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患儿男，3天（2018年10月15日出生，10月31日死亡）。家族史：患儿父母身体健康，无家族遗传病史。母亲孕期孕检未见异常。患儿系G 1 P 1 ，孕40周 +6 ，因“胎位不正”试产失败行剖宫产出生，生后Apgar评分1分钟评分10分，5分钟评分10分，10分钟评分10分，脐带、羊水、胎盘未见异常。生后4小时首次喂养，配方奶喂养，吸吮良好。生后5小时首次排胎便。生后约30小时出现皮肤黄染。出生体重3.9kg。患儿于生后20小时喂奶后逐渐出现呕吐，每次量不多，5～6次/d，呈进行性加重至10余次/d，呕吐物初为白色黏液及少许奶汁，后出现咖啡色物及少许血丝，伴有少哭及少动，无腹胀及便血，自发病以来，精神状态差，反应不良，有尿。入院后嗜睡加重，出现惊厥发作。
【查体】 体温36℃，呼吸36次/min，血压68/35mmHg，体重3.12kg，足月儿样貌，营养中等，精神状态差，反应不良，哭声弱，呼吸平稳，颜面、口唇及肢端均未见青紫，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，前囟平软，张力不高。双肺呼吸音粗，未闻及啰音，心音有力，心律齐，心率130次/min，未闻及杂音，腹部柔软，四肢肌张力减低，原始反射均减弱。末梢温暖，脉搏有力，前臂内侧毛细血管再充盈时间2秒。
【检查】 血常规、血电解质正常，GLU 4.6mmol/L，乳酸（lactic acid，La）3.79mmol/L，肝功能GPT 18U/L，γ-GT 155U/L，LAP 90U/L，TB 222µmol/L，DB 11.4µmol/L，IB 210.6µmol/L，肾功能正常，CK 522U/L，CK-MB 30U/L，CK-MBmass 7.7ng/ml，肌钙蛋白（troponin，Tn）0.1ng/ml，降钙素原（procalcitonin，PCT）1.82ng/ml。出凝血时间正常。尿便常规正常。甲状腺功能正常。血气分析：pH 7.58，PCO 2 36mmHg，PO 2 90mmHg，BE -11.2mmol/L，SB 33.7mmol/L。血氨495µmol/L。TORCH感染（-），1，3-β-D葡聚糖（-），血培养（-）。代谢病尿筛查提示尿素循环异常。血串联质谱（mass spectrometer/mass spectrometer，MS/MS）分析提示Cit、Gln、His、Met，数种氨基酸比值、C10增高。Orn/Cit、C0/C16、C8/C10降低，考虑上述改变为尿素循环异常中瓜氨酸血症所致。血氨基酸分析谷氨酰胺及甲硫氨酸明显升高，精氨酸偏低。心电图、胸片及立位腹平片正常。超声心动图（ultrasonocardiography，UCG）提示ASD、PDA。B超示肝胆胰脾肾未见异常。动态脑电图提示各导联部分低电压。BAEP检测未见异常。头颅MRI平扫提示双侧额顶叶脑室旁白质区片状长T 1 、T 2 信号影，于DWI序列见双额叶小片状高信号病变，蛛网膜下腔少量出血，脑外间隙增宽。基因检测结果提示： ASS1 9q34Exon6c.380G>Tp.（Arg127Leu）纯合变异，父亲母亲杂合携带。
【诊断】 瓜氨酸血症。依据：临床存在呕吐、喂养困难、精神状态差、反应不良等表现。血氨水平明显升高，代谢病尿筛查提示尿素循环异常。血串联质谱分析提示为尿素循环异常中瓜氨酸血症。基因检测结果提示： ASS1 纯合变异，父亲、母亲杂合携带。
