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遗传性血栓性疾病通常不为人知，而临床上却很常见，如静脉血栓的每年发病率接近1/1 000。人体凝血机制包括凝血和抗凝两个方面，两者间的动态平衡是维持机体正常的关键，某些遗传性和获得性因素可以导致凝血机制异常，从而出现异常出血或血栓形成的现象。临床研究表明，在原发性深静脉血栓形成的早期，多数情形下存在血液的高凝状态，Virchow提出血栓形成需要内膜损伤、血流淤滞和血液高凝状态间的相互作用，其中一种或多种因素激发后可以导致血栓形成。本章主要阐述正常的止血机制以及高凝状态导致静脉血栓形成的病理生理学机制。
正常止血需要血管壁、内膜、血小板和凝血酶产生的瀑布式反应，通过调节凝血和纤维蛋白溶解之间多种抗凝途径的平衡来调控止血过程。
在发生血管损伤时，内皮和继发血栓释放的多种因子可以导致血管平滑肌收缩，受损的内膜和活化的血小板产生血栓素，这是一种非常有效的血管收缩因子，而由损伤的血管内皮释放的内皮素也可以导致血管收缩。凝血酶和纤维蛋白肽B也可以刺激平滑肌收缩。
正常的血管内皮是在血液和内皮下组织之间防止血栓形成的屏障。内皮的代谢过程复杂，能够产生一些分子，包括在正常情况下预防血栓形成和在内皮连续性受到破坏时形成血小板血栓。前列环素（prostacyclin，PGI 2 ）是一种内皮细胞代谢花生四烯酸产生的舒张血管和抗血小板活性物质。血栓素A 2 （thromboxane，TXA 2 ）也是一种由血管内皮释放的具有缩血管活性的与血小板颗粒有关的诱导血小板聚集活性的物质。血管内皮细胞产生的PGI 2 、TXA 2 的比例（100∶1）可能是内皮抗血栓状态的重要决定因素。内皮细胞在接触血栓、血小板、二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）时释放PGI 2 。一氧化氮是血管内皮释放的舒张因子，对于保持正常的血管舒张状态以及抑制血小板活性和黏附非常重要。内皮细胞损伤时可导致血管痉挛和血小板黏附。血栓调节蛋白是一种单链糖蛋白，与凝血酶结合后可降低凝血酶的凝血活性，增强其活化蛋白C抗凝途径的活性。血管内皮也可以通过产生组织纤溶酶原激活剂（t-PA）和组织纤溶酶原抑制剂（PAI-1）调节纤溶系统。t-PA和PAI-1之间的平衡决定血管壁的纤溶活性。
血小板通过在血管损伤的部位形成凝血块参与早期止血。血小板膜糖蛋白（GPⅠ-b）与内膜下胶原vWF的结合介导血小板的黏附和后续的血小板活化。活化的血小板释放致密颗粒和α颗粒，致密颗粒释放ADP（一种引发聚集的活性物质）和血清素（一种血管收缩因子）。血小板的活化也会导致TXA 2 的合成和血小板构象变化产生血栓素。以上情况需要纤维蛋白原通过连接表达在活化后的细胞膜表面GPⅡb-Ⅲa受体介导血小板的聚集。
纤维蛋白的形成由凝血过程的中心酶血栓素决定。血栓素产生的级联反应被分为外源性和内源性凝血途径。这两个途径在两点相互作用（Ⅻa活化Ⅶ，Ⅶa-组织因子复合体活化Ⅸ），它们在Ⅹ因子活化的步骤上交汇，这两种途径在体内并不是单独起作用。外源性凝血途径相对更为重要，因为在单独的内源性凝血途径中，早期凝血因子的缺陷并不会导致明显的出血问题。
纤维蛋白是成熟凝血块的连接成分，它的形成是继发凝血的中心环节。纤维蛋白的形成需要经历以下主要步骤：①凝血酶裂解纤维蛋白原为纤维蛋白单体和纤维蛋白肽A、B；②单体聚合成纤维蛋白束；③活化的Ⅻ因子（被凝血酶活化）和钙离子连接形成纤维蛋白丝。纤维蛋白肽A的释放是纤维蛋白单体聚合的基础，纤维蛋白肽B在纤维蛋白横向连接中发挥重要的作用。
纤溶酶具有分解纤维蛋白和促进血栓分解的作用。纤溶酶还通过消化凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅻ和前激肽原释放酶限制血栓形成。纤溶酶是纤溶酶原分解通过多种活性因子的蛋白水解作用产生，其内源性活性因子包括纤维蛋白、因子Ⅻ、前激肽释放酶和高分子量激肽原。外源的活性因子包括t-PA、尿激酶和链激酶。纤溶酶可被血管内皮细胞释放的PAI-1所抑制，而血管内皮细胞产生的α 2 -抗纤溶酶也可以抑制纤溶酶，纤溶系统由相关的纤溶酶原激活因子和抑制因子的活性来决定。
血栓形成和血栓溶解之间的平衡调控着凝血过程。除纤溶系统以外，还有天然抗凝物可抑制凝血途径和活化纤溶系统。抗凝血酶Ⅲ是凝血酶最强的抑制因子，也是最重要的天然抗凝物。肝素通过与抗凝血酶Ⅲ结合，增强其活性而发挥抗凝作用。
高凝状态导致急性动脉血栓和静脉血栓的过程很复杂。血管内血液保持液态及血管内皮损伤形成血栓的能力，依赖于血管系统各种成分之间复杂的相互作用。如前所述，这些成分包括血管内皮、血小板、血浆、凝血因子和纤溶因子。80%～90%的血栓患者有明确的诱因，部分患者可由遗传性或获得性缺陷引起。异常的血栓可能继发于蛋白C和蛋白S缺陷、抗凝血酶Ⅲ缺陷活化的蛋白C抵抗、抗凝系统异常、纤溶系统缺陷、t-PA或Ⅻ因子缺陷、凝血酶原基因突变、肝素诱导性血小板减少症、抗磷脂抗体系统、狼疮抗凝剂、高同型半胱氨酸血症等。
（李 燕 葛静萍）