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患儿女，1岁7个月。现病史：患儿自幼全面发育迟缓，运动发育落后，3月龄始抬头，6月龄会自主翻身，9月龄始能独坐，就医时独立站立不稳，仅能短距离扶物走。自幼喂养困难，不会吸吮奶嘴，需用勺喂水、喂奶，喜欢口含东西，容易流涎。不会言语，不会指认，容易逗笑，注意力分散，手功能笨拙，喜欢吃手、玩手。1岁始出现癫痫发作，主要表现为发作性全身抖动或行走中猝倒发作，约每周发作1次。经长期康复治疗，其粗大运动能力缓慢进步，但语言能力无明显改善。患儿系G 5 P 2 （G 3 P 1 ，女，现11岁，身体健康。G 1 P 0 、G 2 P 0 、G 4 P 0 均系人工流产），孕13周曾有先兆流产史，给予保胎治疗。孕39周 +2 因瘢痕子宫行剖宫产，出生体重2.7kg，否认生后窒息史。否认相关疾病家族史。
【查体】 神志清楚，喜欢大笑，不能说话，不能听懂简单指令，喜欢吃手、玩手，注意力分散。皮肤白皙，毛发色浅。头围44cm，四肢肌张力稍低，双膝腱反射（+++），双巴宾斯基征（+）。扶物站不稳，屈髋，步基增宽，双踝外翻。
【检查】 血生化：10月龄时查肝肾功能、电解质、血气分析等均未见明显异常。尿代谢病筛查（10月龄）酮症尿，未发现其他异常代谢产物。头颅MRI（10月龄）：T 2 WI及FLAIR序列可见双侧顶叶白质区片状高信号影，脑室及脑外间隙增宽。动态脑电图：清醒下背景5～6Hz θ节律，波幅中等，后头部优势，双侧大致对称，双侧枕区、后颞区可见稍多高幅3.0～3.5Hz慢波节律、尖慢综合波阵发长时程出现，亦可见各导弥散出现。睡眠脑电图可见完整睡眠周期脑波，期间可见上述异常，较清醒时增多（图5-1）。自幼行多次Gesell发育诊断量表评估均显示各能区重度-极重度发育迟缓。染色体微阵列分析（chromosomal microarray analysis，CMA）：结果发现15q11.2q13.1（23，620，191-28，534，245）区域发生约4.9Mb的片段缺失（图5-2）。
【诊断】 患儿无围产期脑损伤高危因素，婴儿期喂养困难，自幼全面发育迟缓，1岁出现肌阵挛发作，快乐个性，容易诱发大笑。查体皮肤白皙，小头畸形，四肢肌张力低下，腱反射活跃，共济失调步态，临床支持AS诊断。CMA检测到15q11.2q13.1区域存在大片段缺失，支持诊断AS。
图5-1 患儿脑电图特征
图5-2 染色体微阵列分析细节图
【治疗】 抗癫痫治疗：1岁9个月起给予左乙拉西坦口服抗癫痫治疗，效果欠佳，后加托吡酯联合治疗，发作次数较前减少。2岁5个月时，为进一步改善症状，在口服左乙拉西坦和托吡酯的同时，给予生酮饮食治疗，行走中猝倒显著减少，近1年仅在1次上呼吸道感染后发作2次，目前仍在生酮饮食治疗中。
在控制癫痫发作的同时给予综合康复治疗，包括运动疗法、作业疗法、语言训练等。经治疗，患儿运动功能逐渐进步，目前已可独行，呈共济失调步态，手取物不稳（图5-3）。进行语言训练时患儿依从性差，语言、言语功能进步不显著，始终无言语和非口语表达。
图5-3 容易诱发的大笑和共济失调步态（拍摄于患儿4岁时）
