下载掌阅APP，畅读海量书库
立即打开
患儿男，7岁（2011年1月出生）。患儿因“腹痛、面色苍黄伴尿色异常1天”入院。入院前1天出现间断腹痛，脐周为主，可自行缓解，呕吐2次，为胃内容物，无咖啡色物及胆汁样物。同时发现面色苍黄，伴尿色异常，为茶色尿，进行性加重。不伴发热、皮疹、关节肿痛、呕血、便血。发病以来，精神状态差，反应尚可，进食、进水欠佳，尿量略减少，大便正常。家族史：父母身体健康，否认肾脏及血液系统疾病家族史。
【查体】 体温37.2℃，脉搏110次/min，呼吸21次/min，血压16.0/9.3mmHg，发育正常，营养中等，神志清楚，精神状态差，反应尚可，呼吸尚平，无发绀，全身皮肤苍黄，躯干可见散在针尖样出血点，全身无水肿，浅表淋巴结未触及肿大，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，巩膜黄染，唇色苍白，咽充血，双侧扁桃体Ⅱ度大，颈软，双肺呼吸音粗，未闻及啰音，心音有力，心律齐，心率100次/min，未闻及杂音，腹部柔软，无明显压痛，肝脾肋下未及，肾区叩击痛（-），移动性浊音（-），正常男童外生殖器，四肢肌力、肌张力正常，末梢温暖。
【检查】 血常规：HGB 49g/L，Plt 19×10 9 /L，RET 27.9%。尿常规：SG 1.008，pH 6.5，PRO（+++），尿潜血（urine latent blood，BLD）（++），镜检RBC（+++）/HP，24小时尿蛋白定量440 mg/（kg·d）。生化肝肾功能（Scr）323μmmol/L，BUN 38.3mmol/L，β 2 -MG 4.73mg/L，胱抑素C（Cys-C）2.16mg/L，血电解质：Na + 125.8mmol/L，K + 3.18mmol/L，Cl - 83.3mmol/L，Ca 2+ 2.34mmol/L，P 3+ 1.96mmol/L，GPT13U/L，LDH 2 676U/L，TBil 61.9μmol/L，DBil 10.70μmol/L，IBiL 51.2μmol/L。血气分析：pH 7.45，BE -12.7mmol/L，HCO 3 - 37.5mmol/L，Ccr 38.71ml/（min·1.73m 2 ）。免疫指标检测，补体C3 0.49g/L，补体C4 0.12g/L，补体H因子抗体（+），免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）基本正常，ANA、ENA、ANCA（-），血淋巴细胞亚群检测正常范围，库姆斯（Coombs）试验（-）。病原学检查，血甲、乙、丙、戊肝炎病毒无阳性发现，HIV抗体、梅毒抗体均阴性，CMV-PCR及CMV-IgM、EBV-PCR及EBV-IgM（-），甲型流感病毒抗体、乙型流感病毒抗体、副流感病毒抗体、肺炎支原体抗体、风疹病毒抗体、尿肺炎链球菌抗原检测均阴性。血、尿遗传代谢病筛查（-）。腹部B超双肾实质弥漫性病变，腹水（少量），胆汁淤积，胰脾未见异常。心脏彩超：左心房扩大，二尖瓣反流（轻度），三尖瓣反流（轻度），主动脉瓣反流（轻度），左心室游离腱索，后复查未见明显异常。肾活检病理结果，光学显微镜：可见35个肾小球，肾小球系膜细胞和基质轻度弥漫增生，局灶节段性中度加重伴插入，血管内皮细胞增生、肿胀，局灶性肾小球毛细血管明显扩张淤血，灶状肾小管上皮重度空泡变性，肾间质部分小动脉内皮增生，管腔狭窄。以上病变符合溶血尿毒症综合征之肾改变，请结合临床。免疫荧光：可见5个肾小球，IgM（+）、C1q（+）系膜区毛细血管袢团块颗粒样沉积，IgG（-）、IgA（-）、C3（-）、Fn（-）。电子显微镜：肾小球基底膜内疏松层显著增宽，其内可见破碎的红细胞和血小板，节段性内皮细胞增生，足细胞内溶酶体显著增多，未见明确电子致密物沉积。肾小管上皮空泡变性，溶酶体增多，肾间质少量淋巴单核细胞浸润伴胶原纤维增生，符合血栓性微血管病样病变，请结合光学显微镜及临床综合分析。遗传病医学外显子组基因测序未检测到明确的致病变异。
【诊断】 非典型溶血性尿毒症。
