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患儿男，7岁，因“持续镜下血尿伴间断肉眼血尿5年，泡沫尿伴双眼水肿10天”入院。既往史：患儿2岁时体检发现镜下血尿，在外院诊治。患儿无任何不适表现，查体无阳性体征。仅尿常规示离心镜检：红细胞（redbloodcell，RBC（++）/HP。血常规、肝肾功能、肾脏B超均未见异常，尿常规示尿蛋白（-）。同年，在外院行第一次肾穿刺检查，病理结果为光学显微镜：轻度系膜增生性肾小球病变伴足细胞增生。免疫荧光：免疫球蛋白M（Immunoglobulin M，IgM）（+），免疫球蛋白M（Immunoglobulin G，IgG）（-），IgA（-），C3（-），C4（-），C1q（-），FRA（-），HBsAg（-）。电子显微镜检查：未查。外院诊断：系膜增生性肾小球肾炎？患儿2～4岁随访期间，间断验尿常规，均显示持续镜下血尿，感染时可见肉眼血尿，曾口服“阿魏酸”“雷公藤”治疗1年。4岁时，监测尿常规：蛋白（-～+），离心镜检：红细胞（+～++）/HP。尿蛋白每天定量650mg。血肝肾功能正常。患儿4～7岁时，仍有持续镜下血尿，感染时可出现肉眼血尿，未规律随诊，持续至本次入院。家族史：母亲幼年时（约2岁）曾患“急性肾小球肾炎？”具体诊治经过不详。
【查体】 血压90/60mmHg，发育正常，营养中等，精神反应好，呼吸平稳，皮肤无黄染、皮疹及出血点，双眼睑水肿，浅表淋巴结未触及肿大，口腔黏膜光滑，咽充血，双肺呼吸音粗，未闻及啰音，心音有力，心律齐，心率95次/min，未闻及杂音，腹部平坦，触诊质地较软，肝脾肋下未及，未触及包块，肾区叩击痛（-），移动性浊音（-），四肢肌力、肌张力正常，末梢温暖，正常男童外生殖器，阴囊无水肿，尿道口无红肿。
【检查】 尿常规：尿比重（specific gravity，SG）>1.030，pH7.5，PRO（+++）。镜检：RBC（++）/HP。尿液肾脏早期损伤各项指标均明显升高。血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）55mm/h。血常规、血生化肝功能正常范围。尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、肌酐（serum creatinine，Scr）正常。白蛋白（albumin，ALB）19.1g/L，血总胆固醇（total cholesterol，Tcho）10.89mmol/L。凝血功能示纤维蛋白原（fibrinogen，Fg）5.116g/L↑。ANA、ENA、ANCA（-）。PPD（-）。乙肝五项、ASO（-）。IgG 1.49g/L↓，IgA 0.432g/L↓，IgM1.12g/L↑，IgE正常。C3、C4正常。血淋巴细胞亚群检测正常范围。血、尿遗传代谢病筛查（-）。腹CT示肝脾未见异常，双肾体积增大，肠系膜少量渗出，肠系膜淋巴结肿大。胸片未见异常。脑干听觉诱发电位（brainstem auditory evoked potential，BAEP）双耳听力轻度下降。眼检查未见异常。24小时尿定量207mg/（kg·d）。评估Ccr在正常范围。
【诊断】
1.肾病综合征 依据：大量蛋白尿［定性为（+++）、定量207mg/（kg·d）］、低白蛋白血症（ALB19.1g/L）、高胆固醇血症（Tcho10.89mmol/L），以及水肿。
2.遗传性肾小球疾病（Alport综合征）？ 依据：男童，2岁起病。母亲幼年时曾患有“急性肾小球肾炎”病史及就诊时母亲晨尿尿沉渣检查仍提示镜下血尿。
【治疗】 足量糖皮质激素［泼尼松2mg/（kg·d）］，卡托普利等。4周后尿蛋白未转阴。因考虑患儿临床诊断不清，肾病综合征（激素耐药）？遗传性肾小球疾病（Alport综合征）？故于激素治疗4周后行重复肾穿刺检查。肾活检病理结果：
