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人类对疾病的认识建立在不断地科学细化、精准分类的基础上，对疾病的分类越精准，选择的防治方法就越恰当和有效。中医学认识人体健康状态是通过“辨证”来进行分类的，即通过对患者“望、闻、问、切”四诊合参，将症状、体征、舌象及脉象等整合分析归纳机体的异常状态，从而进行中医证候分类。不同于现代医学，相比于现代医学的疾病分类方法，证候分类是以机体异常信息为依据、以独特的分类思维模式对机体状态进行区分，既可将患有相同疾病的人群归属不同的证候类别（“同病异证”），也可将不同疾病的人群归于相同证候（“异病同证”） ［74］ 。现代医学主要根据解剖学、病因学和病理学等原理采用现代诊断技术对疾病进行诊断分类，然而，随着人类疾病谱多样复杂化，多种疾病常合并发生，现有的疾病分类模式已被认识到存在诸多不足，如疾病诊断的特异性和敏感性均不够理想 ［75］ ，难以有效评估临床前疾病症状，难以精确分类复杂性疾病，因此，难以准确地指导临床实践 ［76］ 。可以看出，无论现代医学的疾病分体系类还是中医学传统的证候分类体系，其都是一种认识并阐释机体异常状态的分类系统，并指导临床诊治，两种分类体系之间存在关联性和互补性。目前，中西医结合医学蓬勃发展，整合两种分类方法的病证结合分类体系，即在现代疾病分类基础上再开展证候分类已经成为现代中医学和中西医结合医学临床实践的主要模式。实践证明，中西医结合的病证分类体系在疾病诊断、临床用药、疗效评价和疾病转归判定中发挥着重要作用，有望改变现今生物医学的诊治模式，具有广阔的应用前景。同时因为中医学以“辨证论治、整体观”为核心，主张“因人、因地制宜”的思想，与精准医学个性化治疗理念相统一，所以在病证型分类研究中引入精准医学的概念有助于中医临床治疗学的发展。
不管中医学还是精准医学，都有着给予患者最佳治疗理念的追求。两者在疾病认识、治疗理念、治疗实践的一条轴线上，有着不同层面的统一性。但因受到知识、科技水平等因素的影响，探求理念的方式不同。中医理念主要源于中国古代哲学，是古人通过观察自然界万物的变化规律逐渐概括、提炼、分化而来的。精准医学因现代科技进步应运而生。随着科学技术的发展，对组织、细胞、分子、蛋白等微观结构的研究热潮已逐渐转向更微、小、细的基因层面。精准医学虽与中医学有着一致的理念和追求，但产生的背景不同，理念的实施必然不同，精准医学注重于细、微观的基因，治疗实施者所倚靠的不再是单纯的个人经验，而是借助于精密的科学仪器。
近年来，随着人类基因组学、蛋白质组学、代谢组学等各种患者个性化组学检测技术，以及临床大数据分析技术的迅速发展，精准医学的理念被广泛应用于医学相关领域中 ［77］ 。早在2011年，美国国家科学院在《迈向精准医学——构建生物医学研究的知识网络和新的疾病分类法》中首次定义了“精准医学”的概念及其核心内涵，旨在整合个体的临床信息和分子特征（即人类基因组及疾病分子生物学基础等研究数据），在此基础上重新定义疾病，从而为患者提供精确诊断和个体化治疗 ［78］ 。2015年时任美国总统的奥巴马宣布启动“精准医疗计划”（precision medicine initiative），呼吁美国要增加医学研究经费，推动个体化基因组学研究，依据个人基因信息为癌症及其他疾病患者制订个体医疗方案。同年，在“清华大学精准医学论坛”上，中国学者们给出了我国的精准医学定义：“精准医学是集合现代化科技手段与传统医学方法，科学认知人体机能和疾病本质，以最有效、最安全、最经济的医疗服务获取个体和社会健康效益最大化的新型医学范畴” ［79］ 。从我国发展精准医学层面来看，不仅仅局限于分子生物学等组学层面，更引入了其他现代科技及传统医学（中医药学）等内容。
目前将组学数据和医学信息大数据融合进行医学诊疗的模式有不同名称，如系统医学、个体化医学、计算系统生物医学、P4医学（预测性、预防性、个性化、参与性）以及精准医学等 ［80］ 。精准医学是由个体化医学（personalized medicine）的概念衍生而来的，其理念精髓是以患者为中心、以临床为导向，以临床研究的表型组（phenome）与基础研究的基因组（genome）相结合，建立个人生物信息库，实施跨学科、跨领域、跨地域的合作，建立疾病知识网络（knowledge network of disease），以驱动因子（molecular driver）为线索科学地分类及诊断疾病，依据疾病的生物学本质科学评估病情，针对驱动因子发展治疗手段及设计治疗方案，超越传统的个性化治疗及现代的循证医学模式，实现基于分子靶向的精准医学，预防及治愈疾病 ［81］ 。
