第二节
儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速

实例分享

患儿男，14岁（2003年2月出生）。家族史：父母身体健康，否认家族遗传病史及心脏病猝死史。1年前跑步过程中出现晕厥，表现为跑步约100m时出现头晕，眼前发黑，站立不稳，面色苍白，意识丧失，无肢体强直抖动，约6～7分钟症状缓解，缓解后伴乏力，言语四肢活动如常。入院前1个月再次出现先兆晕厥，表现为跑步约200m时出现头晕、心悸、耳鸣、视物模糊、站立不稳倒地，无意识丧失，约5分钟后症状缓解，缓解后诉头痛，言语、四肢活动如常。

【查体】 血压100/65mmHg，发育正常，营养中等，神志清楚，精神反应好，呼吸平稳，无发绀。皮肤无黄染、皮疹及出血点，浅表淋巴结未触及肿大。双眼睑无水肿，口唇黏膜红润，咽无充血，扁桃体不大，颈软无抵抗，气管居中，甲状腺无肿大。双肺呼吸音清，未闻及啰音。心前区无隆起，未触及震颤，心脏相对浊音界不大，HR 60次/min，心音有力，心律齐，各瓣膜听诊区未及杂音。腹部平坦，触诊质地较软，肝脾肋下未及，未触及包块，肾区叩击痛（-），移动性浊音（-），肠鸣音存。正常男孩外阴。脊柱无畸形，四肢肌力、肌张力正常，末梢温暖，脉搏有力。腹壁反射（+），双侧膝腱反射（++），双侧巴宾斯基征（-）。

【检查】 心电图：窦性心律，正常心电图。超声心动图：二尖瓣轻度反流。24小时动态心电图：第一次（入院前），24小时总心搏96 512次，偶发室性期前收缩72次，可见双向成对室性期前收缩一对，室性期前收缩在心率快时出现。第二次行动态心电图监护系统（入院后），24小时总心搏94 103次，偶发室性期前收缩25次，可见两种形态的室性期前收缩，且集中于最快心率时间段。平板运动试验（图8-4）：运动中出现双向室性期前收缩及多形性室性心动过速，恢复期可见房性心动过速、心房扑动。胸片：心肺膈无著变。心肌酶：CK 75（72～182）U/L，CK-MB 11（0～24）U/L，CK-MBmass 1.7（0～5.04）ng/ml，cTnT 0.01（0～0.022 3）ng/ml，LDH 2 45（120～300）U/L，LDH同工酶：LDH 1 21.7%，LDH 2 31.5%。血电解质：Na ⁺ 141.5mmol/L，K ⁺ 5.19mmol/L，Cl ^- 102.0mmol/L，Ca ²⁺ 2.48mmol/L，P ³⁺ 1.52mmol/L，Mg ²⁺ 0.79mmol/L，均正常。头颅MRI平扫：脑质未见异常。头颅MRA血管造影：未见异常。动态脑电图：清醒脑电图正常，睡眠脑电图正常。

【诊断】

1.儿茶酚胺敏感多形性室性心动过速 男孩，14岁，1年内晕厥2次，2次晕厥均与运动密切相关，静息12导联心电图未见明显异常，未见Q-T间期延长，超声心动图未见明显异常，24小时动态心电图提示偶发室性期前收缩，呈双向室性期前收缩或两种形态室性期前收缩，且出现在最快心率时间段，平板运动试验提示运动后出现双向室性期前收缩及多形性室性心动过速，恢复期可见房性心动过速、心房扑动。

2.血管迷走性晕厥？ 青春期男孩出现晕厥，应考虑血管迷走性晕厥，但后者多于持久站立或体位由卧位/蹲位快速变直立位时出现，此患儿晕厥与运动相关，需先除外心源性晕厥；平板运动试验提示运动后出现双向室性期前收缩及多形性室性心动过速，提示心源性晕厥，不支持血管迷走性晕厥。

3.致心律失常性右室心肌病（arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy，ARVC）？ 年长儿心源性晕厥，还应注意ARVC，后者也是与运动相关的晕厥，运动中也会出现多形性室性心动过速，但ARVC心电图右心导联可见Epsilon波，超声心动图有右室发育不良，伴随室壁瘤，结合基因检测可协助诊断。