1.光学显微镜 可见24个肾小球，肾小球系膜细胞和基质轻度弥散增生，局灶节段性中度加重，系膜区嗜复红蛋白沉积，肾小管上皮多灶状重度空泡变性，肾间质散在单个核细胞浸润，小动脉未见明显病变。符合系膜增生性肾小球肾炎。
2.免疫荧光 可见3个肾小球，IgM（++），Fn（+），毛细血管袢团块颗粒状沉积，IgG（-），IgA（-），C3（-），C1q（-）。
3.电子显微镜 肾小球系膜细胞和基质轻度增生，基底膜大部分变薄、节段性薄厚不均伴有虫蚀样改变，上皮足突大部分融合，未见电子致密物沉积。肾小管上皮空泡变性，肾间质泡沫细胞浸润。Alport综合征待除外。
4.肾小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM） Ⅳ型胶原α3、α4和α5链免疫荧光染色未查。
自此次出院后，患儿规律随诊至11岁，主要治疗为激素反复调节剂量，缓慢减量。联合口服ACEI类药物（卡托普利），曾先后加用免疫抑制剂（环磷酰胺、他克莫司、吗替麦考酚酯）治疗。监测尿蛋白定性（+～++++），定量：每天440～9 530mg，Ccr 90～112ml/（min·1.73m 2 ）。
患儿12岁，行基因检测，结果回报为 COL4A5 基因突变。支持X连锁显性遗传Alport综合征（表4-1、表4-2、图4-1）。其后逐渐减停激素及免疫抑制剂。尿蛋白定性（++～++++），每天定量：6 800mg。内生肌酐清除率：60ml/（min·1.73m 2 ）。
表4-1 靶向捕获-高通量测序检测结果
基因检测结果说明： COL4A5 基因是X连锁显性遗传的Alport综合征（ALPORTSYNDROME，X-LINKED；ATS）的致病基因。在本次检测中，检测到受检者1个移码变异位点，受检者母亲同样携带改变，对于X连锁显性遗传的疾病来说，单个致病性变异即可导致疾病发生。疾病的最终确诊还需结合进一步的临床检查和家系调查。
表4-2 一代验证结果
图4-1 相关峰图
从1927年报道Alport综合征至今，最大的进展当属对Alport综合征的诊断。
1988年，Flinter等提出，符合以下4项中的3项即可诊断Alport综合征：①血尿和/或肾衰竭家族史；②肾活检组织学检查有典型改变；③进行性感音神经性聋；④眼部改变。
1996年，Gregory等提出诊断Alport综合征的10项标准：①肾炎家族史，或先证者亲属中有不明原因血尿；②持续性血尿，无其他遗传性肾脏病证据；③双侧进行性感音神经性聋；④ COL4A3 、 COL4A4 或 COL4A5 基因突变；⑤免疫荧光学检测显示GBM和/或EBM完全或部分不表达；⑥GBM显示典型超微结构改变；⑦眼部病变；⑧先证者或至少2例家系成员发展至ESRD；⑨巨血小板减少症或白细胞包涵体；⑩食管和/或女性生殖道弥散型平滑肌瘤。
对于有家族史的患儿，符合标准2～10项中的2项便可诊断。对于无家族史的患儿，符合4项才可诊断。
2010—2018年文献描述的诊断标准：
主要表现为持续性肾小球性血尿或血尿伴蛋白尿的患儿具有以下任一条即可疑诊Alport综合征：①Alport综合征家族史；②无明显其他原因的血尿、肾衰竭家族史；③耳聋、圆锥形晶状体或黄斑周围斑点状视网膜病变。
主要表现为持续性肾小球性血尿或血尿伴蛋白尿的患儿符合以下标准任一条即可确诊Alport综合征：①肾小球基底膜Ⅳ型胶原α3、α4、α5链免疫荧光染色异常或皮肤基底膜（epithelial basement membrane，EBM）Ⅳ型胶原α5链免疫荧光染色异常；②肾组织电子显微镜示GBM致密层撕裂分层；③ COL4A5 基因具有一个致病性突变， COL4A3 或者 COL4A4 基因具有两个致病性突变。
几乎见于所有患儿，并伴随疾病始终。血尿是本征主要的，也是最常见的异常表现。血尿程度不一，多为持续性镜下血尿，也可在感染或劳累后出现阵发性肉眼血尿，尿红细胞形态多提示为肾小球源性血尿。
