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类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种常见的以关节慢性炎症性病变为主要表现的全身性自身免疫病，我国的患病率为0.32%～0.36%。类风湿关节炎可以发生于任何年龄，但多见于30岁以上的人群，女性的高发年龄为45～54岁，男性则随着年龄增加而上升。女性的患病率显著高于男性，比例为3∶1。该病的临床主要表现为对称性、慢性、进行性多关节炎，可造成关节软骨、骨及关节囊破坏，最终导致关节结构破坏、畸形和功能丧失，是造成人群劳动力丧失和致残的主要疾病之一，病情严重者的寿命缩短达10～15年。
目前研究已证实RA是由于免疫系统活化对关节的攻击所致，早期、积极、正规的治疗可使大部分患者的病情控制良好。由于临床上RA患者的表现、病情轻重不一，治疗上应强调个体化治疗。临床上治疗RA的常用药物有五大类，包括非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID）、改善病情抗风湿药（disease-modifying antirheumatic drug，DMARD）、生物制剂、糖皮质激素（简称“激素”）和植物药，此外，国内核素药物锝［ 99 Tc］亚甲基二膦酸盐注射液也有治疗RA的适应证。NSAID具有抗炎镇痛作用，可控制关节肿痛症状，但不能控制关节破坏的进展。DMARD具有改善和延缓RA病情进展的作用，但起效慢。RA一经确诊，都应早期使用DMARD治疗。2013年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）更新的RA治疗推荐 ［1］ 将DMARD分为合成类化合物（synthetic chemical compound，sDMARD）和生物制剂（biological agent，bDMARD），其中sDMARD又分为传统合成类（conventional sDMARD，csDMARD）如甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）、来氟米特、柳氮磺吡啶、羟氯喹等和靶向合成类（target sDMARD，tsDMARD）如托法替尼；bDMARD又分为生物原研药（biological originator，boDMARD）和生物类似物（biological similar，bsDMARD）。已用于临床的bDMARD包括肿瘤坏死因子（TNF）-α拮抗剂（如依那西普及其生物类似物重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白、英夫利西单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗）、白细胞介素-6拮抗剂（如托珠单抗）、抗CD20单抗（如利妥昔单抗）、白细胞介素-1拮抗剂（如阿那白滞素）及阿巴西普等。csDMARD中，金诺芬、氯喹等因不良反应明显，目前国内已不再使用或极少用于临床治疗RA。米诺环素（美满霉素）在国外指南有RA适应证 ［2］ ，但在国内临床极少使用。
NMPA批准用于治疗RA的药品主要有以下五大类：糖皮质激素类、csDMARD、bDMARD、植物药制剂、核素药物。但由于厂家上市前研究的差异，导致并非所有相同成分的药品都有RA适应证。如成分同为柳氮磺吡啶（维柳芬、舒腹捷）的说明书中有RA适应证，而柳氮磺吡啶肠溶片（长建宁）的说明书中则无RA适应证；成分同为硫酸羟氯喹（赛能）的说明书中有RA适应证，而硫酸羟氯喹（纷乐）的说明书中则无RA适应证。
目前国内临床治疗RA属药品说明书外用法的风湿免疫科药品主要有泼尼松、甲氨蝶呤、复方环磷酰胺片和利妥昔单抗（表15-1）。
表15-1 国内药品说明书外用法用于治疗RA的药品常用用法及循证证据 *
续表
注： * 临床提供证据来源［ 1-3］ ； ** 证据等级分级来自美国Micromedex数据库。