【治疗】 口服美托洛尔1.5mg/（kg·d），分2次。建议基因检测，结果回报 RYR2 基因突变（表8-3），支持CPVT诊断。

患儿基因检测结果分析：

1.变异解释 RYR2 基因（位于1号染色体）1个变异。

2.基因关联疾病及其遗传方式 儿茶酚胺敏感多形性室性心动过速1型，AD。致心律失常性右室发育不良2，位置：chr1：237632418-237632418。变体：NM_001035。核酸：c. 1639A>C（外显子17）。氨基酸：p. N547H。无携带：先证者男为杂合，父亲为野生型，母亲为野生型。

3.变异致病性解读 ①生物学意义上， RYR2 变异c.1639A>C（外显子17），可能有害；②在文献方面，2014年 INTERNATIONAL JOURNAL OF LEGAL MEDICINE 报道在15个不明原因猝死的患儿中，有3例患儿发现了3个可能的致病变异，其中包括p.N547S氨基酸的变异；③分布率（MAF）：正常人数据库（ DYDF 、 dbSNP 、千人基因组、千人北方、ExAC）中未见收录；④在结构危害性方面，本变异为错义突变，蛋白结构预测可能有害（Provean、Polyphen2、Sift、Mutationtaster、M-CAP、REVEL）。

4.遗传学意义

（1）儿茶酚胺敏感多形性室性心动过速1型支持致病。

理由：先证者杂合denovo突变，符合常染色体性显性遗传（autosomal dominant，AD）疾病发病机制。先证者及家系成员表型及基因型的分离：符合。

（2）致心律失常性右室发育不良2型支持致病。

理由：先证者杂合denovo突变，符合常染色体性显性遗传疾病的发病机制。先证者及家系成员表型及基因型的分离：符合。

临床特征吻合度（红色高亮为与患儿临床相关特征）：儿茶酚胺敏感多形性室性心动过速1型的临床特征：痫性发作、心房颤动、室性心动过速、晕厥致心律失常性右室发育不良2的临床特征——右心室心肌病、室性心律失常、室壁瘤、劳累诱发的多形性室性心动过速。

一、诊断标准

1.CPVT诊断的渊源

1975年，Reid首先报道了一个6岁心脏结构正常的患儿在情绪激动和心房刺激时出现的双向性室性心动过速（bidirectional ventricular tachycardia，BVT）。1978年，Coumel系统地描述了儿茶酚胺诱导的室性心动过速。1995年，Leenhardt第一次将这个病命名为儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速。1999年，Swan等首次确定了其与染色体之间的关系。2001年，CPVT相关的两个基因先后被分析，揭开了CPVT神秘的面纱。

2.2013—2015年文献中的诊断标准

2013年，美国心律学会（Heart Rhythm Society，HRS）、欧洲心律协会（European Heart Rhythm Association，EHRA）、亚太心律学会（Asia Pacific Heart Rhythm Society，APHRS）共同发表了《遗传性原发性心律失常综合征诊断治疗专家共识》，共识首次系统地提出了CPVT的诊断标准。在此基础上，2015年我国专家在《中华心血管病杂志》发表了《遗传性原发性心律失常综合征诊断与治疗中国专家共识》，提出了CPVT的诊断建议。

CPVT的诊断标准如下：①年龄<40岁，心脏结构和心电图正常，运动或儿茶酚胺诱发双向室性心动过速（BVT）或多形性室性期前收缩（ventricular premature beats，VPBs）或VT；②有CPVT致病基因突变的患儿；③CPVT先证者亲属，运动可诱发VPB或双向/多形性VT；④年龄>40岁，心脏结构、冠状动脉和心电图均正常，运动或儿茶酚胺可诱发双向VT或多形性VPBs或VT。

3.危险分层

目前没有CPVT的危险分层标准，但是部分患儿为高风险患儿，包括：①患儿有过心搏骤停史；②发病年龄越小预后越差；③运动试验诱发持续的复杂室性心律预示预后差，运动试验出现复杂性异位心律是预后更差的标记；④诊断CPVT后，未服用β受体拮抗剂尤其是纳多洛尔是再次发生心脏事件的独立预测因素。