“精准医学”的概念，主要有两方面的含义：一是常规意义上对“精准”的理解，即精确、准确，包括疾病的“精准”诊断和分类，药物的“精准”应用，对可能的风险“精准”预测，对可能的预后“精准”判断，从而可以“精准”评估治疗效果；二是“精准”的目标，不是对所有人制订统一的目标，而是以真实地掌握个体化的状态为“精准”的诊断目标，以制订最恰当的个体化的治疗方案，纠正因时、因地、因人而异的病理状态为“精准”的调控目标 ［82］ 。
尽管精准医学的早期萌芽可以追溯到人类基因组计划的初期阶段，目前精准医学研究领域已经超越了基因组学的限制，扩展到临床医生可以获取到的更多更广泛的数据源领域。然而，现阶段精准医学是现代医学在其固有发展中创新发展出来的，也带有现代医学本身特点和不足，多强调局部细节，忽视整体作用，缺乏整体观、系统论的指导。同时，由于大量广泛的异质性数据的融合也为目前的精准医学带来极大的挑战。现阶段精准医学面临的挑战主要表现在以下方面。
现在单一组学的研究模式，如基因组学强调基因测序，基因决定一切，蛋白质组学强调蛋白质是靶点，代谢组学则强调代谢物能最灵敏反映疾病现况，由于缺乏系统理论体系的支持和引导，不能形成一个疾病诊疗的完整证据链 ［83］ 。因此，需要建立一种新的系统理论体系，解构整合“各个碎片”间的关系，真正形成系统化的精准医学体系。
目前人类很多组学领域仍处于未知或假说状态，在很大程度上制约了精准医学的发展 ［84-85］ 。目前，人类基因组学数据中都包含大量的“暗物质”，例如无法分析的区域 ［86］ 。人类基因组有近30亿对碱基对，这些碱基对均含有遗传代码，而编码基因组仅有不到1亿对碱基对，仅占整个基因组的2%，多达90%的真核基因组含有非编码序列。我们仅了解其中极少数在染色体调节和参与细胞结构中有重要作用的基因的功能，而其他绝大部分基因，尤其是90%的非编码基因的功能是未知的，此外，尚不能确定每种疾病的发生发展与相应的组学改变间的特异性，同时每种组学间的关联性也是未知的，这些在很大程度上阻碍了我们对疾病的精准认知，也阻碍了精准医学的发展。
用于精准医学的临床医疗数据和组学信息的获取及分析存在挑战。要实现精准医学，需要整合大量的来自医疗和生物学信息，建立适合的计算模型来认识疾病的本质，从而开展精准化的疾病诊断和治疗。近年来，基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学，表型-蛋白质组学等大规模多组学生物学技术的快速发展，以及大规模复杂数据的计算机分析技术的不断更新，为精准医学提供了技术支持。另一方面，以电子病历系统为重点的临床信息技术的持续创新，让我们能获取到可以与生物学数据信息相关联的详细临床数据 ［77，87］ 。然而，组学技术的质量和标准是精准医学的关键问题。生物数据的来源和特点是多样的，各种临床数据以及组学数据，是广泛的生物数据的重要来源。由于缺乏标准化的数据处理，组学研究的结果可靠性差，因而许多生物标志物对临床实践的适用性差。因此，获得相应的组学技术质量控制标准是必要的，也是非常迫切的。例如，微阵列质量控制标准的建立将有助于促进大规模的生物数据收集，这是精准医学标准化的体现 ［88］ 。此外，目前针对各种组学数据获取的检测技术手段有限，尤其是获得的数据所代表的生物学意义未知，临床信息与组学信息间的关联性未知，多个电子病历系统以及不同基因数据库间的整合存在困难，这也造成精准医学发展的障碍。
精准医学的开展需要建立全民的生物样本库，同时需要相应的大规模的信息数据分析技术，目前的信息技术面对这些问题也存在巨大挑战。尽管云计算、超级计算机、大数据分析技术的进步使大数据的处理成为可能，然而，目前计算机技术很少为了生物学或临床医学而发展。现代生物医学领域涉及越来越多的计算与存储，比如基因测序、信号处理等，因此，需要更专业的处理器芯片与仪器设备、更大的存储系统，以获得更高的计算速度与更大数据处理量。另外，针对精准医学的数据分析，其针对的是一个建立在复杂的多源异质数据库上的知识网络，迫切需要发展不同的数据资源术语以及智能搜索功能来研究不同异质数据库间的重要联系。比如，基因型（生物学基础）和临床表型间的关联；又如，如何通过大数据分析构建精准药物试验预测模型，如何通过精准医学知识网络对包括遗传、生化、环境和临床数据的大数据分析，从而进行精准的疾病预防、诊断、治疗的指导。这些都必须依靠更强的计算机、大数据理论及数学统计学方法的支撑 ［89］ 。
