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患儿男，10天，主诉：发现低血糖10天（2018年10月出生，随访至2019年10月）。家族史：无异常。母亲孕期合并妊娠期高血压及妊娠期糖尿病，孕期血糖控制不理想。患儿系G 3 P 2 ，孕34周 +5 因为“孕母产前出血，妊娠期高血压综合征”剖宫产出生。胎盘早剥1/3，羊水呈血性。患儿生后于外院检测末梢血糖1.4mmol/L，给予静脉滴注12.5%葡萄糖，同时喂养5%的糖奶，监测血糖波动于1.7～4.4mmol/L，餐前血糖2.6mmol/L。出生体重3 600g，根据孕周诊断为大于胎龄儿。
【查体】 体温37.2℃，呼吸40次/min，脉搏140次/min，血压68/35mmHg，TcSO 2 98%，神志清楚，精神反应尚可，呼吸平稳，无发绀，前囟平软，口腔黏膜可见白色凝乳状物，双肺呼吸音粗，可闻及少许痰鸣音，心音有力，心律齐，心率140次/min，未闻及明显杂音，腹部柔软不胀，未见肠型，肠鸣音存在，肝肋下1cm，质地柔软，边缘尖锐，四肢肌张力正常，原始反射可以引出，末梢循环良好。
【检查】 生化：入院后监测末梢血糖波动在1.2～2.6mmol/L之间，给予氢化可的松治疗后可以升至3.6～6.1mmol/L。TNS 197.1pmol/L，C肽1.87nmol/L，均增高（同期血糖1.2mmol/L）。ACTH（00：00、08：00）分别为124.05pg/ml、97.56pg/ml，均增高。1，3-β-D葡聚糖：281.6pg/ml，提示真菌感染，TORCH检查均（-），血培养（-），肝功能及甲状腺功能正常，血氨一过性增高：0.177μg/L，1周后恢复正常，尿酮体（-），血、尿代谢病筛查无异常。X线检查：心、肺、膈无异常。腹部B超：胰腺未见异常。腹盆腔CT：未见确切占位。头颅及垂体MRI未见异常。基因检测：未检测到明确的致病变异。
【诊断】 ①高胰岛素血症；②新生儿低血糖；③真菌感染；④早产儿。
【治疗】 ①维持血糖稳定：监测末梢血糖，调整糖速，住院期间，最高糖速达9.7mg/（kg·min），口服2.5%的糖水或5%的糖奶，入院第二天加用氢化可的松，并依据血糖监测结果调整剂量及剂型。②针对真菌感染，给予氟康唑治疗。③内分泌科定期会诊，指导治疗。④保证入量热量，加强对症处理。
【随访】 患儿住院26天要求转首都医科大学附属北京儿童医院继续治疗。转院时糖速降至2.83mg/（kg·min），同期血糖3.6mmol/L。在外院治疗期间加口服二氮嗪（diazoxide，DZ）治疗，起始剂量10mg/（kg·d），每8小时服用1次，1周左右评估疗效，血糖维持稳定。患儿住院治疗1个月出院，出院后继续口服二氮嗪治疗6个月，家长自行停药，定期到首都医科大学附属北京儿童医院随访。目前患儿1岁，血糖正常，生长发育基本正常。
先天性高胰岛素性低血糖血症指由于各种先天病因导致胰岛素过量分泌而出现低血糖的病症。由于CHI反复发生低血糖，可导致不可逆的中枢神经系统损害，故早期识别、诊断十分重要。
目前，CHI的诊断基于患儿的临床表现和低血糖发作时的生化指标。主要包括3方面：①非酮症性低血糖；②低血糖发作时仍存在胰岛素不适当分泌，需要增加葡萄糖的供给，才能维持血糖正常；③诊断过程中需要多次检测胰岛素水平。
诊断标准：
①新生儿期反复多次的低血糖发作，多为严重的低血糖。②绝对或相对的持续高胰岛素血症，血胰岛素（单位U/L）/血糖（mg/dl）的比值>0.3；注射胰高血糖素1mg后0.5小时，血胰岛素>80U/L等。③非酮症性低血糖。④静脉注射葡萄糖需要≥8mg/（kg·min）以上才能维持血糖正常。⑤一般的影像学检查无异常发现。⑥使用激素、胰高糖素、二氮嗪、奥曲肽等诊断性治疗有效。