AS临床诊断标准存在1996年和2005年2个版本，后者对前者进行了更新，使其更适合临床应用。2005年版本诊断标准分3个部分：孕产发育史和实验室检查、临床特征、遗传检测。发育史和实验室检查部分包括5个条目：①孕产史正常，出生头围正常，无明显畸形；婴儿期喂养困难。②发育迟缓在6～12个月开始显现，可能与躯干肌张力低相关；四肢运动不协调，笑容增多。③发育迟缓但无发育倒退。④生化、代谢等实验室检查正常。⑤头颅MRI提示脑结构大致正常（可能有轻微皮层萎缩或髓鞘发育异常）；临床特征部分按临床表现出现的概率将AS的临床表现划分为如下三种，包括：A.恒定出现（4个条目）；B.经常出现（3个条目）；C.偶尔出现（21个条目）三个等级（表5-1）。遗传检测部分根据不同的遗传致病机制分别介绍了检测方式。如果满足第一部分所有条目及第二部分A和B的所有条目即可临床诊断并需进一步行遗传检测。
表5-1 AS临床特征
遗传检测可按以下步骤进行（图5-4），对可疑AS者可首先行甲基化特异性PCR或甲基化敏感的多重连接依赖的探针扩增（multiplex ligationdependent probe amplification，MLPA）检测15q11-q13区域（不仅仅是 UBE3A 区域）DNA甲基化状态。甲基化模式显示仅父源印记模式可确诊AS。接下来分辨15q11-q13片段缺失、父源二倍体还是印记中心缺陷而致病。荧光原位杂交（fluorescent in situ hybridization，FISH）可检测是否存在片段缺失，染色体微阵列分析（chromosomal microarray，CMA）可以进一步明确缺失范围。排除片段缺失者，行先证者和父母15q11-q13的DNA标记分析确认或除外UPD。其余甲基化正常者可能是由于 UBE3A 点突变或小的基因内重排。 UBE3A 基因测序可除外点突变，但是小缺失需要MLPA。10%～15%的临床诊断的AS病例遗传病因不明，这些患儿可能是其他综合征，临床中需注意与AS鉴别（见鉴别诊断部分）。
图5-4 AS遗传诊断程序
印记是一对来自父母双亲的等位基因选择性表达的表观遗传现象。15q11-q13存在母源印记基因（父源表达）、父源印记基因（母源表达）和双亲表达基因。泛素蛋白连接酶E3A/人乳头瘤病毒E6结合蛋白（ UBE3A / E6AP ）位于15q11-q13，是一种印记基因。小鼠研究显示 UBE3A 在脑表达为母源表达而在其他所有组织为双亲表达。 UBE3A 特异性的母源脑表达也发生在人类脑组织。最近的证据显示 UBE3A 反义转录RNA（ UBE3A antisense transcript， UBE3A - ATS ）和“边缘元件”共同调控 UBE3A 的特异性表达， UBE3A 的印记既需要“边缘元件”的功能丧失，又需要 UBE3A ATS 的上调。对这一机制的探索有助于开发AS的新治疗方向。
AS主要存在4种遗传致病机制：15q11-q13母源性片段缺失最为常见，约占AS的70%～80%；母源性 UBE3A 基因内变异占10%～20%；15q11-q13父源单亲二倍体（paternal uniparental disomy，pUPD）占3%～5%；15q11-q13基因印记缺陷导致母源性 UBE3A 表达改变约占3%～5%。通常片段缺失者表型较重，父源二倍体或印记缺陷者表型较轻，表现在发育水平、体重、头围及癫痫发作方面。