“精准医学”的核心是根据每位患者的个人特征，量体裁衣式地制订个性化治疗方案，这与传统中医学的辨证论治理念是一脉相承的。随着“精准医学”的发展，传统中医学因时、因地、因人的“三因制宜”的个体化医学理念可能将逐步取代在医学界统治三百多年的辨病、辨因论治的理念，成为现代医学的主流思想。
尽管精准医学和中医药学在某些理念上有相似之处，但精准医学源于现代医学自身发展，并不是从中医药理念中发展而来的。精准医学有其明确的目标和解决问题的模式，而中医药诊治疾病主要依赖临床经验，依症状、体征辨证，准确地依证遣方用药，形成了独特的指导思想和理论体系，蕴涵和体现了“精准医学”的特征。中医学朴素的整体观、系统论思想，源于“天人合一”哲学思维的复合医学模式，其重视患者体质和心理、社会和环境的致病作用，从精神、整体、动态等多个层面来看待疾病和健康的关系，强调整体的、多因素的相互联系，重“辨证”，治“病的人”，注重医生经验和患者整体改变及个体异质性，同时采用的中医药治疗又是对机体多系统、多途径、多靶点的综合调节，重视整体效果以达祛病养生的目的。
然而由于时代的局限，中医药现有理论体系和临床实践未能包含基因、蛋白质、代谢物等现代生物学技术，这种依赖经验的“用心之妙”目前缺乏明确的、足够的科学数据支持，因此，中医学的精准化更多的是技术层面的升级，即引用先进的科学手段，认识中医的证候，认识中药方剂的性能，更加精准地诊断和治疗疾病。总的来说，要推动中医“精准医学”的发展，应做好如下三件事 ［90］ ：①挖掘并弘扬自身固有的精准医学特色和优势；②探索适合中医药精准医学传承和发展的思路、技术和方法；③丰富中医药精准诊疗的实践模式。具体来说，要从“精准诊断”“精准治疗”两大问题切入，突出中医药个性化、动态化、整体性的诊疗理念。
在“精准诊断”方面，应探索具有中医特点的疾病分型、分期的技术方法，尤其是疾病的证候客观化分型、分期的方法和技术，建立具备中医特色和优势的生物标志物，使中医从依靠主观经验判断的整体宏观辨证转变为宏观与微观相结合的辨证方式，实现中医辨证的客观化、精准化。
在“精准治疗”方面，应坚持因时、因地、因人而异的同病异治、异病同治的个体化治疗原则，注重探索和研究病证结合的理论基础和实践模式，完善并开展融合考虑人体体质、环境气候、生活方式的个体化综合治疗方案，探索并进一步明确中药方剂（尤其是复方）的多靶点、多方位综合干预疾病的机制，从而实现中药方剂的精准应用。
总之，中医药的创新发展需要引入现代科技，如各种组学、大数据技术、人工智能等技术进行自我革命，中医学走向“精准”需要技术层面的升级；同时现代医学的发展需要中医药整体观、系统论等理论体系和临床实践的指引和参与，以形成兼具中西医特色和优势的新医学体系 ［83］ 。
21世纪以来，随着组学技术和网络医学的发展，逐渐兴起病证分类的分子机制研究，对于病证分类的实质有了更为精准的认识，病证结合分类变得更加细化，这也意味着未来病证分类研究将逐步由宏观数据变量研究转向在宏观数据结合微观分子机制的研究。已有不少研究针对病证分类的标准化、客观化问题开展了深入研究，如针对类风湿关节炎寒证与热证辨证分型的分子网络研究 ［74］ ，肾本质与肾阳虚证的研究 ［91］ ，冠心病血瘀证的多组学机制研究 ［92］ ，慢性乙型肝炎证候分型的标志物研究等 ［90，93］ ，尤其是在精准医学提出的近10年来，中医药的量化、客观化在此背景的推动下飞速发展，从基因组、转录组、蛋白质组、代谢组等不同层面探索，依据循证医学理念探索病证分类的生物学基础，综合体现了精准医学的整合思想和个体化的医疗手段，可能在未来为精准医学背景下开展疾病分类研究在思路和方法方面提供一条新的路径。
基因组学是一门从整体层面对基因的多样性、基因组的表达及功能、蛋白质产物的功能进行的明确阐释，从而揭示生物体内所有基因之间的关系及所有基因在染色体上的结构、位置功能的学科。证候的形成与体质密切相关，体质的形成在很大程度上取决于先天禀赋，因此，证候在基因组方面应有其相应特征和改变。通过比较某一疾病某一基本证和某一特异型与正常人，或者同一疾病不同证候分型患者的基因组间的差异，可以发现疾病证候分类的基因组学水平上的分子生物学机制，体现病证分类的科学性和客观性。