【治疗】 瓜氨酸血症可给予药物干预，降低血氨浓度。早诊断、早期积极降低血氨治疗可以降低病死率和后遗症的发生率。本患儿入院后出现惊厥发作，给予苯巴比妥钠对症止惊治疗，并给予如下治疗：①停止蛋白质的摄入，提供足量的液体；通便，洗肠，并给予口服头孢克洛减少肠道产氨；减轻脑水肿。②静脉给予10%葡萄糖10～12mg/（kg·min），中性脂肪1g/kg以及氨基酸0.25g/kg。③加用L-精氨酸，剂量600mg/kg，每天1次。
在初步确诊为瓜氨酸血症后，经积极降低血氨治疗效果不佳，住院第3天血氨上升至549μmol/L，家属拒绝透析治疗，自动出院。出院7天后死亡。
患儿在住院期间行基因检测，结果为 ASS1 基因缺陷，支持瓜氨酸血症的诊断（表10-1、10-2，图10-1）。
表10-1 高通量测序检测结果
表10-2 一代验证结果
图10-1 患儿纯合，患儿父亲、母亲杂合的相关基因峰图
基因检测结果说明： ASS1 基因发生致病变异可引起瓜氨酸血症Ⅰ型，通常以常染色体隐性方式遗传。患儿的父母往往均携带致病变异，携带致病变异的父母每次生育子女均有25%的可能为患儿。患儿父母的其他亲属亦具有携带相同致病变异的风险。
瓜氨酸血症最早由McMurray等于1962年首先报道。瓜氨酸血症Ⅰ型起病急、病情重、预后差，具有较高的致死率，活产婴儿发病率约为1/57 000，临床以急性高氨血症、血瓜氨酸升高、精氨酸降低等为主要特征。临床表现无明显特异性，患儿生后24～72小时多无明显异常，逐渐出现喂养困难、呕吐、肌张力低、精神状态差、惊厥、昏迷等，甚至夭折。存活者多伴有不同程度的神经系统症状。该病症临床表现缺乏特异性，诊断困难，需借助血氨、串联质谱、基因检测等检查手段协助诊断，而最终确诊主要依赖于基因诊断。基因诊断还能帮助作出产前诊断，避免再生育时的风险。
（1）早发型瓜氨酸血症：
即经典型瓜氨酸血症，起病隐匿，足月儿常见，多在新生儿期发病。患儿娩出时正常，重者常于吃奶后数天便会出现因为高氨血症所致脑损伤的表现，如嗜睡、拒乳、喂养困难、体温不升、过度换气、呼吸暂停、肌张力低下或增高、多汗、呕吐、腹泻、惊厥、精神异常、进行性脑干功能减弱、颅内压增高等，常致昏迷，可造成患儿智力低下、生长发育迟缓、脑功能障碍、脑软化、脑萎缩等，严重者可发生多器官功能障碍或衰竭等危重症，多在婴儿期死亡。
（2）迟发型瓜氨酸血症：
常见于婴儿期、学龄期，甚至更晚起病，高氨血症的症状较新生儿期发病的瓜氨酸血症程度轻，可出现智力落后、言语障碍、认知功能障碍等。国外学者通过新生儿筛查发现了相当数量的无症状瓜氨酸血症者，个别轻型迟发型者可终生无明显症状。
又称为成人期发作型，是希特林（Citrin）蛋白缺陷病的一种表型，发病年龄在11～79岁之间，男女比例为1.5︰1。表现为反复发作的神经系统症状，与肝性脑病极为相似。多数患儿在童年时期可有特殊的饮食嗜好，如喜欢鱼、蛋、肉类富含蛋白质的食品，而不愿意摄入高碳水化合物，如米饭、糖果等。其并发症主要为胰腺炎、高脂血症、肝细胞癌。
另一种希特林蛋白缺陷病的表型为新生儿期发作型，又称为婴儿肝内胆汁淤积症（neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency，NICCD）。其特点是新生儿或婴儿时期发病，发病年龄多在2月龄以内，很少晚于5月龄，男女比例无差异，平均出生体重低于正常。特征性表现是胆汁淤积性黄疸，可伴有肝大。但患儿可能不以黄疸、肝功能损伤而就诊，可能有其他多种非特异的临床表现，如喂养困难、生长发育迟缓、皮下出血、溶血性贫血、低血糖惊厥、水样腹泻、嗜睡等。多数患儿黄疸不易消退，皮肤呈暗黄色，胆红素升高以直接胆红素（direct bilirubin，DB）为主，胆汁酸（bileacid，BA）升高，肝功能异常，部分患儿可出现低蛋白血症和高氨血症，血串联质谱提示瓜氨酸、精氨酸等升高。NICCD病程多为自限性，可出现生长迟缓现象，但预后较好。部分患儿症状缓解10余年后发展为重症的CTLN Ⅱ型。