UBE3A 编码E3泛素连接酶（HECT）结构域，该酶催化泛素添加到底物蛋白上的赖氨酸残基，导致泛素化的底物蛋白降解。泛素化是一种重要的翻译后修饰方式，对调控蛋白功能和降解非常重要。泛素化级联包括泛素激活酶E1、泛素结合酶E2s和泛素连接酶E3s的顺序作用。在泛素化级联反应中，E3连接酶主要决定选择目标基因和泛素化位点。泛素连接酶活性对泛素化和目标蛋白的降解很重要， UBE3A 活性的破坏导致目标蛋白的过度增高从而引起神经元功能障碍。目前已经发现一些UBE3A底物，但导致神经元缺陷的AS相关的底物尚不明确。
15q11-q13区域与孤独症密切相关，AS患儿经常被诊断为ASD。最近一个针对拷贝数变异导致孤独症的研究显示，15q11-q13区域重复占所有拷贝数变异ASD患儿的1%。UBE3A是一种多功能蛋白，具有重要的核和细胞质调节功能，可影响蛋白酶体功能，Wnt信号转导，昼夜节律，印记基因网络和染色质。UBE3A对神经系统发育作用或 Ube3a 表达异常如何导致认知和言语功能损害引起AS和ASD仍尚未完全明确。目前已知UBE3A在突触传递存在关键作用，提示AS全面功能缺陷可能源于突触的功能受损。
体格发育方面，片段缺失型AS患儿倾向于比正常人群瘦小，UPD及基因印记缺陷患儿倾向于比人群高大。 UBE3A 突变者体格发育个体差异较大。所有类型患儿约80%存在小头畸形。AS婴儿期面容无特异性，但随着年龄增长，会出现较有特点的颅面表型，包括中面部凹陷、宽口（可能是张口行为和笑容增加的后果）、下颌突出。AS患儿皮肤、眼和毛发色素沉着不足，在片段缺失患儿中更常见，这可能与Chr15q11-q13片段中的 OCA2 受累有关。眼部问题包括屈光不正、虹膜和脉络膜色素减退及斜视。眼球震颤也有报道。眼色素沉着常见，但在片段缺失型患儿中最常见。
1岁内即出现发育迟缓，粗大和精细运动、语言理解及表达、社交均不同程度发育迟缓。AS患儿发育瓶颈为24～30个月，通常为重度发育迟缓。四肢肌张力减低、腱反射增强为AS特征，共济失调步态、震颤，患儿通常举起手臂、曲肘走路。始终不能走路患儿占10%，但随着早期诊断及干预的实现，目前AS的运动功能结局应有所改善。语言发育损害最为严重，大多数患儿无言语能力，少数患儿能说少数单字、短语。通常患儿配合度差，使得通常的评估方法难以实施，可能会低估患儿的能力。语言理解好于语言表达，借助于图片交换、沟通设备等可能使得个别AS实现非语言沟通。虽然所有能力均落后，但各能区表现参差不齐，社交能力相对较强，言语、运动能力相对较弱。成年AS多不能独自生活，限于室内活动，可说少数短语，高度依赖家人。
AS行为特征为快乐的风格，容易诱发的大笑，注意力短暂，多动，喜欢嘴里含东西，爱玩水等。虽然婴儿期可能喂养困难、烦躁，但仍以快乐性格和微笑增加为特征。也有较少见的AS患儿无快乐特点，持续烦躁。AS通常有较强的社交欲望，易兴奋。AS大笑通常存在诱因，但是大笑的反应通常是不合时宜的、过度的。大多数AS患儿注意力短暂、多动，但青春期或成年时期该特点逐渐减轻。多数患儿存在破坏行为及刻板行为，但极少出现伤人行为。
AS的睡眠障碍发生率为20%～80%。睡眠问题可能在2～6岁时最严重，青春期开始逐渐消失。可表现为入睡及维持睡眠困难、总睡眠时间减少、睡眠-觉醒节律障碍、夜行症、遗尿症、磨牙症、梦魇、白天过度嗜睡以及与睡眠有关的呼吸困难。癫痫可能与睡眠问题相关，另外中枢性或阻塞性呼吸暂停也可参与AS睡眠障碍。本例AS患儿4岁时腺样体肥大致睡眠呼吸暂停，行腺样体切除术后睡眠明显改善。
