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真实世界研究（real world study，RWS）起源于实用性临床试验，是指在较大的样本量（覆盖具有代表性的更大受试人群）的基础上，根据患者的实际病情和意愿非随机选择治疗措施，开展长期评价，并注重有意义的结局治疗，以进一步评价干预措施的外部有效性和安全性。其涵盖的范围较随机对照试验更宽，除治疗性研究外，还可用于诊断、预后、病因等方面的研究。
真实世界研究具备多种优势 ［1］ ：①真实世界研究对研究对象常采用相对较少的排除条件，使纳入的人群有较好的代表性，研究结果的外部真实性相对更好；②真实世界研究的样本量通常较大，利于解决罕见疾病和事件所带来的问题，也可更好地处理治疗效应在不同人群之间的差异；③真实世界研究采集的数据可利用快速数据设计技术实现多个研究目标，效率较高；④真实世界研究相对传统临床随机对照试验，尽量减少人为干预，容易被研究对象接受，较容易通过伦理审查，成本-效益更优；⑤最重要的是真实世界研究提供传统随机对照试验无法提供的证据，包括真实环境下干预措施的疗效、长期用药的安全性、依从性、疾病负担等证据，是对传统临床研究模式的重要补充。
真实世界研究自身也存在一定的局限性，这些局限性来自数据本身和相关设计。针对治疗结局的评价，除实效性随机对照试验外，观察性真实世界研究由于没有采用随机设计方案，组间的基线、预后差异总是或多或少地存在，可能导致结果偏倚；即便使用复杂的统计学方法尽量消除可能的混杂，其在最大程度上也仅能处理已知的混杂因素（无法处理未知的混杂）。此外，数据的准确性、完整性是真实世界研究可能存在的另一主要问题，在基于回顾性数据库开展研究时该问题尤其突出。样本量增大和使用复杂的统计学处理并不能消除数据质量本身缺陷可能导致的偏倚。最后，基于回顾性数据的真实世界研究还面临事后分析、数据挖掘是否满足因果准则的问题。
随机对照试验关注效力研究（efficacy trials），即药物与干预措施能否在理想、严格控制的环境下产生预期的效果，着重于内部有效性，不易普遍化。真实世界研究关注效果研究（effectiveness trials），即评价药物在真实临床环境下的治疗效果，重在外部有效性。在具体的设计和各自的局限性上，RCT和RWS有很大的差别（表14-1）。
表14-1 RCT与RWS设计的区别和局限性
虽然两者差别巨大，但并不是对立关系，而是互补与承启关系。RCT是评价任何临床干预措施的基础，用于评价有效性和安全性，没有RCT，任何外部有效性的结果都将受到质疑。在RCT的基础上制定相应的治疗指南，新的临床干预措施得以真正用于临床，但指南是一种推荐，它告诉医师哪些应该做或可以做，而不是哪些必须做，指南不能替代临床经验。所以，就需要RWS作为有效补充，RWS用于决定效应性，能够用于决定临床实践中真实的效益、风险和治疗价值，使临床研究的结论在RCT后回归真实世界。
真实世界研究有时会被简单地理解为观察性研究，这种认识并不全面 ［1］ 。从本质上讲，研究问题决定研究设计，研究设计决定数据获取方式和过程。尽管真实世界数据来自真实条件下的数据，这不代表真实世界研究设计局限于观察性研究。
真实世界研究的基本设计通常包括干预性和观察性。在真实世界条件下开展干预性研究的常见方式是对临床已使用的不同干预措施进行随机分组，在尽量贴近临床实际情况下对患者进行干预和随访，并针对患者、临床医师或医疗卫生决策者有重要价值的结局进行评价，常被称为实效性或实用性随机对照试验（pragmatic randomized controlled trial，pRCT）。在pRCT的设计中，尽管使用了随机手段，但患者在研究中所处的环境、干预实施和随访过程、数据和结局的收集方式在尽可能贴近真实条件下进行，与真实世界研究的核心实质较好地契合。因此，其仍然属于真实世界研究的范畴。当然，真实世界条件下的干预性研究并非仅有pRCT，非随机的实效性试验、自适应设计等其他设计也是真实世界研究的可用选择。
当然，观察性研究设计是真实世界研究中广泛使用的设计类型之一。在真实条件下收集相关数据（如患者登记、医院电子病历数据、医保数据和流行病学调查等），建立数据库，并针对具体研究问题，运用观察性设计，开展数据分析，是观察性真实世界研究的自然过程。真实世界研究中的观察性设计包括横断面研究、队列研究（前瞻性、回顾性或双向设计）、病例对照研究及其衍生设计（如巢式病例对照、病例队列研究）等常用的设计类型。此外，一些新的设计（如续断性时间序列）也被用于观察性真实世界研究。
需要明确的是，没有任何一种设计一定优于其他设计，每种设计都有优势和不足。没有任何一种研究设计能回答所有的研究问题，相同的研究问题可以采用不同的研究设计来解决。应该注意的是研究设计的选择首先要基于研究问题，何种研究设计能最准确和精确地回答该科学问题。此外，研究数据的可得性、难度、质量，研究资源的多少，研究者的经验和研究合作网络也会影响研究设计。
（伍俊妍 朱建红）