遗传代谢性疾病多有家族史，如家族中或同胞中有不明原因死亡，不能解释的发育落后、惊厥等，应及时检查并详细询问病史。
由于尿素循环障碍，机体无法有效地处理过多的氮，这些氮以氨的形式以及其他尿素循环副产物积聚在血液中，引起高氨血症。患儿临床表现与血氨水平及酶缺陷程度有关，当血氨达到200μmol/L左右时出现神经系统症状，如兴奋、呕吐、意识障碍、惊厥，当血氨水平达到300～400μmol/L，甚至更高水平时则陷入昏迷。由于血氨增高，血气分析可出现呼吸性碱中毒及代谢性酸中毒。
瓜氨酸血症时患儿的血液、尿液及脑脊液中瓜氨酸的水平高于正常值的50～100倍，可以通过血串联质谱、尿气相色质谱及氨基酸分析检测患儿瓜氨酸水平，另外还可发现血中精氨酸水平降低，尿中少量或中度升高的透明质酸。
瓜氨酸血症Ⅱ型可以引起肝功能损害和肝脂肪变性以及由于代谢异常所引起的多种生化指标异常，如血清总胆汁酸（total bile acid，TBA）、结合胆红素升高、转氨酶浓度轻度升高、血清总蛋白（total protein，TP）降低、低血糖、半乳糖血症（galactosemia）、凝血功能异常等。而瓜氨酸血症Ⅰ型少有肝功能损害等生化指标异常情况的报道。
新生儿期发病的高氨血症患儿MRI上表现为弥散型和局灶型脑组织受累，而瓜氨酸血症患儿通常表现为弥散型。MRI可见广泛脑水肿，脑皮质、皮质下白质及基底核病变，脑细胞毒性水肿相关区域出现低弥散系数。头颅MRI检查不但可以显示脑组织结构的改变，而且通过DWI信号和ADC值的变化，对评估患儿的神经系统损伤有一定价值。
尿素循环的主要功能是将氨转化为尿素解毒、排泄以及合成精氨酸。主要途径包括6个连续步骤的酶促反应，其中3个近端位于线粒体，另3个远端在细胞质内，星形胶质细胞将细胞质中的瓜氨酸和天冬氨酸浓缩成精氨酸琥珀酸，最终促进尿素的合成。其中任何一种酶的缺陷将引起尿素循环障碍，可导致以高氨血症为主要表现的一系列病症，严重者可危及生命。
瓜氨酸血症Ⅰ型是精氨基琥珀酸合成酶（argininosuccinate synthaseⅠ，ASSⅠ）基因突变引起的。精氨基琥珀酸合成酶是尿素循环第三步中的一个酶，这个基因的突变会使酶的活性降低甚至丧失，从而使得过多的氨及其他尿素循环中的产物积聚在血液内，导致高氨血症，血氨在体内逐渐蓄积增加，引起一系列临床症状。 ASS1 基因位于9q34.1号染色体上，全长56.5kb，包含16个外显子和15个内含子，其翻译起始密码子位于外显子3中，编码412个氨基酸，突变位点分布于第3～15外显子，其中第5、12、13、14外显子是突变的热点区域，迄今为止，至少有137个导致CTLNⅠ的突变在 ASS1 基因中被报道。
瓜氨酸血症Ⅱ型是由 SLC25A13 基因突变所致，该基因位于染色体7q21.3，该基因所编码的希特林蛋白主要位于肝细胞、肾细胞及心肌细胞内，作为线粒体内膜上的天冬氨酸/谷氨酸载体，主要功能是将天冬氨酸由线粒体转运到细胞质内，同时将细胞质内的谷氨酸和质子转运到线粒体内，协同瓜氨酸参与尿素合成。因此，当希特林蛋白缺乏时，细胞质内天冬氨酸减少、瓜氨酸蓄积，尿素生成受阻，还原型辅酶Ⅰ（NADH）与氧化型辅酶Ⅰ（NAD + ）比例升高，从而导致脂肪合成增加、糖酵解及糖异生减少等代谢紊乱。
