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患儿男，生后59天因急性肾上腺危象初次就诊，就诊时5岁6个月（2013年9月出生，随访至2019年3月）。患儿59天时因皮肤色素沉着1个月余，3小时前抽搐1次入院。患儿出生10天后发现皮肤色素沉着，表现为全身皮肤发黑，尤其以口唇及阴囊明显。入院前3小时突然出现抽搐，表现为双眼上翻凝视，口吐泡沫、四肢抖动，无尿便失禁，持续2分钟后自行缓解，查静脉血糖1.9mmol/L。病程中无呕吐及喂养困难，无体重不增，无腹泻，无腹胀、便秘。患儿1岁内因感染诱发肾上腺危象2次，此后在专科门诊随诊，目前口服醋酸氢化可的松2.5mg，每天3次。5岁6个月时身高113cm（P 50 ），体重17.8kg（P 3 ）。患儿G 5 P 3 ，足月顺产，无窒息史，生后1分钟Apgar评分8分，出生体重3.4kg。出生后因“新生儿感染性肺炎”住院10天，住院期间未发现电解质异常。家族史：父亲身体健康，母亲偶有低血糖发作史，G 1 P 1 ，为女孩，10岁，健康。G 2 P 2 ，为女孩，2岁6个月，体健。G 3 P 0 和G 4 P 0 均孕16周自愿人工流产。G 5 P 3 为本患儿。
【查体】 体温37.2℃，脉搏120次/min，呼吸30次/min，血压80/50mmHg，身长60cm（P 75 ），体重5kg（P 50 ），营养中等，神志清楚，反应尚可，呼吸平稳，无发绀，无特殊面容。全身皮肤黏膜色素沉着，以口唇、乳晕及阴囊处明显。浅表淋巴结未触及肿大，前囟门3cm×3cm平软，头皮无破损，毛发黑，分布均匀，颈软，双肺呼吸音粗，未闻及啰音，心前区无隆起，触诊无震颤，心界无扩大，心音有力，心律齐，心率120次/min，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹部平坦，触诊质地较软，无腹胀，肝脾肋下未及，未及包块，正常男婴外生殖器，阴囊色素沉着明显，阴茎3cm，睾丸容积2ml。神经系统查体无异常。
【检查】 血电解质：Na + 135mmol/L，K + 4.2mmol/L，Cl - 101.1mmol/L，Ca 2+ 1.95mmol/L，P 3+ 1.82mmol/L，碱性磷酸酶（ALP）659（60～320）U/L，CK 67（24～195）U/L。血气分析：pH 7.36，BE -3.0mmol/L。血常规：Hb 94g/L，WBC 7.4×10 9 /L，N 18%，L 72%，Plt 281×10 9 /L。皮质醇12.03（171～536）nmol/L，ACTH 1558（7.2～63.2）pg/ml。GLU 3.9mmol/L，INS 1.43（17.8～173）pmol/L，C-肽0.09（0.37～1.47）mol/L。17OHP<0.2ng/ml（3ng/ml）。B超：无肾上腺增大。肾上腺CT扫描：双侧肾上腺无增大。染色体G带核型46，XY。动态脑电图检测：清醒及睡眠时脑电图正常。双侧脑干听觉通路检测未见异常。3岁时复查腹部B超，无肾上腺增大或减小，睾丸16mm×18mm，回声均匀。FSH 0.78（1.24～8.62）U/L，hLH<0.2（1.27～19.26）U/L，雌二醇23（<47）pg/ml，孕酮<0.08（0.1～0.84）ng/ml，T<0.1（1.75～7.81）ng/ml，皮质醇<0.5（4～22.3）μg/ dl，ACTH 448（0～46）pg/ml。17OHP 0.4ng/ml。
【诊断】 先天性肾上腺发育不良？
【治疗】 先天性肾上腺发育不良的治疗原则是肾上腺皮质激素的补充治疗，儿童首选氢化可的松，依据年龄及肾上腺皮质功能低下的程度决定个体化药物剂量，一般氢化可的松补充剂量10～15mg/（m 2 ·d）。对于有盐皮质激素缺乏者可以补充钠盐或者盐皮质激素，9α-氟氢可的松的起始剂量为0.1mg/（m 2 ·d），以维持电解质的稳定。当遇到感染、外伤、手术等应激情况时，要加大维持剂量的2～3倍，以防治肾上腺危象的发生。对于有性腺发育异常者，依病情及年龄给予替代治疗。