年龄：35岁 性别：女 诊断：类风湿关节炎
（1） 甲氨蝶呤片 ：
10mg，口服，每周1次。
（2） 醋酸泼尼松片 ：
5mg，口服，每日早上顿服。
（3）叶酸片：
5mg，口服，每日1次。
（4）兰索拉唑肠溶片：
30mg，口服，每日1次。
（5） 雷公藤多苷片 ：
10mg，口服，每日3次。
（1）超说明书药品及类别
1）甲氨蝶呤片（超适应证）。
2）醋酸泼尼松片（超适应证）。
3）雷公藤多苷片（超用法用量）。
（2）循证分级情况
1）美国FDA已批准MTX用于治疗对一线治疗包括足剂量NSAID效果欠佳或不耐受的成人严重RA。有效性等级Class Ⅰ，推荐级别Class Ⅱb，证据强度Category B。
2）美国FDA已批准泼尼松用于治疗成人RA、幼年RA。①成人RA：有效性等级Class Ⅰ，推荐级别Class Ⅱa，证据强度Category B；②幼年RA：有效性等级Class Ⅰ，推荐级别Class Ⅱa，证据强度Category B。
3）美国FDA没有批准雷公藤多苷，Micromedex中亦未收载雷公藤多苷。虽然雷公藤多苷有RA适应证，但其疗效是建立在标准剂量1～1.5mg/（kg·d）之上的，本处方中的剂量低于标准剂量，其有效性等级、推荐级别、证据强度需要进行系统化的循证药学评价。
首先查阅国内外指南，由于为中药制剂，国际权威苏格兰校际指南网（SIGN）未予以收载，因此查阅中华医学会指南数据库。2010年中华医学会《类风湿关节炎诊断及治疗指南》推荐雷公藤多苷30～60mg/d的用法，本处方中的剂量用法符合指南规定，如参照该指南，则雷公藤多苷10mg/次，每日3次的有效性等级为Class Ⅱa，证据强度为Category C，无推荐级别。
（3）指南推荐情况
1）MTX是国内、美国及欧洲RA治疗指南 ［1-3］ 公认的首选DMARD，是治疗RA的“锚药物（anchor drug）”。国外的MTX说明书中有RA适应证，美国FDA批准MTX用于治疗成人严重RA。国内的MTX有口服片剂和注射液，其中临床上最常用的MTX口服剂型国内说明书中无RA适应证，注射剂型中MTX注射液（密都）的说明书中有RA适应证。另外，由于国产MTX说明书中的主要适应证为各型急性白血病及多种恶性肿瘤，因此往往容易给RA患者造成误解及恐慌。
2010年EULAR/美国风湿病学会（ACR）关于RA治疗推荐 ［4］ 中明确提出MTX应作为活动期RA患者起始治疗方案的一部分，2013年EULAR更新的RA治疗推荐中仍保留上述推荐 ［1］ 。EULAR推荐的MTX最佳剂量为25～30mg/w（当存在限制剂量的不良反应时，应减少MTX的给药剂量） ［1，5］ 。考虑到中国人的平均体型及体表面积较外国人相对要小，因此2010年中华医学会《类风湿关节炎诊断及治疗指南》 ［3］ 推荐的MTX常用剂量为7.5～20mg/w。MTX治疗RA可口服或注射给药。目前国内注射用MTX可用于静脉注射、肌内注射、鞘内注射等，国外说明书尚有皮下注射的用法。皮下注射MTX治疗RA的生物利用度显著高于口服，且胃肠道不良反应发生率更低 ［6］ 。国内临床已逐步开始应用皮下注射MTX治疗RA ［7-8］ 。
2）2010年中华医学会《类风湿关节炎诊断及治疗指南》 ［3］ 推荐激素治疗RA的指征主要包括：①伴有血管炎等关节外表现的重症RA；②不能耐受NSAID的RA患者作为“桥梁”治疗；③其他治疗方法效果不佳的RA患者；④伴局部激素治疗指征（如关节腔内注射）。目前已证实激素联合DMARD可提高RA患者临床、功能及结构的疗效 ［9］ ，包括起始高剂量而后快速减量，或较低剂量维持1～2年。然而，考虑到长期使用低剂量激素治疗的安全性问题（如骨质疏松、动脉粥样硬化等），目前已不主张长期使用低剂量激素治疗RA。2010年EULAR/ACR关于RA治疗推荐 ［5］ 建议小至中剂量的激素联合sDMARD治疗作为初始短期治疗可取得良好疗效。2013年EULAR更新的RA治疗推荐 ［1，4］ 进一步明确，小剂量激素（泼尼松≤7.5mg/d或其他等效剂量的激素）可作为RA起始治疗方案的一部分，疗程最长不超过6个月，并应采取补充钙剂、维生素D等减少激素副作用的措施；对于伴有血管炎、心、肺或神经系统等受累的重症RA患者，可使用中至高剂量的激素。