AS患儿约80%以上均合并癫痫，一项研究显示所有片段缺失类型、4/5pUPD及3/4 UBE3A 突变患儿存在癫痫发作，且片段缺失型癫痫发作比其他类型发作更早。75%AS患儿于3岁前出现发作，发作类型包括肌阵挛发作、非典型失神、全身强直-阵挛和失张力发作，多数患儿存在多种发作类型，可能在青春期出现癫痫发作减少现象。
AS常伴骨骼肌肉的继发改变，其中脊柱侧弯发病率儿童约10%，成年可达70%，随年龄增长发病率呈逐渐增加趋势。脊柱侧弯可能与躯干肌张力低、立位脊柱力线异常有关。早期持续的康复治疗可能改变脊柱侧弯的自然病程。另外腰椎前突、足内旋内翻在AS中也较常见。
AS患儿缺乏特异性的脑结构改变，头颅MRI可提示双侧脑室增宽、胼胝体变薄及脑萎缩。脑白质区T 2 WI、FLAIR序列高信号较多见。基于体束的脑形态分析可发现AS患儿纹状体、边缘系统及眶额皮质灰质容积减少。AS患儿弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）参数可提示髓鞘化延迟或低下，轴突密度减低或直径减低。
AS患儿脑电图最常见的改变为额叶长程的高波幅2～3Hz活动伴有发作性癫痫样放电。高波幅节律性4～6Hz活动，主要出现在枕区，伴尖波，可通过闭眼易化出现，12岁以下常出现。有研究对比AS患儿和正常同龄儿脑电图发现，AS脑δ波幅更高、更活跃。且AS患儿清醒及睡眠整个新皮层均表现出δ震荡增强，儿童早期更明显。故有研究建议δ节律在临床中可作为AS脑电特征性改变进行鉴诊。
本患儿婴儿期喂养困难，快乐个性，容易诱发大笑。自幼全面发育迟缓，语言、认知发育迟缓为著。1岁余出现肌阵挛癫痫发作。体格检查示皮肤白皙，头小，四肢肌张力低下，共济失调步态，手刻板行为，脑电图以弥散的δ节律为特点的慢节律，且伴尖波发放。头颅MRI无特异性改变。血生化检测及尿气相色谱质谱分析均无异常。临床高度符合AS特点，鉴于AS多数为片段缺失型，故对其行CMA检测，发现上述表现，结合患儿典型的临床表现可诊断为15q11-q13母源性片段缺失导致的AS。经规则的康复治疗运动功能逐渐进步，但仍为共济失调步态。认知及语言功能损害无显著改善。癫痫经抗癫痫药物治疗及生酮饮食治疗控制尚可。
PHS是罕见神经发育障碍疾病， TCF4 基因缺陷致病，常染色体显性遗传，大多数为新发突变。PHS患儿全面发育迟缓，中至重度的智力障碍。也可表现快乐个性，手不停拍打、兴奋。婴儿期肌张力低下、喂养困难，年长儿童步态不稳，共济失调。半数存在癫痫发作，容易与AS混淆。可通过以下特点鉴别：
（1）特殊面容：
随患儿成长逐渐出现鼻子和下面部突出，眼窝凹陷，鼻梁突出，鼻孔宽大和鼻尖向下弯曲。
（2）异常呼吸模式：
7个月至7岁开始出现，通常为突然发作的快速呼吸然后屏气至发绀后缓解。
（3）头颅MRI：
70%以上PHS患儿头颅MRI异常（胼胝体发育不良，侧脑室扩张等）。