新生儿期发病的CHI起病隐匿，临床表现各异。患儿多为大于胎龄儿，初期典型表现为症状性低血糖，可以为非特异的低血糖表现：喂养困难、嗜睡、躁动不安，严重者可惊厥或昏迷。低血糖往往呈持续性，需要输注高浓度葡萄糖才能维持正常血糖。新生儿期脑组织处于发育关键期，对于葡萄糖和氧的异常波动十分敏感，且具有双重易损的特点。由于胰岛素对脂肪分解和生酮的抑制作用，在低血糖的状态下会抑制酮体的形成，从而增加低血糖脑损害的风险。严重持续的低血糖既可以损伤大脑皮质的神经元，也可以损伤皮质下白质的胶质细胞，尤其是顶-枕部区域。常见的神经系统后遗症包括脑瘫、智力低下、视觉障碍、惊厥等。低血糖脑损伤的危险因素与低血糖的严重程度、持续时间，以及伴随的临床情况有关，需要依据患儿具体情况而定。
胰岛β细胞释放胰岛素主要受血糖和氨基酸代谢的调节，正常胰岛细胞的细胞膜钾通道处于开放状态，保持细胞内外钾离子浓度差和细胞膜内外的电压差。葡萄糖和氨基酸经三羧酸循环途径，氧化产生大量腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP），ATP/ADP增高导致细胞膜K ATP 通道关闭，引起细胞膜去极化，导致细胞内外电压降低，进而电压门控钙离子通道打开，形成钙离子内流，促进高尔基复合体的胰岛素囊泡微丝微管的收缩，刺激胰岛β细胞释放胰岛素。一旦细胞内钙离子水平升高，其他一些协同因素还会通过“放大”途径刺激胰岛素分泌，包括线粒体激活途径、副交感神经激活途径及肠促胰素受体途径。
CHI是胰腺β细胞分泌胰岛素失调所致，胰岛素通过增加外周消耗，促进糖原合成，抑制糖原分解和异生。同时，胰岛素对脂肪组织有合成代谢作用，促进脂肪生成，抑制游离脂肪酸的释放及氧化，从而抑制酮体产生，降低了低血糖时大脑代谢替代燃料的可用性。
CHI的病理学分型包括弥散型、局灶型及非典型三种。弥散型病变是指功能异常的胰岛β细胞累及整个胰腺，通常是由于编码
通道的两个亚单位基因（
ABCC8
和/或
KCNJ11
）隐性突变所致，病理学表现为整个胰腺β细胞的细胞核增大和丰富的细胞质。局灶性病变是一种增生腺瘤，通常病变范围小（直径2.5～7.5mm），但也有非常大的局部病灶。异常的胰岛β细胞极度活跃，每个细胞分泌少量胰岛素导致整个病灶的胰岛素分泌水平极度增高。局灶病变不同于肿瘤，不会侵犯或压迫周围组织，也无假包膜形成。非典型CHI病理学形态很难定义，患儿胰岛呈现高分泌和正常分泌两种组织形态，其遗传基础尚未完全阐明，但有些存在染色体镶嵌现象。
目前认为，CHI与基因突变有关，已有约50%的CHI被证实存在基因突变，尚有45%～55%的患儿病因未明。迄今已发现9种相关的基因突变，分为两大类（表12-1）：①与离子通道相关的 ABCC8 和 KCNJ11 基因突变，占40%～50%；②与代谢疾病相关的 GLUD1 、 GCK 、 HADH 、 SLC16A1 、 UCP2 、 HNF4A 、 HNF1A 基因突变呈散发性，一般引起弥散型CHI，约占5%～10%。其中，ABCC8、KCNJ11基因隐性失活突变是CHI最常见的病因，往往导致新生儿严重的CHI，并且对二氮嗪治疗无反应。部分 ABCC8 和 KCNJ11 基因突变为隐性遗传的父源性突变杂合缺失，多对二氮嗪治疗无反应。而显性遗传的 ABCC8 、 KCNJ11 基因突变及代谢疾病相关的基因突变导致的CHI多对二氮嗪治疗有反应。 GLUD1 基因突变导致的高胰岛素血症/高氨血症综合征，为第二常见的CHI，临床表现往往比较轻且很少在新生儿期发病。 GLUD1 和 HADH 基因突变相关的CHI对亮氨酸敏感，需限制蛋白饮食。如父母为近亲结婚，临床表现为隐性遗传且对二氮嗪治疗敏感的患儿，应常规筛查 HADH 基因。 SLC16A1 基因突变与运动诱发的CHI相关，通常不需要药物治疗，避免剧烈运动多能控制病情。 HNF4A 和 HNF1A 基因突变分别与青少年发病的成人型糖尿病（maturity onset diabetes of the young，MODY）中的MODY1、MODY3的发病相关，需密切随访。
表12-1 先天性高胰岛素性低血糖血症主要相关基因
注：MODY（maturity-onset diabetes of the young），青少年发病的成人型糖尿病；EIHI（exercise-induced hyper insulinism），运动性高胰岛素血症