目前国内临床常用的口服激素包括醋酸可的松、醋酸泼尼松、甲泼尼龙及醋酸地塞米松，其中可的松因抗炎作用弱、疗效较差且不良反应较大，很少用于自身免疫病的抗感染治疗；地塞米松片因长期口服对下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响较大，也很少长期口服。甲泼尼龙（美卓乐、尤金）有RA适应证，而临床最常用的口服激素泼尼松片尽管国外有RA适应证，但在国内仍无RA适应证（表15-1）。注射用激素绝大多数药品说明书均有RA适应证，除外氢化可的松注射液和倍他米松磷酸钠注射液（川欣）。
关节腔内注射激素有利于减轻关节炎症状。国内可用于关节腔内注射的激素包括倍他米松、曲安奈德、地塞米松、泼尼松龙及氢化可的松等，说明书均有RA适应证。需要注意的是，不是所有的有国内RA适应证的注射用激素都可以关节腔内注射，如国内甲泼尼龙只能静脉注射，不能关节腔内注射，而国外有专门用于关节腔内注射的甲泼尼龙。关节腔内注射激素应注意2次间隔时间至少3个月，并且每年不应超过3次。过频的关节腔穿刺可能增加感染风险，并可发生类固醇晶体性关节炎。
3）2010年中华医学会《类风湿关节炎诊断及治疗指南》 ［3］ 提到，雷公藤对缓解关节肿痛有效，是否减缓关节破坏尚缺乏研究。一般给予雷公藤多苷30～60mg/d，分3次餐后服用。该指南推荐雷公藤多苷10～20mg/次，本例处方中亦采用30mg/d的用法，与指南相符却与说明书不符。
雷公藤多苷的主要不良反应是性腺抑制，导致男性不育和女性闭经，一般不用于生育期患者；其他不良反应包括皮疹、色素沉着、指甲变软、脱发、头痛、纳差、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、骨髓抑制、氨基转移酶升高和血肌酐升高等。
（4）剂量推荐范围
1）甲氨蝶呤片：
7.5～25mg，q.w.，口服。
2）醋酸泼尼松片：
通常为小剂量（≤7.5mg/d），口服。
3）雷公藤多苷片：
一般给予雷公藤多苷30～60mg/d，分3次餐后服用。
（5）超药品说明书用药作用机制
1）MTX可抑制细胞内的二氢叶酸还原酶，使嘌呤合成受抑，同时具有抗炎作用。
2）糖皮质激素具有强大的抗炎作用，能迅速改善关节肿痛和全身症状。
3）雷公藤多苷有抗炎及抑制细胞免疫和体液免疫等作用，用于风湿热瘀、毒邪阻滞所致的类风湿关节炎。
（6）药物配伍：
处方中MTX与糖皮质激素联用治疗类风湿关节炎。在2013EULAR指南中，将甲氨蝶呤单药或与其他传统合成DMARD、糖皮质激素联用作为治疗RA的唯一一线选择。
兰索拉唑：
糖皮质激素可能会引起胃溃疡，本处方使用质子泵抑制剂兰索拉唑以保护胃黏膜。
叶酸：
甲氨蝶呤影响叶酸代谢，补充叶酸能满足机体正常代谢的需求，这可能是同时服用叶酸能显著降低甲氨蝶呤不良反应的原因。但是同时服用叶酸亦会影响MTX的疗效，因此叶酸需在MTX服用6小时后使用，不能与MTX同服。
（7）黑框警告：
甲氨蝶呤只能由有抗代谢药化疗经验的内科医师使用，如果是非肿瘤的情况则必须由专业的内科医师使用。因为有致命或严重的毒性反应的可能性，内科医师必须充分告知患者存在的风险，并且应该在其监督下用药。
1）甲氨蝶呤可以引起显著的骨髓抑制、贫血、再生障碍性贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少和出血。
2）甲氨蝶呤可能具有肝脏毒性，特别是在大剂量或长时间治疗的情况下，曾报道有肝萎缩、肝坏死、肝硬化、脂肪变性和门静脉周围纤维化。由于这些反应可以在没有胃肠道或血液学毒性的预兆下发生，所以必须在治疗开始前评估肝功能，并且在治疗过程中定期监测。在已有肝细胞损害或肝功能受损的情况下要特别注意。必须避免同时使用其他有潜在肝脏毒性的药物（包括乙醇）。