本例患儿未能提供明确的家族史，发病早，以喂养困难起病，随着病程进展，出现嗜睡、惊厥发作，血氨明显升高，代谢病尿筛查提示尿素循环异常，血串联质谱分析提示为尿素循环异常中的瓜氨酸血症，头颅MRI平扫提示双侧额顶叶脑室旁白质区片状长T 1 、T 2 信号影，于DWI序列见双额叶小片状高信号病变，最终基因检测结果提示： ASS1 基因纯合变异，父亲母亲杂合携带，符合瓜氨酸血症Ⅰ型。治疗上，患儿经常规的降低血氨治疗效果差，预后不良。
瓜氨酸血症是一组疾病，患儿缺乏特异性临床体征和生化代谢改变等特点，在临床上易与其他疾病相混淆，需与以下疾病鉴别：
是一组以血氨水平异常升高、中枢神经系统功能障碍为主要表现的临床综合征。临床表现缺乏特异性，易造成误诊、漏诊。可通过检查血和尿的氨基酸，以判定有无特异性增高，如谷氨酸、谷氨酰胺、丙氨酸、瓜氨酸、精氨酸和精氨酰琥珀酸尿的定量分析，以区别尿素循环的酶缺陷。还可行酶的活性检查，如氨甲酰磷酸合成酶（carbamyl phosphate synthetase，CPS）活性缺乏引起的高氨血症需经皮肝活检以测定CPS活性，鸟氨酸氨甲酰基转移酶（ornithine carbamoyl transferase，OTC）缺乏的诊断也需检测肝细胞OTC活性。其他新生儿期可引起高氨血症的疾病，如致病基因 ASL 基因缺陷引起的精氨酰琥珀酸尿症， SLC25A15 基因（也称 ORNT1 基因）缺陷引起的高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症（hyperornithinemia-hyperammonemia-homocitrullinuria syndrome，HHH）等，这些疾病均存在高氨血症，临床表现与瓜氨酸血症具有很多相似之处，但最终均需要采用基因检测以明确诊断。另外，新生儿还可出现一过性高氨血症，无明显临床症状，常见于早产儿及低体重儿。
多有围产期缺氧窒息病史，起病时间较早（24～48小时之内），有多器官受累表现，而其他严重生化紊乱（如高氨血症）不如瓜氨酸血症明显。缺氧缺血性脑损伤所致MRI改变与瓜氨酸血症头颅MRI表现也十分相似，故单纯从影像学角度难以区分，在诊断过程中一定要注意结合临床特点，同时此类患儿的串联质谱检测基本正常，可做鉴别。
是新生儿时期一种严重的感染性疾病，为病原体侵入新生儿血液中，并且生长、繁殖、产生毒素而造成的全身性炎症反应。新生儿败血症进展迅速，病情险恶，早期临床表现常不典型，可有吃奶差、拒乳、嗜睡或烦躁不安、哭声低、体温变化（发热或体温不升）、反应低下、面色苍白或灰暗、精神萎靡、体重不增等非特异性症状，与瓜氨酸血症常易混淆。临床诊断依靠症状体征、外周血象改变、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）及PCT等感染指标明显增高，综合可考虑本病，确诊有赖于血培养。
婴儿肝炎综合征以病毒感染最多见，包括甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、巨细胞病毒、风疹病毒、埃可病毒、腺病毒、水痘病毒和EB病毒等。在我国，以巨细胞病毒（CMV）感染引起者较多见。临床表现多样，胃肠道症状一般较为明显，可有食欲缺乏、恶心、呕吐、腹胀、腹泻、黄疸、肝脾大等。少数患儿黄疸进行性加重，出现明显的精神神经症状和出血倾向，以及多系统功能衰竭，预后差。实验室检查提示谷丙转氨酶增高，病原学检查阳性可明确诊断。也需注意与新生儿期发作的婴儿肝内胆汁淤积症相鉴别。
是由于肝内外胆管阻塞导致淤胆性肝硬化，最终发生肝衰竭，是小儿外科最重要的消化外科疾病之一，也是小儿肝移植中最常见的适应证。多见于足月儿，生后2～3周出现黄疸，部分患儿在出现灰白色陶土样粪便之前，大便的正常颜色可以持续2个月或更长时间，伴尿色加深，肝脾进行性增大，血清直接胆红素、碱性磷酸酶、转氨酶及胆汁酸等均异常增高，腹部B超或CT、胆道造影可以明确诊断。