Su等通过对343例乙肝后肝硬化患者IL-10基因的3个SNP位点（-592A/C，-819C/T和-1082A/G）的检测，比较其中实证和虚证患者在该3个位点的差异，发现IL-10-819C/T位点与乙肝后肝硬化患者的虚证有关 ［94］ 。通过SNP芯片比较89例缺血性中风血瘀证型与102例缺血性中风非血瘀证型患者在两个易感基因eNOS基因Glu298Asp多态性和亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHRF）基因677C-T（Ala→Val）多态性间的差异，探索它们与缺血性中风血瘀证间的关联，Wang等发现eNOS基因Glu298Asp的TT基因型可能是缺血性中风血瘀证的危险因素之一，而MTHRF基因677C-T（Ala→Val）基因型可能与缺血性中风血瘀证无关 ［95］ 。研究者采用基因组学分析70例不同证型的激素性股骨头坏死患者，经PCRLDR检测，得出激素性股骨头坏死筋脉瘀滞证型与CYP1A2、G2964A结合位点AG+GG基因型具有较大关联，而其结合位点的突变AA基因型是激素性股骨头坏死肝肾亏损证型的易感因素 ［96］ 。
病证分类的基因组学研究最多的属冠心病血瘀证。研究者发现冠心病血瘀证患者中差异表达的基因bl3参与多系统的炎症反应，基因23b参与凋亡调控基因BCL2的转录过程，两个基因从不同途径导致或参与了脂代谢、血液高黏高聚高凝状态的形成，与冠心病血瘀证的病理改变密切相关 ［97］ ；冠心病血瘀证血管紧张素转换酶（ACE）基因DD型、I/D型患者的血管狭窄严重程度明显比ACE基因Ⅱ型患者高，存在多支病变 ［98］ ，ACE基因DD型是早发冠心病血瘀证的独立危险因素，可增加冠心病早发的风险，D等位基因是早发冠心病血瘀证的易感基因 ［99］ ；血管性血友病因子（vWF）基因调控血浆vWF水平升高，可考虑作为冠心病血瘀证在基因水平诊断的客观指标 ［100］ ，vWF基因MspI多态性中，M-M-基因型与M-等位基因与冠心病血瘀证发生相关，且可能为其独立危险因素 ［101］ ；冠心病血瘀证患者的IL-8基因251A/T SNP位点各基因型频率和等位基因频率与健康对照组比较差异有统计学意义（ P <0.05），且有家族史的冠心病血瘀证患者中AT型发病风险升高，这说明冠心病血瘀证的家族易感性与IL-8-251A/T SNP AT基因型有关 ［102］ ；ApoE基因多态性可能是促使冠心病和血瘀证发生的遗传因素 ［103］ ；冠心病血瘀证与肌动蛋白基因及其代谢调控相关 ［104］ ；凝血因子（FⅦ）基因M1M1型和M1等位基因与冠心病血瘀证相关，FⅦ基因多态性与凝血因子Ⅶ活性（FⅦc）密切相关 ［105］ ；GNB3基因825TT型可能是冠心病血瘀证、痰浊证的易感基因 ［106］ 。
转录组学是一门在整体水平上研究细胞、组织的总体基因组质和量的表达和转录情况，并揭示其转录调控规律的学科。转录组学是从RNA水平研究基因表达的情况。从广义层面来说，包括基因转录的RNA总和，包括参与编码蛋白质的信使RNA（messenger RNA，mRNA）和非编码 RNA（non-coding RNA，ncRNA），而在狭义层面则专门指 mRNA ［107］ 。利用转录组学研究病证分类，主要是通过高通量的基因组学技术平台和生物信息学的方法构建网络联系，提供构成生物全部基因的表达调节系统和全部蛋白质的功能、相互作用等信息，实现对生物及细胞功能的全部情况解析，进而从转录组水平揭示病证分类的生物学基础。
吕爱平团队 ［108］ 选择临床类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）典型寒证与热证患者，通过基因转录表达谱的生物信息学分析，发现RA寒热证患者之间的基因表达谱存在明显差异，寒证与Toll样受体信号通路有关，而钙离子信号通路、细胞黏附分子、过氧化物酶体增殖激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）信号通路以及脂肪酸代谢途径与热证关联。刘文琛等人研究发现急性缺血性中风阴类证、阳类证的lncRNA（长链非编码RNA）、miRNA（微小RNA）、mRNA表达谱存在差异，阴、阳类证的表型差异可能由血压调节、肾上腺素能受体调节、肾素-血管紧张素系统以及γ-氨基丁酸（GABA）等多个通路的共同参与 ［109］ 。