3）甲氨蝶呤停药后恶性淋巴瘤可能消退，上述情况可发生在接受低剂量甲氨蝶呤治疗的患者中，这些患者可能不需要细胞毒性药物治疗，应首先停止使用甲氨蝶呤，如果淋巴瘤没有消退须制订适当的治疗方案。
4）潜在的致死性的机会性感染，特别是肺孢子菌肺炎，可以发生在甲氨蝶呤治疗过程中。
5）使用甲氨蝶呤的同时进行放射治疗可能会增加软组织坏死和骨坏死的风险。
6）肾功能损害是常见的禁忌证。
7）腹泻和溃疡性口腔炎是常见的毒性反应，需要中断治疗。此外，也可能发生出血性肠炎和致死性的肠穿孔。
8）曾有报道滴注甲氨蝶呤（通常为大剂量）的同时使用非甾体抗炎药（NSAID）后出现不可预知的严重的（有时是致死性的）骨髓抑制、再生障碍性贫血和胃肠道毒性。
9）甲氨蝶呤诱发的肺部疾病，包括急性或慢性的间质性肺炎是一种潜在的危险损害，有报道在低剂量用药时它们可能急性发作于治疗的任何时期。这种损伤并不都是完全可逆的，并且有因此死亡的报道。如出现肺部症状（尤其是无痰性干咳、呼吸困难），可能需要中断治疗并且给予仔细检查。肺部损伤在任何剂量甚至低至每周7.5mg的剂量下都会发生，需要排除感染（包括肺炎），并密切监测患者的肺部症状。
10）大剂量甲氨蝶呤结合亚叶酸（亚叶酸钙）解救用于特定的肿瘤性疾病的实验性治疗，上述操作程序尚在研究中并且是危险的。在没有必要的专业技术和资源组合的设施下不能尝试使用大剂量甲氨蝶呤，有必要查阅最新发表的文献。
（8）禁忌证
1）甲氨蝶呤禁用于以下患者：
患银屑病的孕妇；哺乳期妇女；有严重肝功能不全的银屑病患者；有严重肾功能不全的患者；有酒精中毒或酒精性肝病的银屑病患者；有明显的或实验室检查证实的免疫缺陷患者；有骨髓抑制或已存在血恶病质的银屑病患者，如骨髓发育不全、白细胞减少、血小板减少或贫血；存在严重感染的银屑病患者；已知对甲氨蝶呤或任何辅料过敏的患者；有消化性溃疡病或溃疡性结肠炎的银屑病患者。
2）泼尼松禁用于以下患者：
对本品及肾上腺皮质激素类药物有过敏史的患者；真菌和病毒感染者。
（9）注意事项
1）MTX的常见不良反应有恶心、呕吐、口腔炎、腹泻、脱发、皮疹和肝损害，少数出现骨髓抑制，偶见肺间质病变。用药期间应适当补充叶酸，可降低皮肤黏膜损害、胃肠道不良反应及氨基转移酶升高的发生率 ［10-11］ 。一项为期48周的随机、双盲、安慰剂对照临床试验推荐的补充叶酸用法为MTX用量<15mg/w时服叶酸1mg/d或使用MTX24小时后服亚叶酸2.5mg/w ［11］ 。
2）结核病、急性细菌或病毒感染患者（如乙型肝炎患者）应用醋酸泼尼松时，必须给予适当的抗感染治疗。长期服药后，停药时应逐渐减量。糖尿病、骨质疏松症、肝硬化、肾功能不良、甲状腺功能低下患者慎用。
（10）用药交代及用药教育
1）注意交代糖皮质激素要在晨起顿服，由于人体正常分泌的激素在早晨8点时血液中的浓度最高，而晚上12点浓度最低，早晨顿服激素类药物与人体的生理状态同步，可减少药物对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制，减少药物不良反应。另外仍需留意有无黑粪、便血等情况，预防消化道溃疡出血。
2）服用兰索拉唑片时请不要嚼碎，应整片用水吞服。
3）服用雷公藤多苷片可引起月经紊乱、白细胞和血小板减少，停药后可恢复。
4）治疗期间定期复查血常规、肾功能、肝功能。
5）如出现皮疹、瘙痒等症状，及时复诊。
6）治疗期间和治疗后至少6个月内应采取适当的避孕措施。
年龄：34岁 性别：男 诊断：类风湿关节炎
（1） 复方环磷酰胺片 ：
50mg，口服，每日1次。
（2）甲泼尼龙片：
8mg，口服，每日早上顿服。
（3）兰索拉唑肠溶片：
15mg，口服，每日早上1次。
（4）碳酸钙D 3 片：
600mg，口服，每日1次。
（5）阿法骨化醇胶囊：
0.5g，口服，每日1次。
（1）超说明书药品及类别：
复方环磷酰胺片（超适应证）。
（2）循证分级情况：