通常在疾病早期不出现或仅极微量。随年龄增长蛋白尿出现并不断增加，有些患儿蛋白尿非常严重，甚至达到肾病水平蛋白尿。这类肾病水平蛋白尿的Alport综合征患儿可能还会出现颜面、全身的水肿，而以泡沫尿、水肿为首发症状就诊。同时，由于大量血浆白蛋白从尿液中丢失以及蛋白质分解的增加，临床上检测出低白蛋白血症时，易误诊为肾病综合征。
Alport综合征患儿绝大多数最终会发生肾衰竭。X连锁显性遗传的女性患者40岁前进展至ESRD的比例大约为12%，而男性约为90%。常染色体隐性遗传的Alport综合征患儿，无论男女，其症状与X连锁显性遗传的男性相似。而常染色体显性遗传的患儿从无症状到ESRD的临床症状变异性较大，但总体症状较X连锁显性遗传的男性轻。
关于Ⅳ型胶原α链分布在Alport综合征的研究显示耳蜗螺旋韧带、螺旋嵴、基底膜等部位有Ⅳ型胶原α3、α4和α5链分布，所以不同α链相关编码基因突变同样可导致耳蜗病变，引起听力下降。Alport综合征的感音神经性聋通常为双侧，而且发病年龄较早。因耳聋开始多累及高频区，通常累及2～8kHz区域，患儿并无任何自觉听力障碍，故常需纯音测听才可以检测出来。少数临床症状严重者，尚可累及2kHz以下区域的频率范围。Alport综合征的耳聋是进行性的，伴随着年龄的增长耳聋将会逐渐加重，可能会影响到患儿的日常生活，严重者可能需要佩戴助听器。而Alport综合征的听力受损与肾功能受损的进展程度是相平行的，因此听力障碍也可作为指导判定Alport综合征预后的指标之一。
具有诊断意义的眼部病变包括前圆锥形晶状体、黄斑周围点状和斑点状视网膜病变。其中，黄斑周围斑点状视网膜病变较常见。晶状体由于前突导致晶状体中央与周边的屈光度不同，造成视力下降，且其程度随着晶状体畸变的发展逐渐加深。前圆锥形晶状体还可引起各种屈光异常、斜视、白内障、眼球震颤、小角膜、视网膜色素变性症（retinitis pigmentosa，RP）、视乳头玻璃膜疣、假性视神经炎等。Alport综合征的研究发现晶状体囊壁、Descernet膜和内界膜上均有Ⅳ型胶原α3、α4和α5链的沉积，故可以用一个机制来解释眼和肾脏的病变。
非常少的Alport综合征患儿可伴有其他系统异常，如巨血小板减少症、弥散型平滑肌瘤。这种平滑肌瘤是一种良性肿瘤，受累部位常为食管、支气管和女性生殖道等，并因此出现相应的症状，如吞咽困难、呼吸困难等。
家族史为Alport综合征的确诊、患儿预后评估以及家庭遗传咨询提供了重要线索。判断家族史除了详尽绘制系谱图外，建议医师要逐一询问患儿的兄弟姐妹、父母、祖父、祖母、外祖父及外祖母中有无尿检异常和/或肾衰竭的病史。同时，还需注意的是Alport综合征存在新发突变（denovo），即使这部分患儿没有血尿、肾衰竭等肾脏疾病家族史，Alport综合征中新发突变的比例亦在10%以上，因此不要仅依据没有明显的肾脏疾病家族史这一点而除外Alport综合征的诊断。
Alport综合征患儿肾穿刺肾组织光学显微镜下的常规病理染色和免疫荧光检查均缺乏具诊断价值的病理改变。电子显微镜下典型超微结构可见肾小球基底膜极不规则、肾小球基底膜弥散型增厚或增厚与变薄相间、致密层撕裂分层、篮网状改变等。但上述典型改变仅见于约60%的Alport综合征患儿。
肾穿刺组织或皮肤活检组织Ⅳ型胶原α链免疫荧光染色，可用于诊断X连锁显性遗传型Alport综合征患儿、筛查基因携带者以及判断遗传型。
男性患儿肾组织Ⅳ型胶原α5链染色在肾小球和包曼氏囊均呈阴性，皮肤基底膜Ⅳ型胶原α5链呈阴性。女性患儿肾组织Ⅳ型胶原α5链在肾小球和包曼氏囊均呈间断阳性，皮肤基底膜Ⅳ型胶原α5链呈间断阳性。
患儿肾组织Ⅳ型胶原α5链染色在肾小球呈阴性，包曼氏囊呈阳性。皮肤基底膜Ⅳ型胶原α5链染色阳性。
通常皮肤基底膜Ⅳ型胶原α5链染色阳性。
Alport综合征的致病基因现已被逐渐认识，其中X连锁显性遗传型Alport综合征致病基因是 COL4A5 基因或 COL4A5 基因和 COL4A6 基因半合子突变或杂合突变。常染色体隐性遗传型Alport综合征是由 COL4A3 基因或 COL4A4 基因的纯合突变或复合杂合突变。常染色体显性遗传型Alport综合征是由 COL4A3 基因或 COL4A4 基因的杂合突变导致。