杨婵娟等研究者通过比较26名正常健康者，35名肝郁脾虚证（35例）及脾胃湿热证（34例）间RNA表达谱的差异，发现肝郁脾虚证及脾胃湿热证有差异基因125个（66个上调，59个下调），主要与跨膜运输、硒反应离子、钙离子依赖的胞吐作用的生物功能有关，参与的重要通路包括影响细胞黏附分子、钙离子信号通路、白细胞穿上皮迁移等，并通过动态网络构建找出共表达能力差异最显著的9个基因（即LOC340508、HIST2H2BE、MPL、FLJ22536、TUBA8、NT5M、EG-FL7、PTPRF、TSPAN33），其主要涉及免疫反应、细胞生长、DNA损伤、信号转导、炎症反应等生命过程 ［110］ ；而另一项miRNA谱学研究结果显示，与健康人相比，miR-583和miR-663分别在肝胆湿热证和肝肾阴虚证患者血清中显著上调（ P <0.001），具有较好的灵敏度和特异度，可被用作证型区分的标志性分子 ［111］ 。Liu等通过比较HIV/AIDS气阴两虚、湿热内蕴证和健康人的基因差异表达谱，结合基因GO功能分析，结果发现113个基因在气阴两虚证型患者中差异表达（41条上调，72条下调），与细胞活动、通讯、蛋白质定位等功能有关，而湿热内蕴证型患者中共有76条基因差异表达（14条上调，62条下调），与细胞应激反应，以及造血或淋巴器官发育等功能有关 ［112］ 。通过比较不同证候肺结核患者lncRNA表达谱，Jiang等 ［113］ 发现肺阴虚证患者存在556个差异表达的lncRNA，气阴两虚证有60个，肝火伤阴证有55个，KEGG通路分析提示差异表达基因与Hippo信号通路和蛋白质的消化吸收相关。
基因表达的调控是一个复杂的相互作用网络，转录组水平的调控是基因调控网络的关键环节，miRNA是关键的基因表达转录后调控因子，各种竞争性内源RNA（competing endogenous RNAs，ceRNAs），通过与“共享”的miRNA竞争性结合互相传递信息或者互相调控。探索ceRNAs的调控关系网络，可以重新认识基因调控网络，也可揭示病证分类的生物学基础具有重要意义。王阶团队 ［114］ 通过研究比较健康人群与缺血性中风血瘀证及不稳定型心绞痛血瘀证的miRNA和mRNA差异表达，发现401个mRNA和11个miRNA在血瘀证患者人群中差异表达，构建了一个由miR-146b-5p，miR-199a-5p和23个目标mRNA形成的血瘀证关键调控网络（ P <0.01），经另一独立队列的qRT-PCR得到验证，因此认为该网络可用于血瘀证诊断。然后，经过血塞通治疗冠心病不稳定型心绞痛血瘀证的研究 ［115］ ，进一步确认miR-146b-5p、miR-199a-5p可作为诊断标志物，发现这2个miRNAs显著影响的靶基因（KIR3DS1，HLA-DPB1，TP53SESN2，NCR1，PRF1）富集到3条信号通路（干预抗原呈递和处理通路、p53信号通路和NK细胞介导的细胞毒性作用通路）。此外，该团队进一步筛选冠心病血瘀证相关的lncRNA-miRNA-mRNA调控网络，通过联合Pearson相关分析和starBase数据库预测获得的基因间调控关系，构建一个符合共调控条件的9个lncRNA，31个mRNA和24个miRNA的共调控网络，包括76个基因间调控关系，一定程度上揭示了冠心病血瘀证从lncRNA-miRNA-mRNA的转录调控网络水平的分子生物学机制 ［116］ 。
蛋白质组最早由澳大利亚科学家Marc Wilkins提出，特指一个基因组、一种生物或一种细胞或组织所表达的全套蛋白质 ［117］ 。蛋白质组学正是以蛋白质组为研究对象，研究细胞、组织或生物体蛋白质组成及其变化规律的科学，其采用大规模、高通量、高灵敏度的技术手段，全局性研究基因组所表达的全套蛋白质的特征，包括蛋白质的表达水平，翻译后的修饰，蛋白与蛋白相互作用等，由此获得蛋白质水平上的关于疾病发生、细胞代谢等过程的整体而全面的认识 ［118］ 。蛋白质组学的研究层次涉及细胞、组织、器官、机体在不同时间与空间的蛋白质的表达谱和功能谱，着眼于蛋白质的动态变化规律。蛋白质组学以其整体性、复杂性、动态性、阶段性、稳定性的特点与中医证候的整体观、恒动观、辨证论治思维模式不谋而合 ［119］ 。因此，近年来，越来越多的研究者通过开展证候的蛋白质组学研究，以研究证候形成的物质基础为前提条件，进一步分析某类证候人群整体蛋白质的表达水平，从中挖掘证候本质，同时通过寻找蛋白生物标志物，明确病证分类的生物学基础。