先天性肾上腺发育不良临床表型多变，且临床表型与基因型无明确的相关性，相同的突变基因临床表型轻重不一，临床诊断及鉴别诊断困难，因此基因分析是确诊的重要手段。对于具有肾上腺糖皮质激素和盐皮质激素不足的临床表现及相关化验检查的患者，如同时伴有各种性腺发育不良的临床表现，并除外先天性肾上腺皮质增生症、各种因肾上腺急性出血等继发原因引起的肾上腺皮质功能低下的相关疾病时，可通过基因分析达到确诊目的。
先天性肾上腺发育不良是一种遗传性疾病，据估计其发病率约为1/12 500活产婴儿，依据突变基因的不同分为三型：
该病由 DAX - 1 突变所致，病理表现为肾上腺皮质缺乏永久皮质区，取而代之的是巨大的空泡样细胞，临床表现为先天性肾上腺皮质功能低下合并原始性腺发育不良或低促性腺型性腺发育不良。
SF - l 基因突变可能与此有关，病理表现为较小的成人肾上腺细胞组织，存在永久皮质区但胎儿区减少，具体的分子遗传机制尚不明确，部分患儿除了先天性肾上腺皮质功能低下外多合并先天性性腺发育异常。
临床上可表现为遗传性联合垂体激素缺乏症，考虑为 TPIT 基因突变。由于垂体分泌ACTH低下继发肾上腺皮质功能不全，垂体其他激素分泌正常或有短暂的可逆性升高，垂体结构发育没有缺陷。
1948年由Sikl首先报道先天性肾上腺发育不良，在人群中发病率为1/70 000～1/60 000，国内未见发病率报道，其遗传模式为X连锁隐性遗传或常染色体隐性遗传。1994年，X连锁的先天性肾上腺发育不良基因被定位于Xp21与剂量敏感的性别反转——先天性肾上腺发育不良基因1（dosage-sensitive sex reversal，adrenal hypoplasia congenita critical region on the X chromosome，gene 1， DAX - 1 ）突变有关。DAX-1属孤儿核受体成员，其编码（nuclear receptor，super family 0，group B，member 1， DAX - 1/NROB1 ）基因定位于X染色体短臂（Xp21），全长5.02kb，由1个内含子和2个外显子组成。
NROB1 基因编码含470个氨基酸的DAX-1蛋白，分子量为53kD。DAX1蛋白称为孤儿蛋白，其分子结构由R区位于氨基末端由3.5个氨基酸（65～67）组成的重复区域，是DNA结合域；E区位于羧基末端由217个氨基酸（253～470）组成，是保守的配体结合区和转录激活功能序列2（activation function-2，AF2）组成。
DAX - 1 基因主要表达在下丘脑、垂体、肾上腺以及性腺，DAX-1蛋白参与了肾上腺组织的发育和性分化，并影响这些部位类固醇激素的合成，其突变可导致肾上腺皮质发育障碍，类固醇激素合成缺陷，下丘脑GnRH细胞和垂体产生LH及FSH的细胞发育障碍，以及睾丸发育不良。
目前国内外报道了160余种 NROB1 基因突变，其中1/3为基因缺失，几乎均表现为X连锁先天性肾上腺发育不良，其中50%左右患儿合并有Xp21邻近基因缺失。2/3为 NROB1 基因点突变，大多数为无义突变或移码突变。错义突变主要发生在羧基端，少数发生在氨基端。
1992年Ⅰ型类固醇生成因子（steroidogenic factor 1，SF-1）被发现，SF-1缺陷与肾上腺发育不良和性腺发育不良有关，国内外未见发病率的确切报道。 SF - 1 基因又称 NR5A1 基因，属于核受体超家族的转录因子，位于9q33.3，DNA全长为33 185bp，含有7个外显子，跨越22kb，mRNA大小为3 095bp，可编码461个氨基酸是一种高度保守的进化蛋白，具有80%的物种同源性。其分子结构包括调节功能区，DNA结合区、配体结合区和转录激活功能序列2（AF2）。
SF - 1 / NR5A1 基因是孤儿核受体家族的一员，主要在肾上腺、性腺、下丘脑腹内侧核及垂体促性腺细胞中表达，在胚胎发育的过程中， NR5A1 基因主要在泌尿生殖嵴表达，是肾上腺和性腺开始分化的标志，自孕后32～33天开始，人 SF - 1 基因就在肾上腺和未分化性腺表达，性腺分化为睾丸后，在睾丸内持续表达，从第8周开始，SF-1激活类固醇生成酶系统使外生殖器男性化；SF-1在女孩卵巢的表达具有一定的时相性，与调节卵巢发育和合成雌激素的功能相关；SF-1贯穿肾上腺和性腺发育的整个过程，多种酶基因的转录起始点上游都含有SF-1结合位点，SF-1在调节垂体促性腺激素的生成同时还影响性腺类固醇生成酶的表达。