本患儿的以下特点应警惕Alport综合征：①男性，2岁起病。②明确的肾脏病家族史：母亲幼年时曾有“肾小球肾炎”病史及成年后仍有“血尿”病史。③伴随疾病始终的血尿：患儿2岁时体检发现镜下血尿；其后随访中持续镜下血尿，尿红细胞形态多提示为肾小球源性血尿，感染时可见肉眼血尿。④随年龄增长出现并不断加重的蛋白尿：患儿2岁起病时未发现蛋白尿；4岁时出现轻度蛋白尿。7岁时达到肾病水平蛋白尿，临床上可见水肿，同时检测出低白蛋白血症、高胆固醇血症，呈现了肾病综合征的典型表现；在临床针对“肾病综合征”的治疗中，曾与激素、免疫抑制剂治疗后患儿水肿消失，尿蛋白水平有所下降，血白蛋白水平达到正常，使得医师不忍放弃激素与免疫抑制剂的治疗。⑤患儿12岁时出现肾功能减退，内生肌酐清除率为60ml/（min·1.73m 2 ）。⑥感音神经性聋：患儿7岁时BAEP示双耳听力轻度下降。
综上所述，纵观疾病的全貌，清晰分析患儿不同阶段的临床特点，重视家族史的采集，综合整体系统分析，是临床疑诊Alport综合征必不可少的一环。
本患儿的以下特点应考虑诊断Alport综合征：①肾活检病理电子显微镜结果：肾小球基底膜大部分变薄、节段性薄厚不均伴虫蚀样改变，上皮足突大部分融合，未见电子致密物沉积；Alport综合征待除外。②基因检测结果为 COL4A5 基因半合子突变，是X连锁显性遗传Alport综合征的致病基因。
总之，针对疾病诊断重点，对于临床高度疑诊Alport综合征的患儿，选择行皮肤基底膜或肾小球基底膜的Ⅳ型胶原α链免疫荧光染色检查、肾脏病理检查、基因检测，以尽早揭开Alport综合征的神秘面纱。
Alport综合征早期表现缺乏特异性，诊断较为困难。常常需与以下疾病相鉴别：
典型急性肾小球肾炎不难诊断，多见于学龄前期及学龄期儿童，一般急性起病，并可参考以下特点：①病前有链球菌感染史，血ASO滴度升高，咽部/皮肤感染灶培养出致肾炎型链球菌；②临床出现水肿、少尿、血尿、高血压任何一项或多项症状；③尿检查发现血尿、蛋白尿及管型尿；④血补体C3动态变化。
对于肾病综合征的诊断，建议参考以下“六步曲”：
能否诊断肾病综合征？诊断标准中的必要条件是大量蛋白尿（尿蛋白（+++～++++），1周内3次。24小时尿蛋白定量≥50mg/kg。尿蛋白/肌酐（mg/mg）≥2.0）及低白蛋白血症（血浆白蛋白<25g/L）。还可见高胆固醇血症及不同程度的水肿。
能否诊断原发性肾病综合征？参考病史、体检及必要的化验，在除外引起继发肾病的各种病因后方可诊断。常见的继发性原因：①全身性系统性疾病：系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、过敏性紫癜。②感染：乙肝病毒相关性肾炎、链球菌感染后肾炎。③家族遗传性疾病：Alport综合征。④药物、中毒、过敏或其他全身性疾患所致的肾炎或相关肾炎。
如何对原发性肾病综合征进行临床分型？
（1）单纯型：
仅具备诊断肾病综合征四大特点。
（2）肾炎型，凡具有以下四项之一或多项者：
①2周内分别3次以上离心尿检查RBC≥10个/HPF，并证实为肾小球源性血尿者；②反复或持续高血压（学龄儿童≥130/90mmHg，学龄前儿童≥120/80mmHg）；③肾功能不全，并排除由于血容量不足等所致；④持续低补体血症。
对糖皮质激素的治疗反应？
临床上常根据对4周足量激素治疗的反应分为：①激素敏感型NS，以泼尼松足量治疗≤4周尿蛋白转阴者；②激素耐药型NS，以泼尼松足量治疗4周尿蛋白仍阳性者。
病理诊断应注意什么？
①光学显微镜检查：建议注意非微小病变病理改变。②免疫荧光：注意IgA肾病、继发性肾病的提示。③电子显微镜检查：关注先天性遗传性肾脏疾病超微结构改变。
哪些患儿建议做基因诊断？
对于激素耐药型肾病综合征，尤其是幼龄起病的患儿，无论是否有家族史。