在冠心病病证分类的蛋白质组学研究中，杜武勋团队 ［120］ 采用荧光差异凝胶电泳（2D-DIGE）结合电喷雾质谱法（ESI-MS）等蛋白组学技术对冠心病四个主要证型（心气虚弱证、心肾阴虚证、痰浊内阻证、心血瘀阻证）进行病证分类的蛋白质组学研究，研究发现不同病证分类间存在差异表达蛋白，包括有凝血酶原、α 2 巨球蛋白、补体C 3 、膜联蛋白A 5 、载脂蛋白A 1 、载脂蛋白E、载脂蛋白H、甘露糖结合蛋白C、活化T细胞核因子5亚型b等，这些差异基因和蛋白涉及凝血系统、补体系统、激肽释放酶-激肽系统、脂质代谢、细胞凋亡以及Wnt信号通路等；其中，冠心病心血瘀阻证和心肾阴虚证间有10种差异表达蛋白（7种上调、3种下调），其涉及的通路主要与补体、凝血级联通路及阿尔茨海默信号通路 ［121］ ；冠心病心血瘀阻证和痰浊内阻证间有血清淀粉样p物质、凝溶胶蛋白亚型1、抗凝血酶Ⅲ等10种差异蛋白（4种上调、6种下调），主要涉及凝血系统、补体系统、脂质代谢及炎症反应过程 ［120］ ；冠心病心肾阴虚证与心气虚证的血清蛋白质组学病证间有凝血酶原、α 2 巨球蛋白、膜联蛋白A 5 等21种差异蛋白，主要涉及凝血、补体、激肽释放酶-激肽系统、脂质代谢、细胞凋亡和Wnt通路系统 ［122］ ；冠心病痰浊内阻证和心气虚证患者中的差异蛋白，包括载脂蛋白H、补体成分C 3 、血红素结合蛋白等12种蛋白在痰浊内阻证患者中差异表达，这些蛋白主要涉及通路包括血液连锁反应系、磷酸戊糖通路、半乳糖代谢及糖酵解等 ［123］ 。这些差异蛋白与不同证候的形成有关，有望作为冠心病不同证候分类的标志性蛋白。王伟团队 ［124］ 采用双向凝胶电泳和基质辅助激光解析/电离飞行时间质谱技术分析比较冠心病不稳定型心绞痛痰瘀互阻证、气虚血瘀证和健康人血浆蛋白质组学表达谱，初步发现α 1 -酸性糖蛋白、结合珠蛋白α 1 链、α 1 -抗胰蛋白酶、结合珠蛋白β链、结合珠蛋白α 2 链在冠心病不稳型心绞痛痰瘀互阻证和气虚血瘀证患者中水平升高，载脂蛋白A 4 、载脂蛋白A 1 、甲状腺转运蛋白在冠心病不稳定型心绞痛痰瘀互阻证和气虚血瘀证患者中水平降低，说明冠心病不稳定型心绞痛血瘀证属于一种炎性反应，且与脂代谢紊乱有关。王忆勤团队 ［125］ 借助表面增强激光解析离子化飞行时间质谱（MALDI-TOF-MS）技术对冠心病急性心肌梗死血瘀证与痰瘀证组做蛋白质组学检测，研究发现与正常组比较，冠心病痰瘀证、血瘀证有35个差异蛋白峰，通过决策树模型，鉴定出M/Z 8 654.96、M/Z 2 081.65、M/Z 18 667.3和M/Z 2 242.14四个差异蛋白峰组成的生物标记物可以将痰瘀证组和血瘀证组样本较好地分类。研究者采用iTRAQ 标记结合串联质谱技术对慢性心力衰竭气虚血瘀证和气阴两虚证患者进行血清差异蛋白组学研究 ［126］ ，研究发现与健康组比较，在慢性心力衰竭气虚血瘀证患者中16个差异蛋白表达，包括载脂蛋白E、半乳糖凝集素-3结合蛋白等11个蛋白质表达上调，以及维生素D结合蛋白、胰蛋白酶抑制剂等5个蛋白质表达下调，主要涉及代谢紊乱、炎性反应、免疫反应、细胞凋亡，在慢性心力衰竭气虚血瘀证患者中有15个差异蛋白表达，包括补体9、间-α-胰蛋白酶抑制剂家族重链相关蛋白等10个蛋白质表达上调，前血清淀粉样蛋白P、维生素D结合蛋白等5个蛋白质表达下调，这些蛋白可能参与代谢、免疫、炎性反应等过程，蛋白质组检测结果能够一定程度上揭示慢性心力衰竭气虚血瘀证及气阴两虚证病证分类的生物学基础。
此外，在其他系统疾病病证分类研究方面，陈艳妮团队 ［127］ 采用磁珠分离及质谱技术对抽动障碍（TD）常见的两个证型（气郁化火证、脾虚痰聚证）开展了血清蛋白质组学研究，发现与正常组比较，TD患儿血清中有8个差异蛋白峰，气郁化火证与脾虚痰聚证型血清蛋白表达存在2个差异蛋白峰（ P <0.001）。曾平团队 ［128］ 采用同位素相对标记与绝对定量技术（TMT）联合二维液相色谱-串联质谱（2D-LC-MS/MS），筛选出系统性红斑狼疮（SLE）合并激素性股骨头坏死（SONFH）筋脉瘀滞证、肝肾亏虚证患者与健康人之间的10个血清差异蛋白质，其中 IGHV3-7、IGHV1OR15-1、ABCB9、FGB、F13A1、FGG、FGA 可能是SLE 合并SONFH筋脉瘀滞证型潜在的血清特异性蛋白标志物，而SAA1、ACTB、CRP可能是SLE合并SONFH肝肾亏虚证潜在的血清特异性蛋白标志物。陈仁团队 ［129］ 基于双向凝胶电泳和基质辅助激光解析飞行时间质谱的蛋白组学技术，筛选并鉴定慢性乙型肝炎主要证型肝郁脾虚和湿热中阻的差异蛋白表达谱，发现7个差异表达蛋白，主要包括炎症反应、肝脏内分泌、脂肪代谢以及免疫功能相关的蛋白质，其中肝郁脾虚证代表免疫功能的免疫球蛋白J链（IGJ）表达量比湿热中阻证中的高，代表反应急性时相的蛋白质如C反应蛋白（CRP）、血清淀粉蛋白酶在湿热中阻患者中较正常人表达明显升高，临床表现为湿热越重，肝功能损害越重。