【治疗】 入院后一度出现血红蛋白、血小板进行性下降，肾功能进行性减退、水肿、高血压等表现。急性期给予输注新鲜冰冻血浆（fresh frozen plasma，FFP）、丙种球蛋白，联合糖皮质激素、吗替麦考酚酯及降压、利尿治疗，仍间断有血红蛋白及血小板下降，后加用环磷酰胺冲击治疗，病情趋于稳定。随访至4岁，血压平稳，无水肿，血红蛋白、血小板、网织红细胞（reticulocyte）均在正常范围，Scr、BUN、Ccr恢复正常，尿常规：SG 1.01，PRO（+），BLD（++），镜检RBC 1～3/HP，24小时尿蛋白定量470mg/d。
HUS是以微血管病性溶血性贫血、血小板减少、急性肾衰竭“三联症”为特征的一种血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）。以往根据有无腹泻将HUS分为腹泻相关性HUS和非腹泻相关性HUS。近年，学者们发现补体替代途径相关调节蛋白基因突变或存在补体H因子（complement factor H，CFH）自身抗体是HUS的致病因素，主张更新HUS的命名、分类与诊疗方案，目前临床上通常将HUS分为典型HUS与aHUS两种。
关于aHUS的定义及分类一直存在争议，随着对该疾病发病机制的深入研究，大部分学者主张只将补体相关HUS称为aHUS，而其他与感染、自身免疫性疾病、代谢性疾病、器官移植等相关的HUS称为继发性HUS。
aHUS的发病机制目前研究认为是因补体调控缺陷导致替代途径过度活化，毛细血管内皮损伤，微血栓在微血管管腔内形成。aHUS分为先天性补体调控缺陷型和获得性补体调控缺陷型，前者存在补体调控因子或补体基因突变，补体调节因子包括补体H因子（CFH）基因、H因子相关蛋白（complement factor hrelated proteins，CFHR）、I因子（complement factor I，CFI）、B因子（complement factor B，CFB）、膜辅助蛋白（membrane cofactor protein，MCP）、血栓调节蛋白（thrombomodulin，THBD）等。而获得性补体调控缺陷型aHUS存在补体调控因子抗体阳性。补体调控蛋白或补体基因突变和/或存在补体调控因子抗体可导致补体旁路途经异常活化，最终形成膜攻击复合物，导致宿主细胞损伤。由于肾脏血管内皮细胞对补体活化更为敏感，故此类患儿肾脏受累突出，出现肾功能异常。
aHUS诊断的基本思路为在患儿出现微血管病性溶血性贫血、血小板减少性出血、急性肾损伤“三联症”的基础上，排查TMA其他类型及病因，同时检测补体调节因子及裂解产物，寻找aHUS发病的直接证据。确诊依靠补体系统血清学依据及基因检测。aHUS的诊断依据如下：
血红蛋白下降，外周血涂片显微镜下有红细胞碎片，网织红细胞升高，库姆斯试验阴性，乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）升高。
血小板数量减少，或患儿基础血小板数量出现>25%的降幅，即使降低后的数值高于界限值，仍应视为发生了血小板减少。
儿童AKI的诊断标准为血肌酐升高达正常值上限1.5倍。
①血清C3降低而C4水平正常，则提示补体的替代途径被激活；②CFH、CFI、MCP水平及活性下降；③CFH、CFI、CFB、MCP、C3等基因突变；④CFH自身抗体检测（+）；以上指标阳性支持aHUS，但结果阴性不能排除aHUS。
①典型HUS：粪便培养、血清志贺毒素（shigatoxin，Stx）检测；②血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）：血清ADAMTS-13活性<10%，ADAMTS-13抗体（+）；③继发因素：自身免疫性疾病、肿瘤、感染、药物、移植后等。
恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道症状及上呼吸道感染、发热等症状。
急性溶血使血红蛋白明显下降，迅速降至70～90g/L，严重可至30～50g/L，网织红细胞明显升高，血涂片可见形态多样的破碎红细胞，呈三角形、盔甲形、芒刺形等，患儿可表现苍白、乏力、黄疸。