目前已报道的 SF - 1 / NR5A1 缺陷有40余种，多为无义突变或错义突变，微缺失或插入变异也有报道。
1954年由Steinberg首次报道了孤立性ACTH缺乏症，其确切发病率不详。临床分型包括成人孤立性ACTH缺乏症和先天性孤立性ACTH缺乏症，国内仅有30多例报道，没有相关的流行病学调查数据。 Tipt 基因缺陷可引起先天性孤立性ACTH缺乏症。 Tipt 基因是一种细胞限制性T-box转录因子，它选择性在ACTH细胞内表达，可激活垂体阿黑皮素原的特异性转录，由于ACTH缺乏导致肾上腺发育不全，皮质醇水平明显减低。目前已报道有12种 Tipt 基因失功能性突变。
小婴儿表现为拒乳、精神萎靡、呕吐、腹泻、脱水、消瘦或体重增长缓慢；年长儿表现为软弱无力、厌食、体重下降、不耐饥饿、易出现低血糖、免疫功能下降等，各年龄段患儿均有不同程度的皮肤黏膜色素沉着。
低血钠、低血容量和/或伴低血糖为主要特征的休克，高血钾、低血氯、不同程度的脱水，轻度代谢性酸中毒，厌食、无力、直立性低血压等症状。
（1）DAX-1缺陷：
是一种X连锁性隐性遗传病，故临床多见男性发病，女性则为携带者。一般早期发病者症状多较重，常见于新生儿或婴幼儿期即出现典型的肾上腺糖皮质激素和盐皮质激素功能不足的临床表现，严重者会发生肾上腺危象，常因循环衰竭而死亡。儿童期发病者可出现食欲下降、乏力、淡漠及轻度皮肤黏膜色素沉着。
（2）SF-1缺陷：
纯合突变者可表现为肾上腺功能不全合并性腺发育异常，或孤立性原发性肾上腺皮质功能不全，表现为生长发育迟缓，频繁呕吐、腹泻、脱水，皮肤黏膜色素沉着，ACTH升高伴高血钾、低血钠等症。
（3） Tipt 基因缺陷：
是由于ACTH缺乏导致肾上腺发育不全，皮质醇水平明显减低，因此不伴有皮肤黏膜色素沉着，ACTH减低伴高血钾、低血钠。
（1）DAX-1缺陷：
多伴有低促性腺激素型性腺功能低下及原发性性腺发育不良（即联合型性腺发育不良），青春期前期表现为小阴茎、小睾丸等，但不会出现性反转。至青春发育期时可见性发育启动滞后或成熟障碍，外周血促性腺激素（LH、FSH）和性激素（睾酮、抑制素B）水平持续低下，表现为低促性腺激素性性腺功能低下及原发性性腺发育不良。
（2） SF - 1 基因杂合突变：
仅表现为性腺发育不良，如46，XX睾丸型/卵睾型性发育异常，46，XY性发育异常，男孩表现小睾丸、小阴茎和不同程度的尿道下裂，甚至性反转表现为46，XY完全女性表型。
该病为X染色体隐性遗传，故只有染色体核型为46，XY的男孩才会发病，基因型为 DAX - 1 基因半合子突变，而染色体核型为46，XX的女性是致病基因的携带者并不发病。故该病的临床特点为女性（患儿母亲）是致病基因携带者，男性（患儿）发病。但由于 DAX - 1 / NROB1 基因突变的遗传外显性不同，并不是所有临床诊断为先天性肾上腺发育不良的患儿均可检测到 DAX - 1 基因突变，研究认为原发性肾上腺功能不全男孩中 DAX - 1 基因突变检出率在50%以上。
该病是常染色体隐性遗传，纯合突变表现为肾上腺功能不全和性腺发育不良；杂合突变只有性腺发育不良，表现为46，XX睾丸型/卵睾型DSD或46，XY DSD，多为高促性腺性性腺功能减退（LH和FSH升高，尤以FSH升高明显）；也可以表现为孤立原发性肾上腺皮质功能不全。
可能与垂体ACTH细胞的特异性自身免疫过程引起先天性孤立性ACTH缺乏有关，表现为ACTH低下伴肾上腺皮质功能不全，垂体其他激素分泌正常或短暂的可逆性升高，没有结构性垂体缺陷。
本例患儿的如下特点支持先天性肾上腺皮质发育不良的诊断：①男孩，生后10天发病；②以皮肤色素沉着逐渐加重起病，伴有低血糖发作；③血皮质醇减低，ACTH增高；④血17-羟孕酮水平正常；⑤染色体为46，XY，男性外阴无发育异常；⑥多次复查B超及CT均提示肾上腺无增大、无钙化；⑦坚持随访，目前5岁6个月每天口服醋酸氢化可的松2.5mg/次，每天3次，未见合并其他内分泌腺体功能异常表现，3岁时性激素水平与年龄相符合。