二、详细分析

（一）CPVT的主要临床特点

78%的CPVT患儿有症状，最常见的症状就是晕厥、抽搐，常被误诊为癫痫。部分患儿以猝死为首发症状。晕厥或猝死多为运动或情绪应激诱发。其他症状可见心悸、胸痛。晕厥多出现在儿童早期，首次发病通常在7～9岁，第一次晕厥出现的年龄与疾病的严重程度有明确的关系，年龄越小，预后越差。少数CPVT患儿要到40岁才出现心脏事件。但晕厥的早期诊断却不尽如人意。2009年，Hayashi等人报道61例CPVT患儿，首发症状到确诊时限为（2.6±4.4）年。而一项226例CPVT的多中心研究显示，患儿从发病到确诊时间为0.5（0～2.6）年，延迟诊断超过1年者达38%。CPVT严重的延迟诊断和误诊的可能原因：①发病率相对低，对CPVT的认识不够；②症状以晕厥为主，易误诊为发病率更高的癫痫等；③临床表现隐匿，CPVT患儿静息心电图、心脏超声检查通常正常，晕厥发作时间短，很难记录到心律失常，需动态心电图协助诊断。

（二）家族史

文献报道，30%的40岁以前猝死的患者，其家属发生过与压力相关的晕厥、癫痫发作或猝死，因此详细询问家族史可帮助建立正确的诊断，进而早期治疗以降低猝死的风险。

（三）静息12导联心电图

静息12导联心电图无明显异常，无QTc间期延长是诊断CPVT的条件之一。但研究发现，CPVT静息心电图也存在着一定的特征：①部分患儿轻度窦性心动过缓，少部分患儿有严重的窦性心动过缓、窦性停搏或房室阻滞；②CPVT胸前导联容易出现T波形态改变（切迹、双峰、双向）及明显U波。

（四）运动负荷心电图

运动负荷试验是无症状患儿最有价值的辅助检查，是诊断CPVT的金标准。发生室性期前收缩的心率阈值一般在110～130次/min，且具有高度可重复性。在试验过程中，心率超过一定阈值，会出现偶发室性期前收缩，多呈右束支传导阻滞形态。随着运动强度加大、心率加快，可表现为室性期前收缩二联律、三联律或非持续性室性心动过速，继续运动则可出现双向性或多形性持续性室性心动过速。此时，如果不停止运动，将会导致心室颤动，引起猝死。及时停止运动，室性心动过速可转为室性期前收缩，之后逐渐恢复至窦性心律。另外，在运动试验中常常伴发快速房性心律失常，如房性心动过速、心房扑动、心房颤动，并且多发生在室性心动过速、心室颤动出现之前。房性心律失常是CPVT的临床表型之一。

（五）其他辅助检查

包括24小时动态心电图、药物（异丙肾上腺素）激发试验、植入式心脏事件监测器，尤其是ICM对提高诊断的敏感性和特异性非常有帮助。

（六）基因检测

1999年，Swan等对2个患有CPVT的芬兰家系进行基因连锁分析，阐明了CPVT的常染色体显性遗传模式，首次将CPVT的基因异常定位于第1号染色体q42-q43。目前已证实的CPVT根据致病基因不同分为两类：2001年Laitinen及Priori等两组研究人员分别在不同家系的CPVT患儿中，发现了 RyR2 基因的点突变（ P2328s 、 Q420lR 、 V4653F 、 s2246L 、 R2474s 、 N4104K 、 R4497C ），可导致CPVTl，表现为常染色体显性遗传。同年，Lahat等发现 CASQ2 基因点突变可导致CPVT2，表现为常染色体隐性遗传，其发病率明显低于CPVTl。

RyR2是一种同源四聚体蛋白质，含有20 000个氨基酸，构成了哺乳动物横纹肌中最复杂的离子通道。迄今为止，发现了160多个 RyR2 基因突变位点，其中P.Arg169Gln被认为是亚洲人CPVT的常见突变位点。

RyR2 基因编码兰尼丁受体，后者为心肌细胞肌质网上的Ca ²⁺ 通道，能调节胞质内游离Ca ²⁺ 浓度的平衡，静息状态下，肌质网正常释放Ca ²⁺ ，但在运动或情绪激动时，肌质网内Ca ²⁺ 浓度增加，当 RyR2 基因发生突变时，激活Ca ²⁺ 通道，诱发Ca ²⁺ 的大量释放，细胞内Ca ²⁺ 浓度增加，从而导致延迟后除极与触发活动。