美国FDA未批准CTX用于治疗成人RA。有效性等级Class Ⅱb，推荐级别Class Ⅱb，证据强度CategoryB。
（3）指南推荐情况：
2010年中华医学会《类风湿关节炎诊断及治疗指南》 ［3］ 指出CTX较少用于治疗RA，仅对于重症患者，在多种药物治疗难以缓解时可酌情试用。
国内常用的复方环磷酰胺片每片含环磷酰胺50mg、人参茎叶总皂苷50mg。其国内药品说明书中无RA适应证，适应证为恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、淋巴细胞白血病、神经母细胞瘤、卵巢癌、乳癌，以及各种肉瘤及肺癌等，因此往往容易给RA患者造成误解及恐慌。
CTX最常见的不良反应为骨髓抑制，白细胞往往在给药后10～14天最低，多在第21天恢复正常，血小板减少比其他烷化剂少见；常见不良反应还有恶心、呕吐，严重程度与剂量有关；其他不良反应还有出血性膀胱炎、膀胱纤维化、生殖系统毒性、高尿酸血症、尿酸性肾病、继发性肿瘤、发热、过敏、皮肤及指甲色素沉着、黏膜溃疡、谷丙转氨酶升高、荨麻疹、口咽部感觉异常或视物模糊等。
（4）剂量推荐范围：
复方环磷酰胺片CTX成分1～2mg/（kg·d）口服 ［3］ 。
（5）超药品说明书用药作用机制：
CTX是主要作用于S期的细胞周期非特异性烷化剂，通过影响DNA合成发挥细胞毒作用。其对体液免疫的抑制作用较强，能抑制B细胞增殖和抗体生成，且抑制作用较持久。低剂量环磷酰胺具有明显的抗炎作用。
（6）药物配伍：
处方中CTX与糖皮质激素联用治疗类风湿关节炎。2010年中华医学会《类风湿关节炎诊断及治疗指南》 ［3］ 指出，传统合成DMARD与糖皮质激素联用治疗RA。
兰索拉唑：
糖皮质激素可能会引起胃溃疡，本处方使用质子泵抑制剂兰索拉唑的目的是保护胃黏膜。
碳酸钙D 3 片、阿法骨化醇胶囊：
2010年中华医学会《类风湿关节炎诊断及治疗指南》 ［3］ 指出，在激素治疗过程中应补充钙剂和维生素D，以预防骨质疏松。
（7）黑框警告
1）环磷酰胺：
只能由有抗代谢药化疗经验的内科医师使用，如果是非肿瘤的情况则必须由专业的内科医师使用。因为有致命或严重的毒性反应的可能性，内科医师必须充分告知患者存在的风险，并且应该在其监督下用药。
环磷酰胺治疗可能会引起骨髓抑制和显著的免疫抑制反应。环磷酰胺引起的骨髓抑制会导致白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少（伴随高风险的出血事件）和贫血。严重的免疫抑制可能导致严重的，有时甚至致命的感染。脓毒症和脓毒性休克也有报道。与环磷酰胺有关的感染还包括肺炎和其他细菌、真菌、病毒、原虫和寄生虫感染。潜在的感染可能会被重新激发，必须对感染进行适当治疗。
严重骨髓功能受损和免疫抑制患者使用环磷酰胺时需特别慎重。
发生严重感染的患者，环磷酰胺治疗不宜采用，或应中断，或降低剂量。必须定期进行白细胞监控，接受长期治疗的患者建议每2周监测，必要时每日进行。
环磷酰胺治疗时有报道发生出血性膀胱炎、肾盂炎、输尿管炎、血尿。有可能发生膀胱溃疡/坏死、纤维化/挛缩和继发肿瘤。有报道出现致命性的尿道毒性病例。尿道毒性可能迫使治疗中断。尿道毒性可能发生于短期或长期使用环磷酰胺。有报道单次使用环磷酰胺后出现出血性膀胱炎。应定期检查尿中的沉积物，以检测是否有红细胞存在或其他尿道和肾脏毒性迹象。对于有尿道感染的患者应小心使用环磷酰胺。
有报道使用环磷酰胺治疗时出现心肌炎和心肌心包炎，可能会伴有明显的心包积液和心脏压塞，并可导致严重、有时致命的充血性心力衰竭。已知有心脏毒性风险和心脏疾病既往史的患者在使用环磷酰胺时要特别慎重。
如同所有细胞毒性药物治疗，环磷酰胺治疗的远期后遗症包括癌前病变及继发肿瘤。
环磷酰胺有遗传毒性和致突变性，作用于体细胞和男性及女性的生殖细胞。因此，环磷酰胺治疗期间，女性不应怀孕，男性也不应生育孩子。育龄期男性和女性患者在治疗期间和治疗后至少6个月内应采取适当的避孕措施。不育的发生取决于环磷酰胺的剂量、疗程和治疗期间生殖腺的功能状况。环磷酰胺造成的不育在某些患者中可能是不可逆性的。