传统的影像学检查方法如超声、CT、MRI一般不能准确鉴别CHI为局灶型还是弥散型。 18 F-DOPA（ 18 氟-多巴）PET-CT是国外用于区分局限型及弥散型病变、定位局限型病变首选的最新成像技术。分析显示 18 F-DOPA PET-CT区分该两种病变的敏感性为89%，特异性为98%，在提高诊断的准确率及定位上更具优势。虽然如此，该检测手段仍然会有假阴性存在，它能显示的最小CHI病灶的直径为4～5mm。此外，多个小病灶或非常大的局限病灶所成的图像与弥散型病灶图像相近，会降低 18 F-DOPA PET-CT诊断的可靠性。目前，以胰岛细胞胰高血糖素样肽1（glucagon like peptide-1，GLP1）受体、单胺囊性转运体2型（vesicular monoamine transporter-2，VMAT-2）为靶目标的新放射性药物正在研究中，将来可能用于CHI的病灶诊断。
CHI治疗的最主要目标是维持血糖正常，避免低血糖造成脑损伤。普通新生儿血糖浓度应>2.6mmol/L，而CHI患儿的血糖浓度目前建议维持在3.5～5.5mmol/L。
首先，改变喂养方式，频繁经口喂养并密切监测血糖，对于新生儿CHI患儿仍推荐母乳喂养，效果不佳时可改用富含麦芽糖的牛奶。如果单纯肠内喂养不能纠正低血糖者，需静脉葡萄糖输注，糖速应≥8mg/（kg·min）。当糖速>10mg/（kg·min）才能维持血糖正常时，可以开始药物治疗。伴有高氨血症，考虑GDH-HI的患儿限制食物蛋白质含量，尤其是限制亮氨酸的含量（<200mg）可有效预防低血糖的发生。
（1）胰高血糖素：
可以减少糖原生成和增加糖原分解，在急性严重低血糖发作时使用。大剂量使用胰高血糖素时，可通过负反馈促进胰岛素分泌，从而诱发低血糖，因此建议联合小剂量奥曲肽治疗，并配合静脉输注葡萄糖防止低血糖发作。胰高血糖素维持剂量应为5～10μg/（kg·h）。
（2）二氮嗪（DZ）：
DZ是治疗CHI的首选及一线药物，是一种K + ATP 通道开放剂，能与配体结合亚单位（sulfonylurea receptor 1，SUR1）结合，使ATP敏感的钾通道处于开放状态从而抑制胰岛素分泌。口服，起始剂量5～15mg/（kg·d），分3次间隔8小时服用，依患儿病情调整剂量。二氮嗪最常见、最严重的不良反应为水钠潴留，在新生儿CHI患儿可能导致水肿、心力衰竭、肺动脉高压（pulmonary artery hypertension，PAH）等并发症。建议与氢氯噻嗪联合应用，不仅能预防水钠潴留，还对抑制胰岛素分泌具有协同效应。
（3）奥曲肽：
是二氮嗪治疗无效时的二线治疗药物，它是长效天然生长抑素（somatostatin，SMS）类似物，能够通过诱导β细胞超极化直接抑制Ca 2+ 通道，从而减少胰岛素的分泌。也可作用于K + ATP 通道，抑制胰岛素的分泌。奥曲肽的推荐剂量为5～35μg/（kg·d），可短疗程使用，也可长疗程皮下注射。该药可以降低内脏的血流供应，对于存在新生儿坏死性小肠结肠炎风险的患儿，使用时需慎重。除此之外，奥曲肽还可以导致药物性肝炎、长Q-T间期综合征、胆结石等并发症。
（4）硝苯地平：
是钙通道阻滞剂，通过使Ca 2+ 通道失活来抑制胰岛素分泌。作为治疗高血压的常用药物，用于治疗CHI是一种尝试性做法。目前，多数中心建议将该药用作辅助性三线用药，剂量为0.1～2.0mg/（kg·d）。不良反应有低血压、外周水肿、头痛、眩晕等。
（5）新型药物：
①长效的生长抑素抑制剂，即注射用醋酸奥曲肽微球和注射用醋酸兰瑞肽，4周肌内注射或深部皮下注射1次，极大提高了治疗的依从性及患儿的生活质量；其疗效与奥曲肽相似，但毒副作用小，耐受性好。②西罗莫司，是特定的哺乳动物西罗莫司靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂，可抑制胰岛β细胞的增生及胰岛素分泌，近年来被成功用于二氮嗪联合奥曲肽治疗失败的弥散型CHI。③胰高血糖素样肽1（GLP1）受体拮抗剂——Exendin-（9-39），可以降低cAMP水平，有文献报道用于成人
可升高空腹血糖，对于儿童患者尚需进一步试验明确其疗效及安全性。