CASQ2 基因位于人1号染色体p13.3-p11，全长2 528个核苷酸，共11个外显子，编码肌质网终末池上的心肌集钙蛋白，其突变可使肌质网腔内Ca ²⁺ 储存量降低，致Ca ²⁺ 异常释放，继而引发延迟后除极，最终导致CPVT的室性心动过速或心室颤动。

研究发现，只有60%的CPVT患儿携带 RyR2 基因或 CASQ2 基因突变，提示可能存在其他致病基因。陆续发现了 KCNJ2 、 TRDN 、 CALM 、 JCN 、 NKYRIN - B 等基因突变。 KCNJ2 是导致Andersen-Tawil综合征即LQT7的致病基因。 Ank2 是导致LQT4的基因。近期研究发现，携带这两个基因患儿临床可表现为儿茶酚胺介导的双向性VT。目前还不清楚是这两个基因变异导致了类似CPVT表型，还是特异的基因变异导致新的CPVT类型。另一个可能与CPVT有关的基因是 TRDN 基因，编码triadin蛋白，以隐性遗传方式遗传。另外，大约有30%的患儿突变基因不明确，约10%的患儿可能不存在基因突变。

（七）本例患儿的疾病特点

本患儿存在的以下特征需警惕CPVT：①男孩，14岁，青春期发病。②1年内晕厥2次，2次晕厥均在跑步后发生，与运动密切相关。③静息12导联心电图未见明显异常，未见Q-T间期延长。④超声心动图未见明显异常。⑤24小时动态心电图：第一次有偶发室性期前收缩72次，可见双向成对室性期前收缩一次，室性期前收缩在心率快时出现；第二次做动态心电图监护系统检查有偶发室性期前收缩25次，可见两种形态的室性期前收缩，且集中于最快心率时间段。

患儿以下特点应考虑诊断CPVT：①平板运动试验：运动中出现双向室性期前收缩及多形性室性心动过速，恢复期可见房性心动过速、心房扑动。②基因检测结果为 RYR2 基因1个杂合变异，生物学意义，可能有害，遗传学意义支持致病。

三、鉴别诊断

1.与癫痫发作鉴别

由于发作时都表现为意识丧失，CPVT和癫痫容易发生混淆，幼龄患儿较年长儿更容易误诊。癫痫是多种病因引起的慢性脑部疾病，脑神经元过度放电导致反复性、发作性、短暂的中枢神经系统功能失常为特征，神经系统相关检查，如头颅MRI、头CT、24小时动态脑电图异常时，特别是脑电图有痫样放电时，倾向癫痫的诊断。但即便如此，也要关注发病时的发作形式，晕厥常常在高交感状态下发病，如运动、情绪激动，如果能捕捉到发作时的心电图将有助于鉴别。但对于发作不频繁的患儿，要做到发病时能马上做心电图或恰巧戴着动态心电图监护系统很困难；ICM对不明原因晕厥，特别是怀疑心律失常性晕厥有较高的应用价值。但由于有创且价格昂贵，尚难普及。年长儿能够描述晕厥发作与运动相关，诊断时容易想到心源性晕厥，运动负荷试验可协助诊断。

2.与其他心源性晕厥鉴别

（1）长QT综合征：

LQTS是以心脏结构正常、晕厥或猝死等心律失常事件为发病特征的综合征，可以在情绪激动或运动时诱发。但LQTS静息12导联心电图常常有Q-T间期的明显延长，少数“Q-T间期正常”LQTS可通过动态心电图监护系统和平板运动试验提高QTc延长的阳性率。最终两者的基因可协助诊断。

（2）致心律失常性右室心肌病：

临床表现室性心律失常甚至猝死，但ARVC超声心动图和/或心脏磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）可提示右室扩大、室壁变薄，甚至有室壁瘤存在，心电图右心导联可见Epsilon波，可资鉴别。少数患儿右心室肥大不明显，需要通过基因鉴别。ARVC是一种编码桥粒蛋白的基因突变引起的常染色体显性遗传疾病，主要基因突变是 PKP2 ，但少数患儿也存在 RyR2 基因突变，如何判断是CPVT合并不典型ARVC还是 RyR2 相关的ARVC，仍存在争议。