急性期血小板减少，可低至10×10 9 /L，可出现皮肤、黏膜出血，呕血，便血等症状。血小板减少的程度及持续时间与疾病严重程度无关。
可从仅有镜下血尿开始逐渐发展到肉眼血尿、蛋白尿、少尿、氮质血症，甚至无尿，可伴有不同程度高血压、水肿。
约1/3患儿有中枢神经系统受累，包括头痛、嗜睡、抽搐、昏迷、性格异常、共济失调、偏瘫等。以上改变一方面和脑微血栓、缺血有关，另一方面与电解质紊乱和代谢性酸中毒有关。3%～5%患儿出现脑水肿及昏迷，也是急性期最常见的死亡原因之一。
肝、胰、心、肺、肌肉等均可受累。
aHUS复发率高，可复发一次或多次，频繁复发是不良预后的重要危险因素。该病预后差，超过50%的患儿会出现终末期肾病（end stage renal disease，ESRD），病死率高达25%。
aHUS多为散发，部分aHUS为先天性补体调控缺陷导致，也可呈家族性。家族史为aHUS的确诊、患儿预后评估及家庭遗传咨询提供了重要线索。
多脏器微血管病变，微血栓形成为其特点，肾脏受累最为严重，胃肠道、中枢神经系统、肺、心、胰等其他器官亦可见到微血管血栓形成及纤维素样坏死性改变。肾脏病理光学显微镜下急性期可见不同程度的肾小球及小动脉病变，包括内皮细胞肿胀，内皮细胞下充满纤维素样物质，不同程度与基底膜分离，系膜增生，有炎症细胞浸润、坏死及新月体形成。毛细血管管腔变窄且充满了微血栓、小动脉血栓形成及纤维素样坏死。叶间动脉往往受累，小动脉内膜细胞增生呈洋葱皮样向心性增厚，进一步发展将引起持续性严重高血压。晚期可见肾小球硬化、玻璃样变、肾小管萎缩及间质纤维化。免疫荧光可见IgG、IgM及补体在血管壁沉积。电子显微镜下基底膜与内皮细胞之间充满细微纤维、红细胞碎片及血小板。
补体系统异常的证据：①血清补体C3下降、C4正常，常表明补体替代途径活化。但值得关注的是，近几年有学者报道，补体经典途径的激活在血栓性微血管病中存在，血清C4也可见小范围降低；部分患儿C4水平的降低可能来源于感染导致的补体经典途径的激活。②CFH、CFI、水平及活性下降。③CFH抗体（+）的患儿，在进行血浆治疗同时通常还需加用糖皮质激素或免疫抑制剂；故应该积极进行抗体检测，根据抗H因子抗体结果加用免疫抑制剂的个体化治疗对于预防复发及改善预后具有重要意义，见表6-1。
表6-1 拟诊aHUS患儿需行补体测试
来自世界各地实验室的研究表明，40%～60%的aHUS患儿存在补体蛋白基因突变，CFH基因突变与aHUS之间的关系于1998年首次被报道，是aHUS中最常见的基因突变类型，占所有突变类型的20%～30%。其他的基因突变筛选包括CFI、MCP/CD46、C3、CFB、血栓调节蛋白、CFHR1、CFHR5等。30%～40%的aHUS患儿没有发现补体相关基因的突变，他们可能有其他蛋白质的基因突变，而这些基因的突变还未被确认，这些蛋白质也有助于控制补体旁路途径激活。aHUS患儿基因型和表型的关系可以预测疾病预后、治疗反应和移植后复发风险，建议拟诊患儿进行基因检测。
（1）患儿，7岁，男孩。
（2）因腹痛、面色苍黄伴尿色异常1天急性起病。
（3）无腹泻、血便及前驱感染史。
（4）否认肾脏及血液系统疾病家族史。
（5）微血管性溶血性贫血：全身皮肤苍黄，巩膜黄染，唇色苍白，HGB 49g/L，RET 27.9%；库姆斯试验阴性，LDH 2 676U/L，TBil 61.9μmmol/L，DBil 10.70μmmol/L，IBiL 51.2μmmol/L。
（6）血小板减少：躯干可见散在针尖样出血点，Plt 19×10 9 /L。
（7）急性肾损伤：Scr 323μmol/L，BUN 38.3mmol/L，Ccr 38.71ml/（min·1.73m 2 ）。
（8）患儿具备HUS的主要临床特征，无腹泻、便血病史，否认肾脏及血液系统疾病家族史，补体C3 0.49g/L，除外其他感染、自身免疫性疾病、代谢性疾病、器官移植等相关的HUS。综上分析，临床拟诊aHUS，行遗传病医学外显子组基因测序：未检测到明确的致病变异，补体H因子抗体（+），临床诊断aHUS。
