁布还是给临床规范超药品说明书用药提供了指引，共识提出超药品说明书用药使用前提必须具备以下几个条件：
（1）在影响患者生活质量或危及生命的情况下，无合理的可替代药品。
（2）用药目的不是试验研究。
（3）有合理的医学实践证据。
（4）经医院药事管理与药物治疗学委员会（或药事管理委员会）及伦理委员会批准。
（5）保护患者的知情权。
由广东省药学会发布的《药品未注册用法专家共识》不具备法律效力，更偏向于学术探讨，是一次有益的尝试。超药品说明书用药管理仍然迫切需要国家出台相关法律、法规或指南规范我国药品的超说明书使用。
在临床治疗中超药品说明书用药普遍存在，符合安全、有效、经济要求的超药品说明书用药符合合理用药的范畴，缺乏医学证据并且不符合诊疗规范的超药品说明书用药行为属于不合理用药。
超药品说明书用药往往是临床实践中的一种试验性治疗，仅限于解决单个患者的特殊治疗问题。说明书所规定的适应证及用法用量可能不是当前最佳的治疗方案，医师会根据不同的实际情况制订不同的给药方案，一旦发现超药品说明书用药有效就可能进一步在其他患者身上广泛使用起来，从而导致不同种类风险的发生。同时，研究显示，超药品说明书用药的发生率不同亦可能与各级医师的处方习惯不同有关。目前，英国药品和保健品管理局（MHRA）和爱尔兰医学委员会明确规定了具有超药品说明书用药处方权的人员资质，两国均允许临床医师和牙医开具超药品说明书用药处方，全球其他国家均未作出相应的明确规定。
一方面，药品说明书是判断用药行为是否得当的最具法律效力的依据，药品必须按照说明书使用，否则面临法律风险；另一方面，药品使用也要满足患者疾病治疗及实际情况需要。由于当前缺少政策支持的超药品说明书用药审核管理办法和分级处理办法，超药品说明书用药处方也让审方药师左右为难。因为审方药师每天要在短时间内审核大量处方，难以快捷地判断出超药品说明书用药处方，而且即使判断出来，也因缺乏判定依据，无法对超药品说明书处方进行有效干预。
基于此，广东省药学会曾于2010年3月印发我国首个关于超药品说明书用药的规范《药品未注册用法专家共识》。为了更好地保障医疗质量和医疗安全，提高超药品说明书用药规范管理的可操作性，广东省药学会于2014年11月又印发了《医疗机构超药品说明书用药管理专家共识》。
随后自2015年起，广东省药学会征集各大医院由药师管理委员会通过的超药品说明书目录，并且每年进行更新，先后发布《超药品说明书用药目录（2015年版）》《超药品说明书用药目录（2016年版）》《超药品说明书用药目录（2017年版）》《超药品说明书用药目录（2018年版）》《超药品说明书用药目录（2019年版）》《超药品说明书用药目录（2020年版）》《超药品说明书用药目录（2021年版）》（以下简称《2021年版目录》）。2021年6月发布的《2021年版目录》共收录国内超药品说明书用法242项（见附录）。《2021年版目录》单位除广东省外，还包括北京、辽宁、上海、江苏、安徽、湖北、湖南、重庆、四川、海南等省、市的三甲医院。入编超药品说明书用药目录的药品须通过三甲医院药事管理委员会审批，在院内有备案的超药品说明书用法，并满足以下条件之一（均为最新版）：①美国、欧洲、日本药品说明书收录；②《中华人民共和国药典临床用药须知》《临床诊疗指南》（中华医学会著，人民卫生出版社出版）收录；③国际主流指南或共识（如NCCN）收录；④Micromedex ® 有效性等级和推荐级别在Ⅱb级、证据强度在B级或B级以上；⑤本专业SCI的Ⅰ区期刊发表的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究。同时在证据等级、临床需求等基础上进行评估筛选。
除发布相关的超药品说明书用药管理共识及超药品说明书用药目录外，2014年广东省药学会以循证医学数据库Micromedex为基础，由中山大学孙逸仙纪念医院牵头完成了《风湿免疫病超药品说明书用药专家共识》。除此之外，广东省药学会还发布了《DPP-4抑制剂超药物说明书用法专家共识》《风湿免疫疾病超药品说明书用药专家共识（之三）——强直性脊柱炎》《广东省抗骨质疏松药物超药品说明书用法专家共识》《临床重症与药学超说明书用药专家共识》等超药品说明用法专家共识。
上述共识及超药品说明书目录以循证药学的方法初步探索和实践了超药品说明书用药的循证评价。
此外，超药品说明书用药伴随的主要问题还有医患信息不对称、知情同意书落实不力。如果医师在超药品说明书用药之前，能够将药品信息不完善的客观事实，以及必须超药品说明书使用的客观需要如实告知患者，对于减少医疗纠纷及用药风险大有裨益。因此，常规医疗中对患者进行超药品说明书用药的前提是拥有科学依据，制订具体治疗方案，向患者如实说明，获得患者同意。为帮助医疗机构规范超药品说明书用药中患者知情同意权的保护行为，2019年5月广东省药学会组织专家制定了《超药品说明书用药中患者知情同意权的保护专家共识》，关于超药品说明书用药中患者知情同意权的保护相关内容详见第三章。
（伍俊妍 郑志华 唐 蕾）
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