CS为 SLC9A6 致病变异所致，为X连锁遗传病，一般男孩发病，女性杂合携带可表现为正常/轻度的智力障碍或行为问题。男性患儿婴儿期肌张力低下、口咽部吞咽障碍。重度的全面发育迟缓/智力障碍，行为障碍，言语功能损害，可存在孤独症样症状、多动，可有多笑行为。神经损害可包括癫痫（3岁前发病）、共济失调，小头畸形，眼球运动障碍。癫痫发作后发育倒退。容易与AS混淆，约1/3 CS患儿确诊前曾被诊断AS。但CS存在相对独特的临床特点，如异常的眼球运动、体重增长缓慢、便秘及发育倒退，可参考与AS相鉴别。另外，CS脑电图存在快波（10～14Hz）节律与AS特征性的高波幅棘慢波（1.5～3Hz）不同。最终可能仍需分子遗传学检测进行鉴别。
经典的RS主要与 MECP2 基因缺陷相关，为X连锁遗传。另外， CDKL5 基因与少数早发惊厥型相关， FOXG1 基因缺陷与先天性Rett变异相关。RS可表现为头围小、孤独症样症状，手功能丧失、言语障碍、刻板行为及早期癫痫发作。但 MECP2 基因相关的经典RS缺乏快乐的特点，手刻板动作较突出，婴儿早期可能发育正常，主要见于女性，可与AS鉴别。
MWS与位于2q22.3的 ZEB2 基因有关。患儿存在特殊面容（宽眼、宽眉毛、下颌突出等），神经系统结构、功能异常。全面发育迟缓，中至重度的智力障碍，神经系统损害表现为肌张力低下、疼痛反应较低、癫痫，小头畸形，胼胝体发育不全。心理行为发育障碍，包括注意力缺陷、孤独症，频繁大笑，口腔相关的行为多见，重复行为，语言严重受损或刻板语言。可伴有心脏畸形、先天性巨结肠。可通过特殊面容和脑、心脏或肠道发育畸形鉴别。
AS患儿具有特异性的临床表现，易于临床诊断，但有些AS患儿特别是非片段缺失型临床表现不典型，早期识别可能存在困难。临床中对缺乏围产期异常、早产儿、低体重儿或小于胎龄儿等新生儿脑损伤高危因素，且存在婴儿期喂养困难、全面发育迟缓、爱笑/快乐个性、共济失调等临床特点患儿需注意AS的可能。鉴于AS多为片段缺失型， UBE3A 点突变型患儿成为母亲临床中亦少见，故家族史参考作用较小。对于临床特点符合的患儿，可尽早行遗传检测。
随着分子遗传学检测手段的普及，对越来越多曾经无法确诊的全面发育迟缓患儿可实现遗传学诊断。遗传性疾病患儿可伴有多系统的损害，所以遗传检测不但可以帮助诊断，同时能让我们发现患儿可能伴有的其他临床症状或使我们警惕患儿可能会出现的异常情况，促使我们完善检查、尽早发现并行针对性干预。另外，临床中亦可见有些遗传性疾病家庭因未及时诊断再次生育同样疾病患儿的悲剧，所以遗传学诊断可指导家属进行产前诊断，避免再次生出疾病患儿。基层医疗机构对于出现不明病因的全面发育迟缓的婴幼儿或儿童，同时存在婴儿期喂养困难、头围较小、快乐个性、共济失调及脑电图广泛的慢节律等特征时，建议转诊上级医院，进一步病因诊断和规范管理。
对于确诊的AS患儿可于基层医疗机构进行综合管理，实现医疗资源的充分利用。
基层医院可指导家属进行合理喂养，避免误吸及营养不良的发生。对于喂养困难、通过改进喂养方式等对症处理无效时，可给予鼻饲导管保证营养摄入，若不能处理，可及时转诊上级医院。
可给予综合康复治疗促进运动、语言及认知的发育。
需注意防护避免发作引起的继发损伤。患儿可在上级医院调整抗癫痫药物并于基层医院随诊取药，若癫痫发作控制不佳，可转诊上级医院调整治疗方案。
可能造成姿势异常，基层医院需要指导家属纠正并避免继发脊柱、踝关节或膝关节畸形，必要时可转诊上级医院给予配置矫形支具。
可存在重度智力障碍、共济失调，生活不能自理，给家庭造成极大负担，故需全社会、残联机构及各级医疗机构等部门进行联合管理，使AS人群实现最佳的功能改善。
（辛庆刚 赵澎）