总之，临床上对于非腹泻相关的HUS，除外感染、自身免疫性疾病、代谢性疾病、器官移植等继发因素，拟诊aHUS的患儿，应行基因检测、补体、补体因子、补体因子抗体的检测，以尽早明确病因、指导治疗。
aHUS与其他TMA尤其是经典型HUS和TTP的临床表现极为相似，在诊断过程中还应通过各项实验室检查、基因筛查等手段综合判断、仔细鉴别。
典型HUS大多与腹泻相关，有前驱胃肠道感染症状，因此也称腹泻相关型HUS，多数预后较好。主要发生在产志贺毒素（Shiga toxin，Stx）的出血性大肠埃希氏菌（Shiga toxin-producing Escherichia coli，STEC）导致的肠道感染后5～7天，其中最常见的血清型主要为O157：H7或O104：H4，O126：H11、O103：H2、O111：NM、O121：H19及O145：NM等。此类患儿中80%以上表现出严重的血便。其诊断主要依据为：最近2周有腹泻病史，“HUS三联症”，粪便、排泄物中培养分离出产志贺毒素的大肠埃希氏菌或血清Stx检测阳性。典型HUS为一自限性疾病，治疗上以对症支持治疗为主，症状较轻者仅需维持水电解质平衡即可。血浆置换（plasma exchange，PE）和抗补体治疗的疗效不确切，急性期抗生素治疗可能加重病情。
TTP是经典的TMA之一。其主要特征为血小板减少症，微血管病性溶血性贫血和不同程度的缺血性器官损伤（特别是脑、心脏、肾脏和胃肠道）。典型者表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少、急性肾衰竭、神经系统损害及发热，并称为“五联症”。但经典的TTP五联症已不多见，且多为病程晚期。当出现不明原因的微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经系统症状即TTP“三联症”时应高度疑诊TTP。
TTP分为先天性和获得性。先天性TTP（congenital TTP，cTTP）特征为ADAMTS-13基因突变导致ADAMTS-13活性持续严重降低至<10%，但无抗ADAMTS-13抑制性自身抗体。获得性TTP（acquired TTP，aTTP）也称免疫性TTP，指血液中存在抗ADAMTS-13抑制性自身抗体导致的TTP，又分为2类：致病原因明确的aTTP（如结缔组织疾病、巨细胞病毒感染、药物等导致的aTTP），称继发性aTTP（secondary aTTP）；未能找到明确的致病原因者则称特发性aTTP（primary aTTP）。
目前认为ADAMTS-13活性降低导致的血浆超大血管性假性血友病因子（von Willebrand factor，VWF）多聚体不能被降解而大量积聚在TTP发病中起关键作用。凡怀疑为TTP者，应尽快完成血浆ADAMTS-13活性测定及抗ADAMTS-13抗体测定，尽量在开始血浆治疗前留取标本。ADAMTS-13活性<10%可确定诊断。但少数活性在10%～20%的TMA患儿最终也诊断为TTP。抗ADAMTS-13自身抗体可分为中和性和非中和性，两者在体外均可与ADAMTS-13结合，但只有中和性抗体才抑制ADAMTS-13活性，又称为ADAMTS-13抑制物（主要是IgG）。若ADAMTS-13活性<10%，同时抗ADAMTS-13 IgG阳性，可确诊为aTTP，然后再继续确定是特发性还是继发性aTTP。若ADAMTS-13活性<10%，抗ADAMTS-13IgG阴性，提示cTTP，怀疑cTTP者应行基因分析，发现存在ADAMTS-13等位基因突变的病理性纯合子或复合杂合子可确定cTTP。
钴胺素C缺乏HUS较罕见，多见于新生儿，多表现为呕吐、生长迟缓、肌张力减低、吃奶差等症状，偶有成年病例发生。是由编码甲基丙二酸尿症和同型半胱氨酸尿症的基因（ MMACHC ）纯合或复合杂合突变引起的，实验室检查多表现为高同型半胱氨酸、低甲硫氨酸血症以及甲基丙二酸尿症。
以系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征等为代表的自身免疫性疾病也常出现与HUS相似的临床症状，主要通过对相关抗体如抗核抗体、抗DNA抗体、抗磷脂抗体等的实验室检查进行鉴别。