综上，患儿生后10天出现肾上腺皮质功能低下的临床症状且实验室检测支持原发性肾上腺皮质功能低下，血17-羟孕酮水平正常，影像学检查无肾上腺增大的表现，可以除外先天性肾上腺皮质增生症。患儿出生过程正常且发病前后无合并感染、外伤等继发性肾上腺出血等诱因，故临床诊断为先天性肾上腺皮质发育不良，由于该患儿就诊时尚未进入青春发育期，所以尚未见到性腺功能低下的迹象，相关基因检测将有助于确诊。
先天性肾上腺皮质增生症（CAH）是由于基因缺陷所导致的肾上腺类固醇皮质激素合成障碍为主要特征的一组常染色体隐性遗传病，男女均可发病，21-羟化酶缺乏占CAH的95%，位于染色体6p21.3的 CYP21A2 基因是致病基因，21-羟化酶缺乏可引起肾上腺皮质合成皮质醇及醛固酮障碍，临床表现为肾上腺皮质功能减退及盐皮质激素缺乏导致的低血钠、高血钾等失盐症状。由于肾上腺皮质功能减退继发垂体分泌促肾上腺皮质激素增加，刺激肾上腺皮质增生，影像学检查双侧肾上腺增大。ACTH增加还可导致肾上腺雄激素（如睾酮、雄烯二酮）的产生增多，高雄激素血症引起女性不同程度男性化和男性同性外周性性早熟。静脉血17-羟孕酮水平增高是21-羟化酶缺乏症的特异性诊断指标。
X染色体邻近基因缺失综合征（Xp21 contiguous gene deletion syndrome）又称复合型甘油激酶缺乏症。涉及Xp21.3-p21.2区域多个基因片段的缺失，其临床表型由所涉及的多个单基因遗传病的综合征组成，最常累及X连锁先天性肾上腺发育不良、甘油激酶缺乏症和杜氏肌营养不良这3个疾病基因位点，临床上常常被误诊为其中的一种疾病，一般以先天性肾上腺发育不良为首发症状，出生后不久即可表现为严重的急性失盐症状，甘油激酶缺乏症患儿同时还存在高脂血症，尿液气相色谱-质谱分析示尿液中甘油酸显著升高，3岁以前杜氏肌营养不良症状在临床上很难发现异常，血肌酸磷酸激酶明显升高，查体可发现假性腓肠肌肥大，有些患儿还可合并慢性肉芽肿病、视网膜色素变性症及鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（ornithine transcarbamylase deficiency，OTCD）等。
由肾上腺出血引起急性肾上腺皮质功能减退，如新生儿产伤、急性感染、烧伤、休克等应激状态刺激ACTH大量分泌，高水平的ACTH会对肾上腺产生强烈刺激，引起肾上腺出血。细菌毒素引起循环衰竭，激发DIC引起肾上腺出血等有各种原发病因，一般无家族史，诊断困难者可检测突变基因进行鉴别。
对于新生儿期或儿童早期出现皮肤黏膜色素沉着、反复低血糖发作、体重增长不良、消瘦、反应淡漠等症状者，要注意早期进行肾上腺皮质功能评价，对于有低血钠、高血钾等化验异常者，要注意检测血ACTH水平。B超检查肾上腺发育情况以免漏诊。注意静脉血17-羟孕酮水平增高仅是诊断21-羟化酶缺乏症的特异性指标。
对于临床上发现如小阴茎、小睾丸、尿道下裂等外生殖器发育异常，青春发育延迟或成熟障碍等低促性腺激素性性腺功能不全和/或高促性腺性性腺功能不全的患儿，除了进行染色体核型分析外，还要注意评价肾上腺皮质功能，早期诊断可以防止肾上腺危象的发生。
对于父母为近亲婚配并有异常生育史或家中有类似疾病患儿的患儿，应注意及早评价、动态观察肾上腺皮质功能，并注意外生殖器检查。对于有生育要求的父母应做好产前咨询，分子遗传学检测诊断是重要手段之一。
对于怀疑患儿存在肾上腺皮质功能低下症状，无论年龄大小均要及时到上级医院就诊，防止因延误治疗导致肾上腺危象发生；对于有外生殖器发育异常的患儿也应及时转诊行相关检查。
对于已经确诊的患儿在青春前期做好肾上腺皮质激素的补充治疗，定期评价患儿身高、体重增长情况，注意患儿主诉如是否有乏力、易饥饿、皮肤黏膜色素沉着加深等症状，如发生感染等应激情况，先嘱患儿增加原有皮质激素补充剂量的2～3倍，并马上转到上级医院继续诊治。对于进入青春期的患儿要定期观察第二性征的发育情况，如果出现青春发育延迟的情况，应及时转诊到专科医院。
（吕玲 黄乐）