2）女性患者：
接受环磷酰胺治疗的大部分妇女会出现暂时性或永久性闭经，并伴有雌激素下降和促性腺激素分泌增加。特别对大龄女性，闭经可能是永久性的。也有报道与环磷酰胺治疗有关的月经稀发。青春期前接受环磷酰胺治疗的女孩通常会正常发育第二性征和有规律的月经；在治疗后有可能怀孕。接受环磷酰胺治疗并保留卵巢功能的女孩，发生早闭经的风险会增加（40岁前月经停止）。
3）男性患者：
接受环磷酰胺治疗的男性可能会发生精子减少症或无精子症，通常会伴随促性腺激素分泌增加，但睾丸激素分泌正常，性交能力和性欲通常不会受损。青春期前接受环磷酰胺治疗的男性可能会正常发育第二性征，也可能会有少精和无精子症，并且可能会发生某种程度的睾丸萎缩。
（8）禁忌证：
环磷酰胺禁用于孕妇及哺乳期妇女。孕妇用药，特别在妊娠初期的3个月，由于环磷酰胺有致突变或畸胎作用，可造成胎儿死亡或先天畸形。环磷酰胺能由乳汁中排出，哺乳期妇女必须终止哺乳。对本品过敏者禁用。凡有骨髓移植、感染、肝肾功能损害者禁用或慎用。
（9）注意事项：
①下列情况应慎用环磷酰胺，包括骨髓抑制、有痛风病史、肝功能损害、感染、肾功能损害、肿瘤细胞浸润骨髓、有泌尿系统结石史、以前曾接受过化疗或放射治疗；②用药期间须定期检查白细胞计数及分类、血小板计数、肾功能（尿素氮、肌酐清除率）、肝功能（血清胆红素、谷丙转氨酶）及血清尿酸水平；③如有明显的白细胞减少（特别是粒细胞减少）或血小板减少，应停用本品；④本品的代谢产物对尿路有刺激性，应用时应鼓励患者多饮水；⑤对诊断的干扰包括本品可使血清胆碱酯酶减少、血及尿中的尿酸水平增加。
（10）用药交代及用药教育
1）注意交代糖皮质激素要在晨起顿服，由于人体正常分泌的激素在早晨8点时血液中的浓度最高，而晚上12点浓度最低，早晨顿服激素类药物与人体的生理状态同步，可减少药物对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制，减少药物不良反应。另外仍需留意有无黑粪、便血等情况，预防消化道溃疡出血。
2）服用环磷酰胺期间应嘱患者适量饮水，以促进药物从尿中排泄。定期复诊，进行白细胞监测，接受长期治疗的患者建议每2周监测，必要时每日进行。
3）服用兰索拉唑片时请不要嚼碎，应整片用水吞服。
4）治疗期间定期复查肾功能、肝功能。
5）如有出现皮疹、瘙痒等症状，及时复诊。
6）在治疗期间和治疗后至少6个月内应采取适当的避孕措施。
患者，女，64岁，因“多关节肿痛14年，双膝关节肿痛加重15天”入院。
患者14年前无明显诱因出现双踝关节肿痛，呈持续性，可耐受，不影响正常生活。3年前肿痛加剧，并累及双膝关节，无发热、皮疹、光过敏、瘙痒，轻度活动受限。在当地医院诊断为“类风湿关节炎”，予以“甲氨蝶呤10mg/w，泼尼松5mg/d”口服治疗，自觉症状无明显缓解。2年前肿痛累及双肩、肘、腕、掌指及近端指间关节，肿痛剧烈，呈持续性，并出现双踝、膝、掌指及近端指间关节肿胀，双手及右膝关节变形，各关节出现晨僵，超过1小时，张口受限，四肢关节活动受限，不可行走，严重影响正常生活。遂住院治疗，住院期间予甲泼尼龙联合甲氨蝶呤等治疗，症状明显改善后出院。出院时的治疗方案为“来氟米特片10mg q.d.，甲氨蝶呤片12.5mg q.w.，叶酸片10mg q.w.，甲泼尼龙片8mg q.d.，碳酸钙D 3 片600mg q.n.，阿法骨化醇胶丸0.5μg q.d.”。15天前无明显诱因出现双膝关节肿痛加重，伴皮肤色素沉着较深，皮温升高，关节活动受限，无口干、眼干，无皮疹、红斑，无光过敏、口腔溃疡，无畏寒、发热，无咳嗽、咳痰、胸痛、胸闷、气促，无恶心、呕吐、腹痛、腹泻。患者自行停甲泼尼龙1年，甲氨蝶呤1个月。门诊拟“类风湿关节炎”收入院。入院查体：体温36.3℃，脉搏103次/min，呼吸22次/min，血压16.3/10.4kPa（122/78mmHg）。查体：双手有尺侧偏斜，无示指呈纽扣花畸形，左手第2和3掌指关节及近端指间关节肿胀1级，压痛1级；右手第2、3和4掌指关节及近端指间关节肿胀1级，压痛1级；双肘关节、肩关节有肿胀、压痛；双侧膝关节肿胀1级，压痛1级。辅助检查：类风湿二项示抗环瓜氨酸肽抗体>300U/ml；血细胞分析（静脉血）：白细胞计数3.13×10 9 /L，红细胞计数2.52×10 12 /L，血红蛋白74g/L，血小板计数215×10 9 /L，中性粒细胞百分比55.9%；双手腕、双足、双膝X线片：双手腕、双足、双膝所见符合类风湿关节炎改变，并退行性变。胸片：①右下肺少许慢性间质性病变；②主动脉迂曲、硬化。