除了产志贺毒素的大肠埃希氏菌外，其他病原微生物，如肺炎链球菌、甲型流感病毒H1N1、巨细胞病毒、甲型和丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷型病毒、EB病毒等也可引起HUS。诊断aHUS应通过实验室相关检查排除这类感染因素。
恶性高血压也常出现HUS的临床表现，同时aHUS患儿也可有恶性、急进性高血压的表现。因此，对于血压控制尚可但仍出现HUS的患儿应进一步鉴别aHUS。
常见于器官移植或干细胞移植的患儿。若是由aHUS导致肾衰竭的患儿进行肾移植，移植后aHUS复发的可能性大。
胃肠道、乳腺、肺部以及前列腺恶性肿瘤的患儿可出现HUS。
由于治疗和预后的不同，对于临床表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少、急性肾衰竭“三联症”的患儿，应尽早将aHUS与经典型HUS、继发性HUS及TTP区别开来。
临床具备HUS三联症的患儿，采集现病史应注意询问近2周内又无腹泻、脓血便病史，如有相关病史，应及时送检粪便细菌培养，有条件的医院同时送检血清Stx，明确是否为产志贺毒素的出血性大肠埃希氏菌相关的经典型HUS。
aHUS多为散发，部分aHUS为先天性补体调控缺陷导致，也可呈家族性。家族史为aHUS的确诊、患儿预后评估及家庭遗传咨询提供了重要线索。应注意询问患儿父母、兄弟姐妹、祖父、祖母、外祖父、外祖母等家族成员中有无HUS或不明原因肾衰竭病史的患者。
引起HUS的病因有很多种，对于无腹泻前驱症状的患儿应警惕补体旁路途经异常引起的aHUS，需进行补体C3、C4检测，若血清补体C3下降、C4正常，常表明补体替代途径活化，进一步行补体因子及补体因子抗体的检查，有条件者可联合基因测序检查。
告知患儿家长带齐所有病历资料到儿童肾脏科进一步诊治，对于有少尿、无尿、高血压、严重贫血、电解质紊乱、酸碱失衡的患儿，需由医务人员陪同救护车转运。
对于初诊就诊于基层医院，表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少、急性肾衰竭“三联症”，临床疑诊aHUS的患儿，基层医院应先给予对症支持治疗。
卧床休息，监测内环境，维持水电解质平衡。急性期有水肿、高血压者需限盐，食盐供给1～2g/d。血钾偏高者应控制钾摄入量。对有循环充血、急性肾衰竭者需严格限制水入量。伴有氮质血症者限制蛋白质摄入，给予优质蛋白每天0.5g/kg为宜，同时给高糖满足热量需要。
对高血压患儿应积极控制血压。可选用硝苯地平0.25mg/（kg·d），最大剂量1mg/（kg·d），分3～4次口服。卡托普利0.3～0.5mg/（kg·d），最大剂量5～6mg/（kg·d），分3次口服。
当血细胞比容下降到15%（或Hb<60g/L），可以输新鲜红细胞悬液（5～10ml/kg），一般应避免输血小板，因为可能加重微血栓。
一般当无尿超过24小时，血尿素氮迅速升高>53.4mmol/L（0.15mg/L），血电解质K + >6mmol/L，和/或伴心力衰竭、肺水肿及顽固性高血压时，应尽早转至儿童肾脏专科医院进行血液透析或腹膜透析。
经对症支持治疗，条件许可转儿童肾脏专科医院，经进一步检查决定后续治疗，包括血浆置换、免疫抑制剂和激素以及补体抑制治疗。
aHUS患儿急性期过后如果遗留轻度尿检异常（包括蛋白尿、血尿），也可回到基层医院继续治疗随访。
可给予血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类药物，对于保护残肾功能有益，但尚需长期观察。
在基层医院随访时，建议每月行尿液相关检查，包括尿常规、24小时尿蛋白定量等，同时监测血压。建议每3～6个月进行肾功能评估，如血生化、内生肌酐清除率等，行肾脏B超检查了解肾脏大小。
一部分aHUS患儿会出现慢性肾功能减退，可能出现高血压、肾性贫血、肾性骨病等并发症，建议转回儿童肾脏专科医院治疗。
需要肾脏替代治疗，包括透析（血液透析或腹膜透析）和肾移植，建议转回儿童肾脏专科医院治疗。
aHUS复发率高，一旦发生复发需转回儿童肾脏专科医院治疗。
（范树颖 王文红）