四、早期识别

儿童CPVT，由于静息12导联心电图和超声心动图正常，早期容易漏诊或误诊。幼龄患儿容易误诊为癫痫发作，而接受长期的抗癫痫治疗；年龄大的患儿容易被误诊为血管迷走性晕厥，还有的患儿被误诊为其他原因的心源性晕厥，所以早期识别很重要。对于小年龄组反复抽搐、抗癫痫治疗无效者，以及年长儿运动或情绪激动后出现的晕厥，要警惕心源性晕厥的可能，特别是静息12导联心电图和超声心动图正常的晕厥，不要漏掉CPVT。对年长儿采用平板运动试验可资鉴别。对小婴儿要注意发作时心电图的捕捉，行动态心电图监护系统检查可提高诊断阳性率。如仍不能确诊，有条件时安装ICM，或对高度怀疑者建议进行基因检测以明确诊断。

五、转诊要点

告知患儿家长带齐所有病例资料，包括心电图、动态心电图、超声心动图、脑电图及头颅影像学检查等，到儿童心脏专科进一步检查。对反复晕厥的患儿，特别是不能主诉的幼龄患儿，就诊陪同人员应尽可能包括发病时第一现场目击人在内。根据患儿病情进一步行动态心电图监护系统、运动负荷试验及基因检测等检查。

六、基层管理

CPVT患儿在儿童心脏专科医院确诊后，也可回到基层医院继续治疗随访。在对已确诊的CPVT患儿管理中建议注意以下的问题：

（一）关于治疗方面

目的是预防心律失常事件的发生。

1.基层医院对生活方式的管理及用药建议

（1）生活方式的改变：

①限制或避免竞技性体育运动；②限制或避免强烈活动；③避免精神紧张。

（2）药物治疗：

1）β受体拮抗剂，是一线用药：

①用药指征：所有有症状的CPVT患儿都应使用β受体拮抗剂；致病基因突变携带者但无临床表现（隐匿性阳性突变患儿）可以应用β受体拮抗剂。

②首选药物　首选无内在拟交感活性的β受体拮抗剂，如纳多洛尔，其次是普萘洛尔或美托洛尔缓释片剂。纳多洛尔是一种长效β受体拮抗剂，适用于预防和治疗，并已证实临床有效。

2）氟卡尼：

研究发现钠通道阻滞剂氟卡尼可抑制RyR2并减少肌质网自发性钙释放，氟卡尼并不作用于Na ⁺ 通道，而是直接作用于CPVT的分子缺陷部位，从而达到治疗效应。在 CASQ2 突变模型和小部分临床试验中，氟卡尼也具有抗心律失常的作用，但是对于高危CPVT患儿，单一使用氟卡尼，心律失常并无改善，因此指南不推荐对高危CPVT患儿单一使用氟卡尼，建议与β受体拮抗剂联合使用。

2.CPVT患儿药物治疗无效或不耐受，需回到儿童心脏专科医院进一步治疗：

（1）植入式心脏复律除颤器：

已确诊CPVT的患儿，接受了最佳药物治疗和左侧交感神经去除术（LCSD）（或不宜行LSCD），仍有心搏骤停、反复晕厥或双向或多形性室性心动过速，可考虑植入ICD。植入ICD的同时，应开始β受体拮抗剂或β受体拮抗剂联合氟卡尼治疗。文献表明，在CPVT患儿中，ICD恰当电击只能够终止32%的室性心律失常，且ICD治疗仅对心室颤动有效，对双向或多形性室性心动过速几乎无效。

（2）LCSD小队列研究显示：

LCSD在减少心律失常事件方面有明显作用，但长期效益还需要进一步研究。

（3）射频消融：

难治性患儿发生双向室性期前收缩时可能会诱发心室颤动，射频消融可作为辅助治疗方法。

（4）基因治疗：

Bongianino等人实现了用基因方法治疗 RyR2 基因上携带R4496C突变的CPVT小鼠模型，基因治疗成为未来治疗CPVT令人企盼的治疗方法。

（二）关于随访检测

对于已诊断为CPVT患儿要严密随访，进行合理的遗传咨询、生活方式管理及药物治疗指导。在基层医院随访时，建议每3～6个月行心电图、动态心电图监护系统等检查，询问并记录心律失常事件发生。一旦有心律失常事件发生，建议转回心脏专科医院做进一步治疗。

运动负荷试验是否诱发室性心律失常可以作为评估β受体拮抗剂的疗效及调整药物剂量的手段。因此，在口服β受体拮抗剂的同时，应定期行运动负荷试验，需转回儿童心脏专科医院完成。

图解要点