类风湿关节炎，右侧乳腺癌根治术后。
（1） 利妥昔单抗注射液 ：
500mg，静脉滴注，第0和第2周各1次。
（2） 甲氨蝶呤片 ：
10mg，口服，每周1次。
（1）超说明书药品及类别
1）利妥昔单抗注射液（超适应证）。
2）甲氨蝶呤片（超适应证）。
（2）循证分级情况
1）美国FDA未批准利妥昔单抗用于与MTX联合治疗对MTX疗效欠佳的成人RA。有效性等级Class Ⅱa，推荐级别Class Ⅱb，证据强度Category B。
2）美国FDA已批准MTX用于治疗对一线治疗包括足剂量NSAID效果欠佳或不耐受的成人严重RA。有效性等级Class Ⅰ，推荐级别Class Ⅱa，证据强度Category B。
（3）指南推荐情况
1）国内、亚太、美国及欧洲RA治疗指南 ［1-3，12-13］ 推荐利妥昔单抗用于治疗中至重度或者难治性RA。美国FDA已批准利妥昔单抗用于治疗对一种或多种TNF拮抗剂疗效欠佳的成人中至重度RA，需与MTX联合治疗；但未批准利妥昔单抗用于与MTX联合治疗对MTX疗效欠佳的成人RA。2013年EULAR更新的RA治疗建议指出，利妥昔单抗在某些特定情况下（淋巴瘤或脱髓鞘疾病病史）被认为与TNF抑制剂、阿巴西普、托珠单抗等药物具有相似的有效性及安全性。2015年亚洲太平洋地区风湿病学学会联盟RA治疗建议 ［13］ 指出，传统的DMARD治疗不充分或者不耐受时，可选用一种生物类DMARD治疗，生物类DMARD的选择包括TNF抑制剂、阿巴西普、利妥昔单抗和托珠单抗。国内2010年中华医学会《类风湿关节炎诊断及治疗指南》 ［3］ 推荐利妥昔单抗主要用于TNF-α拮抗剂疗效欠佳的活动性RA。
2）MTX是国内、美国及欧洲RA治疗指南 ［1-3］ 公认的首选DMARD，是治疗RA的“锚药物（anchor drug）”。国外的MTX说明书中有RA适应证，美国FDA批准MTX用于治疗成人严重RA。国内的MTX有口服片剂和注射液，其中临床上最常用的MTX口服剂型国内说明书中无RA适应证，注射剂型中MTX注射液（密都）的说明书中有RA适应证（详情参见上文“处方1”MTX相关内容）。
（4）剂量推荐范围
1）利妥昔单抗注射液的推荐剂量和用法 ［3］ ：
第1个疗程可先予静脉滴注500～1 000mg，2周后重复1次。根据病情可在6～12个月后接受第2个疗程。每次注射利妥昔单抗之前的半小时内先静脉给予适量甲泼尼龙。
2）甲氨蝶呤片：
7.5～25mg，q.w.，口服。
（5）超药品说明书用药作用机制
1）利妥昔单抗通过对患者体内的B淋巴细胞进行暂时清除来治疗难治性RA。
2）MTX可抑制细胞内的二氢叶酸还原酶，使嘌呤合成受抑，同时具有抗炎作用。
（6）药物配伍：
医嘱中利妥昔单抗与MTX联用治疗难治性类风湿关节炎。2015年亚洲太平洋地区风湿病学学会联盟RA治疗建议 ［13］ 指出，生物类DMARD与MTX联用时疗效最佳。
（7）黑框警告
1）利妥昔单抗治疗RA的临床试验中，有出现进行性多灶性白质脑病（PML）并导致死亡的病例。乙型肝炎病毒携带患者使用利妥昔单抗治疗可能出现肝功能不全。
2）只能由有抗代谢药化疗经验的内科医师使用，如果是非肿瘤的情况则必须由专业的内科医师使用。因为有致命或严重的毒性反应的可能性，内科医师必须充分告知患者存在的风险，并且应该在其监督下用药。
MTX黑框警告内容详见上文“处方1”之MTX项下。
（8）禁忌证
1）对处方中的活性成分或任何辅料过敏者禁用。