魏绍斌团队 ［130］ 通过双向电泳结合过基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDITOF-MS）等蛋白组学技术分离并鉴定了子宫内膜异位症血瘀证、气滞血瘀证、肾虚血瘀证患者在位内膜的差异蛋白质，其中与气滞血瘀证相关的差异蛋白质13个，功能涉及细胞骨架、信号转导、细胞凋亡和增殖等方面，与血瘀证相关的差异蛋白质3个，包括人碳酸酐酶1、载脂蛋白及胶转蛋白，与肾虚血瘀证相关的差异蛋白5个，包括Ⅰ型胶原、鲑鱼钙调蛋白、膜联蛋白、波形蛋白及载脂蛋白。
代谢组学是通过检测生物体系受到刺激或扰动（如在疾病或药物影响下）前后其代谢产物谱的变化，从而描述特定条件下代谢物质的整体，及其对条件变化应答规律的科学 ［131］ 。代谢组学的核心就是代谢物的检测、分析与鉴定，血、尿、粪、唾液等是代谢组学的主要生物学样本。代谢组学注重从整体角度研究人体的功能，用动态的研究方法来研究机体的生理现象和病理特征，其对代谢物进行的定量和定性测定是在动态的状态下进行研究的 ［132］ ，中医证候具有整体性、恒动性、多维性和辨证降维性，这些与代谢组学研究方法具有共同思路。利用代谢组学开展中医病证分类研究，找到不同证候的差异代谢物，可为中医病证分类理论的科学阐述提供客观物质基础。
目前常用血液代谢组学开展病证分类研究。苗阳团队 ［133］ 采用液相色谱质谱（LC/MS）联用技术对缺血性心力衰竭患者气虚血瘀证和阳虚水停证的血浆代谢物水平进行分析，缺血性心力衰竭阳虚水停证与气虚血瘀证相比，其3种溶血磷脂酰胆碱类物质含量降低，3种肉碱类物质、2种脂肪酸类物质及肌酐含量升高，两组主要在能量代谢及磷脂代谢存在差异。李志红团队 ［134］ 运用磁共振氢谱（1H-NMR）定量检测慢性复发型溃疡性结肠炎（UC）虚、实证患者血浆代谢物含量，筛选出10种潜在代谢生物标志物，与健康人相比，UC患者血浆代谢产物中丙酮和乙酰乙酸明显升高，而肌肽、乳酸、异亮氨酸及丙氨酸显著降低。而与脾胃气虚证患者相比，大肠湿热证患者血清代谢物中苏氨酸、葡萄糖及肌肽升高，缬氨酸、丙氨酸及甘氨酸降低。慢性复发型溃疡性结肠炎虚、实证患者有较明显的糖、氨基酸及脂质代谢紊乱，两种辨证分型有明显的代谢物质基础。而针对类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）典型寒证与热证患者代谢组特征谱的差异研究显示 ［108］ ，两种证候的差异主要在于对细胞凋亡的调节，热证患者活化细胞凋亡的Caspase 8被激活，而寒证患者的细胞凋亡则通过核转录因子E2相关因子2（Nrf2）途径被抑制，同时RA热证患者机体存在过多的胶原分解，而RA寒证患者机体蛋白质合成过程大于蛋白质分解。对冠心病不同证型（血瘀型和痰浊型）患者的血浆代谢组学研究显示 ［135］ ，与健康人相比，冠心病患者血浆中鉴定出26种潜在的代谢生物标志物，而血瘀证型和痰浊证型两种证候分型间鉴别出19种差异代谢物（VIP>1.5； P <0.05），主要涉及嘌呤代谢、嘧啶代谢、氨基酸代谢、甾体生物合成和花生四烯酸新陈代谢。在一项针对慢性心力衰竭不同证型分类血浆代谢组学研究中发现 ［136］ ，与健康人相比，慢性心力衰竭加重期患者（寒瘀水结型和热瘀水结型）及缓解期患者（气阴两虚型、瘀血内阻型和气阳两虚型、瘀血内阻型）存在3种差异性代谢物质，其中丙氨酸和组胺代谢水平呈上升趋势，而柠檬酸呈下降趋势，表明慢性心力衰竭患者存在脂肪酸、氨基酸和组胺等代谢途径的紊乱。
此外，也有不少研究使用尿液代谢组学开展病证分类研究。研究者通过磁共振氢谱检测技术开展慢性浅表性胃炎患者脾气虚证与脾胃湿热证患者尿液代谢组学研究 ［137］ ，发现两种证候分型之间存在明显差异，有11种差异代谢物，其功能与糖代谢、脂代谢及氨基酸分解代谢相关，其中脾气虚证患者尿液中牛磺酸及葡萄糖含量升高，三羧酸循环受到抑制，多种氨基酸水平出现异常，脾胃湿热证型患者尿液中氧化三甲胺、牛磺酸、2-羟基丁酸含量降低，马尿酸含量升高。在糖尿病发展过程中，研究显示糖尿病早期的气阴两虚型患者尿液中有d-半乳糖、甘氨酸含量升高，马尿酸含量减少，而发展到中后期的血瘀脉络证型患者尿液中D-葡萄糖、甘氨酸、肌醇含量升高 ［138］ 。这些对于病证分类的代谢组学研究，为证候分类的深层机制研究提供了示例，也提示证候分类可以帮助进一步细化人群，从而实现提高疗效的目的。