薄基底膜肾病指临床表现为良性家族性血尿，病理以肾小球基底膜弥散型变薄为特征的遗传性肾脏疾病。
可参考如下诊断标准：①临床、家族史、实验室检查和病理学检查，排除继发性肾小球病、泌尿外科疾病和Alport综合征，属原发性肾小球病患儿；②GBM弥散型变薄，少数或个别肾小球GBM变薄范围至少≥50%，GBM仅可在局部和孤立的区域存在有分层或增厚，并无发展趋势；③GBM的平均厚度<270nm。
属病理诊断。病理改变特点如下：
病变的肾小球呈弥散型分布。肾小球系膜细胞和基质不同程度的增生。
可见IgG、IgM和/或C3在系膜区团块状沉积。
可见系膜区电子致密物沉积。
患儿可因肉眼血尿、泡沫尿、尿频、乏力不适等症状行尿常规检查发现异常。也有一定比例的患儿无自觉症状，而因其他原因行尿常规检查，或因上呼吸道感染后、日常体检、外科手术前行尿常规检查而发现的异常，应予以重视。
对于发现尿常规检查异常的患儿，特别是幼龄患儿，应详细询问患儿父母、兄弟姐妹、外祖母、外祖父、祖母、祖父中有无血尿和/或肾衰竭的病史，必要时对上述家庭成员行尿常规检查。
可行纯音测听早期发现感音神经性聋。行眼裂隙灯或检眼镜检查及早发现眼部异常病变。
Alport综合征临床起病隐匿，早期易漏诊。如发现“血尿+耳聋+肾衰竭家族史”的患儿应高度警惕Alport综合征，建议患儿家长尽快带患儿到儿童肾脏专科医院检查。
告知患儿家长，建议其带齐所有的病历资料，如尿常规化验单、血生化报告单、影像学检查报告等，到儿童肾脏科进一步检查。并根据患儿的病情选择皮肤基底膜Ⅳ型胶原α5链免疫荧光学或肾小球基底膜Ⅳ型胶原α3、α4、α5链免疫荧光学检查、肾穿刺检查以及基因检测等。
Alport综合征患儿在儿童肾脏专科医院确诊后，也可回到基层医院继续治疗随访。建议在已确诊的Alport综合征患儿管理中建议注意以下问题：
治疗的主要目的是要控制蛋白尿，减缓进展至肾衰竭的速度，尽可能维持肾功能在正常范围。
对于轻度蛋白尿的Alport综合征患儿，在基层医院的药物治疗建议如下：
开始用药指征：
尿蛋白与肌酐比>0.2mg/mg或尿蛋白定量>4mg/（m 2 ·h）的Alport综合征患儿需要药物治疗。具有微量白蛋白尿的男性患儿有以下情况之一时需要药物治疗，包括①缺失突变；②无义突变；③剪接突变；④家系中有30岁前肾衰竭的家族史。
2013年国际Alport综合征专家组发表的诊治建议将治疗药物分为一线和二线用药，其中一线治疗应用血管紧张素转化酶抑制剂ACEI（angiotensin converting enzyme inhibitor），这类药物包括雷米普利、依那普利等。二线治疗应用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂ARB（angiotensin receptor blocker）和醛固酮受体拮抗剂，常用的ARB类药物包括氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦等。
对于大量蛋白尿，甚至表现为肾病综合征的Alport综合征患儿，建议转回儿童肾脏专科医院继续治疗。
进展至终末期肾脏病的Alport综合征患儿需要肾脏替代治疗，包括透析（血液透析或腹膜透析）和肾移植，建议转回儿童肾脏专科医院治疗。
对于已诊断为Alport综合征的患儿要严密随访，进行合理的遗传咨询和饮食指导。在基层医院随访时，建议患儿每1～3个月行尿液相关检查，包括尿常规、尿蛋白与肌酐比、24小时尿蛋白定量等。对于尿蛋白与肌酐比的基线值>1.0mg/mg的患儿，经过治疗，目标可降到<0.5mg/mg。对于基线值>0.2mg/mg且<1.0mg/mg的患儿，目标降低50%。建议每6～12个月进行肾功能评估，如血生化指标、内生肌酐清除率等，行肾脏B超了解肾脏大小。
随着Alport综合征患儿肾功能进行性减退，可能会出现高血压、肾性骨病、贫血等慢性肾脏病的并发症，建议转回儿童肾脏专科医院依据出现的症状进行相应治疗。
（张碧丽 刘薇）