对于内科治疗无效的CHI，需要考虑外科手术对部分胰腺进行切除。患儿的病理学类型决定手术方式及范围，目前基因检测及 18 F-DOPA PET-CT检查已成功用于鉴别CHI的病理类型及病变的准确定位。对于局灶型病变多主张手术治疗，但目前仍存在以下问题：①即使通过 18 F-DOPA PET-CT对病变进行准确定位，术中仍需进行广泛的冷冻切片病理检查以证实病变类型及明确手术范围；②病灶局限于胰腺体尾部的CHI患儿，通过腹腔镜瘤体摘除术及胰腺体尾部切除术切除病灶往往可以治愈，如果局灶病变位于胰头部，因其局部结构复杂且功能重要，必须避免损伤胰头，多需要开腹行胰头切除术或Roux-en-Y胰空肠吻合术，手术范围大、操作复杂，且可能有后遗症。因此建议：药物治疗有效者继续进行药物治疗，并密切随访；药物治疗无效者，如果准确定位病变在体尾部，可以行胰腺体尾部切除术，如果不能准确定位或定位在胰头部，可积极行药物保守治疗，尽量控制病情，同时严密随访，必要时手术治疗。
近年来，对于弥散型病变，倾向于采取药物治疗。手术仅适用于多种药物联合治疗失败，且严重反复发作或持续性的CHI患儿。通常需要进行广泛胰腺切除，术后常常并发持续性低血糖、胰岛外分泌腺分泌不足，可能发展为糖尿病。但术后的低血糖严重程度多减轻，通过药物治疗可以控制，因此，有学者主张对严重的CHI行胰腺部分切除术，通过手术治疗缓解病情，从而使药物治疗控制病情成为可能。只是手术范围的界定仍是一个难题。
本例患儿虽然基因检测未发现有诊断意义的突变位点，但其临床表现符合CHI的诊断标准：①患儿系大于胎龄儿；母亲孕期合并妊娠期糖尿病，血糖控制不理想。②患儿生后即出现低血糖，且常规治疗难以维持血糖稳定。③入院治疗期间，需要静脉维持糖速≥8mg/（kg·min）才能维持较长时间的血糖稳定。④生化检查：血清胰岛素、C肽水平增高，尿酮体正常。⑤常规的影像学检查，如B超、CT、MRI等未发现胰腺结构异常。⑥该患儿随访结果显示对二氮嗪治疗有效。
临床工作中，CHI需要与其他导致新生儿低血糖的疾病鉴别：
糖原和脂肪储备不足，伴随病理因素如低体温、感染等，低血糖尤其加重。
缺氧应激状态下，糖原消耗增加。
严重感染甚至休克状态下，也会导致机体耗糖过多，加之入量不足从而引起低血糖。
母孕期高血糖造成胎儿血糖升高，胰岛细胞代偿性增生导致暂时性高胰岛素血症，生后来自母亲的葡萄糖中断，导致低血糖。
是引起新生儿高胰岛素血症最常见的综合征，临床表现为巨舌-巨内脏-偏身肥大-脐膨出-顽固低血糖。约80%的患儿的基因型异常在染色体11p15区域，BWS发生高胰岛素性低血糖的概率为50%，且大多数患儿的低血糖是暂时性的，多在生后数天消失。
常见的包括糖代谢障碍，如半乳糖血症、糖原累积病（glucogen storage disease，GSD）、果糖不耐受；氨基酸代谢障碍，如枫糖尿病、甲基丙二酸血症（methylmalonic academia，MMA）、丙酸血症（propionic acidemia，PA）等。
垂体、甲状腺或肾上腺等先天性功能不全也可引起低血糖。
早期识别CHI，除了与上述疾病进行鉴别，临床医师还需要了解CHI的诊疗流程（图12-1）。重视血糖监测，及时发现无症状性低血糖。
图12-1 CHI诊疗随访流程图
告知患儿家长目前患儿的病情，如随机血糖值、输液糖速、治疗用药、重要的实验室检查结果及影像学报告等，建议家长带齐所有资料到儿童内分泌专科进一步检查，并依据病情变化选择进一步检查。如需要转入上级或外地医院，注意转运途中维持血糖的稳定。
基层管理的重点在于做好随访工作。新生儿CHI患儿需要进行定期随访，了解患儿血糖控制情况和神经系统发育情况，便于及时进行调整和康复训练。采用药物治疗的新生儿CHI患儿需要严密监测血糖及空腹耐受性。长期随访发现弥散型CHI患儿行胰腺切除术后，仍有超过50%的患儿存在低血糖，需要配合药物干预，术后10年以上患1型糖尿病的比例超过90%，胰腺外分泌功能不全的比例较高，需要进行糖耐量的长期随访评估。超过50%的高胰岛素血症/高氨血症综合征患儿，将出现进行性智力障碍以及与低血糖无关的癫痫发生，随访脑电图以及智力评估尤为重要。
（张芳）