瓜氨酸血症等先天性代谢性疾病如能早期识别，对改善预后很有意义。早期对于任何不能解释的呕吐、精神欠佳或有脑病症状的新生儿均应及时进行血氨测定，有条件者应尽快行血尿代谢筛查及基因检测，以期早期诊断。在患儿出现严重高氨血症和脑病之前进行治疗，是改善预后的关键措施，若患儿出现以下情况应高度警惕此类疾病：
由于高蛋白饮食为诱发因素，故一般在喂养后出现吃奶差、呕吐、反应弱、嗜睡等症状。
正常情况下瓜氨酸与天冬氨酸结合形成精氨酸琥珀酸，经过尿素循环转化为尿素排出体外，瓜氨酸血症患儿由于 ASS1 缺乏，精氨酸琥珀酸不能裂解，瓜氨酸和氨在体内蓄积，瓜氨酸能增进尿素形成，有利尿作用，早期便会发生出汗多。
患儿病情发展迅速，在几小时内可能出现惊厥、呼吸困难、循环障碍甚至昏迷等。
由于血氨增高，患儿可出现呼吸性碱中毒、代谢性酸中毒等表现。
家族中或同胞中有不明原因死亡，不能解释的发育落后、惊厥等应及时检查。
详细告知患儿家长，建议带齐所有的病历资料，如血氨、血尿代谢病筛查、头部MRI等检查报告，到相关科室进一步检查。并根据患儿的病情及时进行基因检测。
瓜氨酸血症可以进行产前诊断和早期筛查。患儿在专科医院进行确诊和急性期治疗后，回到基层医院继续治疗，但需注意以下问题：
早期筛查包括产前诊断和新生儿遗传代谢病筛查。国外通过孕12周经腹绒毛膜活检术抽吸适量绒毛或孕15～16周取羊水检测瓜氨酸及瓜氨酸与鸟氨酸+精氨酸比值的方法，取得很好的效果。基因检测可以做产前诊断。对于新生儿筛查，国内采用干血滤纸片串联质谱方法检测。由于该病的远期预后不良，因此，有条件的基层医院可以对有家族史的家庭给予遗传咨询，进行产前诊断，指导生育，并对高危新生儿进行早期筛查。
治疗的主要目的是控制血氨，尽可能使其维持在正常范围。
急性期病情危重，需要到专科医院，具有透析技术的NICU或PICU治疗。
（1）非特异性支持治疗：
急性期停止蛋白质的摄入，提供足量的液体。通便，并给予口服抗生素减少肠道产氨。
（2）消除分解代谢：
提供足够的液体及热量，减少体内蛋白质分解，同时补充必需氨基酸，初始可静脉给予10%葡萄糖8～12mg/（kg·min），中性脂肪1g/kg以及氨基酸0.25g/kg，后逐渐增加。
（3）改变代谢途径：
在瓜氨酸血症时L-精氨酸的剂量需增加，一般600mg/kg，同时给予苯甲酸钠和苯乙酸钠各250mg/kg，加入10%葡萄糖中滴入，每天1次维持。当急性期症状控制后，血氨正常，可以改为口服，剂量相同。目前，也可以选用苯丁酸钠口服，剂量为450～600mg/（kg·d）
（4）降低血氨治疗：
当药物治疗无效，血氨显著升高时，可进行血液透析，血浆置换或持续腹膜透析。如无相关条件，可暂时采用换血治疗或者交换输血，做好向上级医院的转运准备。
（1）饮食管理：
长期低蛋白（0.5～1.5g/kg）及高碳水化合物饮食，小婴儿需使用特殊配方粉。成人期可以应用丙酮酸钠和精氨酸制剂配合饮食治疗，维持患儿正常生活状态。缓解期的饮食管理可以到基层医院进行。
（2）肝移植：
由于本病Ⅰ型大多数保守治疗效果有限，目前认为肝移植效果确切。Ⅱ型患儿如果出现严重肝衰竭则需要施行肝移植术。
要严密随访，进行合理的饮食管理。本症患儿的饮食管理是终生的饮食管理，在急性发作期应停止口服蛋白质的摄入，缓解期每天膳食摄入的蛋白质维持在正常生理需要的最小值，保持血氨在正常范围；每3～6个月复查血氨和肝功能。
感染、饥饿及应激状态等均可诱发危象（呕吐常是急性代谢危象的先兆）造成高氨血症而危及生命，此时建议转回儿童专科医院给予相应的治疗。
若出现精神发育落后、惊厥发作、行为异常等神经系统异常，及时到儿童神经专科医院治疗。
（郝丽红）