严重活动性感染或免疫应答严重损害（如低球蛋白血症、CD4或CD8细胞计数严重下降）的患者不应使用利妥昔单抗治疗。
同样，严重心力衰竭（NYHA分级Ⅳ级）患者不应使用利妥昔单抗治疗。
妊娠期间禁止利妥昔单抗与甲氨蝶呤联合用药。
2）MTX详情参见上文“处方1”MTX相关内容。
（9）注意事项 ［14］
1）RA的各项研究中，患者对利妥昔单抗治疗大多都能耐受，仅少数患者因为病情加重或严重不良反应而治疗失败。
输液反应：对于RA患者，接受利妥昔单抗治疗后最常见的不良反应是输液反应。大部分输液反应是常见毒性标准（Common Toxicity Criteria，CTC）1或2级事件。上市后，有致死的严重输液反应的报告。在临床试验中，各剂量的利妥昔单抗滴注时出现严重输液反应的RA患者不到1%。最常见的症状包括头痛、瘙痒、咽喉刺激、面红、皮疹、荨麻疹、高血压和发热。一般而言，任何治疗周期中，第1次滴注时输液反应的发生率高于第2次滴注。3 095例患者在首次使用利妥昔单抗治疗后，其中的720例患者（23%）观察到急性输液反应的症状和体征（恶心、瘙痒症、发热、风疹/皮疹、畏寒、热病、寒战、喷嚏、血管神经性水肿、咽喉刺激、咳嗽和支气管痉挛，同时伴有或不伴有与药物治疗相关的低血压或高血压）。治疗前静脉给予糖皮质激素可明显降低这些事件的发生率和严重性。当减慢或中断利妥昔单抗滴注时或予以退热药、抗组胺药，所报告的反应一般可消退，个别病例如需要可给予吸氧、静脉给予盐水溶液或支气管扩张药和皮质激素。根据输液反应的严重程度和所需的干预治疗，暂时性或永久性停止利妥昔单抗治疗。在大多数情况下，当症状和体征完全消退后，可通过降低50%的滴注速度（如从100mg/h降低至50mg/h）继续进行滴注。
感染：使用利妥昔单抗治疗可能增加感染的风险。由于对体内B淋巴细胞的清除，使得在一段时间内B淋巴细胞数维持在很低的水平，从而对免疫系统造成一定的影响。虽然有资料表明，利妥昔单抗治疗淋巴瘤时并不影响抗体水平，但在RA患者，随着B淋巴细胞的清除，部分患者的球蛋白显著下降，这可能成为引发感染的因素。活动性感染或免疫应答严重损害（如CD4或CD8细胞计数严重下降）的患者不应使用利妥昔单抗。有复发性或慢性感染史，或有易引起严重感染的基础病的患者应慎用利妥昔单抗。使用利妥昔单抗治疗后发生感染的患者应立即进行研究，并进行适当的治疗。
在采用利妥昔单抗治疗的患者中，总感染率约为97/100人年。大部分感染事件是轻至中度的，主要包括上呼吸道感染和尿道感染。常见感染还包括支气管炎、鼻窦炎、胃肠炎、脚癣、肺炎等。严重感染的发生率约为4/100人年，其中有些是致命性事件。
低丙种球蛋白血症：在使用利妥昔单抗治疗的RA患者中已观察到低丙种球蛋白血症（IgG或IgM低于正常值下限）。低IgG或IgM发生后总感染或严重感染的发生率并不增加。
中性粒细胞减少症：在RA患者接受首个疗程治疗后的临床试验中，已观察到与利妥昔单抗治疗有关的中性粒细胞减少症，其大部分持续时间短暂并且为轻度或中度。中性粒细胞减少症可以考虑仅为首次疗程的严重不良反应。中性粒细胞减少症发生的时间不一。在临床研究中，中性粒细胞减少症与观察到的严重感染增长无关，大部分患者在中性粒细胞减少症发生后继续接受其他利妥昔单抗疗程。
对既往有心脏疾病和先前有心肺不良反应的患者进行密切监护。
接受利妥昔单抗治疗的RA患者，进行性多灶性白质脑病（PML）、血清病样反应和乙型肝炎复发在上市后经验中有报道。
2）MTX详情参见上文“处方1”MTX相关内容。
（10）用药交代及用药教育
1）用药过程中如有不适（如有头痛、瘙痒、咽喉刺激、面红、皮疹、荨麻疹、高血压和发热等反应）应及时告知医护人员。
2）用药期间注意定期监测血压、血常规、肾功能等指标。
（伍俊妍 李剑芳）
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［14］利妥昔单抗注射液说明书，Roche Pharma（Schweiz）Ltd，修订日期：2012年04月12日.