表型组（phenome）是指某一生物的全部性状特征的总和。对表型组的本质特性和其形成的机制，尤其是表型组与整个基因组、蛋白质组、代谢组或相互作用组以及环境因素等之间的关系进行研究的表型组学（phenomics） ［139］ 是后基因组时代的一门新兴科学。中医的证候与表型组的内在必然联系为中医药的现代研究提供了新的契机和切入点，辨证论治就是表型组学的临床转化和临床表现形式，因此，对证候进行系统和深入的研究已成为中医药现代化的关键，并将引领着现代个体化医学的未来发展。传统中医药学在后基因组时代将向全新的系统性医学转化。目前证候相关成果与研究趋势表明从表型组学切入中医药学现代化研究不仅具有现实意义和可行性，而且是中医药现代化研究的有效途径 ［140］ 。
众所周知，生物体的表型特征是由基因组与环境相互作用产生的，疾病的发生和有效的药物治疗，往往涉及数十个或数百个基因中的动态变化，受多种复杂性的环境因素影响。传统中医学与现代西医学之间的根本区别之一是中医使用“证候”，而不是“病”或“综合征”，来定义疾病。虽然中医的“证候”和西医的“病”或“综合征”都是通过患者不同性状特征反映出来的“表型”，但是中医因时、因地、因人制宜加上反映病因、性状、部位、范围、动态等要素的临床表型而定义（辨）的“证候”要比西医“病”或“综合征”的临床表型内容丰富得多。“证候”是对个体疾病状态下的特征描述以及对疾病内在规律变化的概括。“证候”的理论与实践贯穿于中医对疾病诊断、治疗、康复、疗效评价的全过程。证候是中医理论中认识疾病、治疗疾病和预防疾病的基础。从现代生命科学的角度来看，西医的“病”是对一个临床表型（phenotype）或综合征（syndrome）的描述，而中医的“证候”则是对临床表型组（phenome）的描述，它包括了由基因型和环境影响所决定的表型特征的整体总和，是人体在特定环境中，多种内外因素的交互影响下，表现在临床上的具有相互作用的动态变化的关联症状群。医生在全面收集与分析临床信息的基础上，完成从证候本体到意象体的过渡，在融合内实外虚性、多维时空性、动态演化性、整体关联性和方证相应性的条件下，构成证候表型组 ［140］ 。因此，证候表型组学研究具有十分重要的意义：一方面，证候表型组可以与疾病基因组相联系，重在整体关联性和与临床相关性；另一方面，以证候病机为核心，涵盖能表征证候的转录组、蛋白组、代谢组、表观遗传组、相互作用组等；此外，证候表型组以临床个体化为基础，可揭秘个体化治疗的差异性与机制。
在东学与西学融通共进，实体本体论与关系本体论有机结合的多组学时代，进一步阐释以象为素、以素为候、以候为证、据证言病、病证结合、方证相应的具有中医意象思维特征的诊疗系统，具有重要的理论意义和现实价值。只有在意象诊疗模式下才能表达与分析证候的“新颖性”“动态演化性”“微-宏观效应”“整体统一性”等涌现特征 ［141］ ，才能用源于中医的临床思维行为，合理阐释证候形成与演变过程，为辨证论治原理的深入研究奠定坚实的基础。根据中医学研究的可行性提出证候表型组学可从以下几方面开展相关研究：①谨守疾病的基本证候为内实的核心病机，以证候要素为关联，建立相关要素不同分型的外虚定量变化模型；②在多组学基础上分析组学内与组学间的网络相互作用关系，解构关键节点与通路，在交互作用中寻找内实（核心病机）的共性与稳定性，在差异性中寻找外虚（不同分型）的个性与变异性；③从整体关联性出发，系统分析药物的网络作用机制，为临床治疗学提供新的思路与方法；④联系方剂组学 ［142］ ，在代表性有效方药的前期研究基础上运用药物基因学与药物表型组学研究方法探索方证关联性，为个体化治疗探索新的途径。
证候表型组学以中医基础学、中医诊断学、中药临床药理学、功能性基因组学、蛋白质组学、相互作用组学、代谢组学及生物信息学等为研究中医表型组学的技术平台，以具有良好研究基础的相关证候为突破点，采用病证型结合、方证型关联等研究模式，由“证候”来定义“表型组”，通过对疾病发生的基础证和特异型的不同阶段进行表型组学分析，可对证候（表型组）发生的机制（代谢组、相互作用组、基因组、蛋白质组等的具体变化）有更完整的和动态的认识，又能发现“证候分型”与各个“组”及“方”之间的关系，为证候的“辨证”建立客观化标准，为中药“施治”确定具有现代生命科学定义的“靶标谱”，可能成为精准医学背景下开展病证型分类生物学基础研究的未来发展方向，使中医药真正走向精准化、系统化、科学化和个性化。