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患儿男，出生后1个月确诊，年龄7岁11月（2012年2月出生）。患儿生后1个月时因“体重增长缓慢1个月，咳嗽10天”入院。患儿足月顺产，生后母乳喂养，吃奶可，无拒乳、呕吐、腹泻、腹胀及抽搐等症状，出生后1个月体重增长0.1kg，入院前10天出现咳嗽，为单声咳，不伴喘息，无发热及皮疹等症状。患儿于生后1个月临床诊断为21-羟化酶缺乏症，给予氢化可的松及9α-氟氢可的松替代治疗，定期复查。依据临床表现、血电解质及血17-羟孕酮水平调整药物剂量。患儿5岁6个月时，B超检查发现合并睾丸肾上腺残基瘤。6岁6个月时行双侧阴囊肿物切除术，病理证实切除物为睾丸间质细胞结节。家族史：父母身体健康，母亲孕期身体健康，G ₁ P ₁ ，孕39周，顺产。否认缺氧窒息史。孕期否认保胎史。出生体重3.1kg。

【查体】 体温37℃，脉搏130次/min，呼吸40次/min，血压80/50mmHg。体重3.2kg，身长51cm。外貌表现为营养不良。神志清楚，精神状态差，反应尚可。呼吸尚可。无发绀。全身皮肤黝黑，口唇、乳晕及阴囊处着色明显，皮下脂肪非常薄，皮肤干燥，弹性差，全身皮肤无黄染。浅表淋巴结未触及肿大。前囟门呈2cm×2cm凹陷，头皮无破损，毛发黑，分布均匀。颈软。双肺呼吸音粗可闻及中小水泡音。心前区无隆起，触诊无震颤，心界无扩大，心音有力，心律齐，心率130次/min，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部平坦，触诊质地较软，无腹胀。肝、脾肋下未及，未及包块。外生殖器正常，阴囊色素沉着明显，阴茎长3cm，睾丸容积1ml。神经系统查体无异常。

【检查】 血常规：血红蛋白（hemoglobin，Hb）18.1g/L，白细胞（white blood cell，WBC）15.2×10 ⁹ /L，中性粒细胞（neutrophil，N）30.4%，淋巴细胞（lymphocyte，L）55.6%，血小板（platelet，Plt）4×10 ¹¹ /L。血电解质：Na ⁺ 101.3mmol/L，K ⁺ 10.17mmol/L，Cl ^- 77.5mmol/L， 13.9mmol/L，Ca ²⁺ 2.35mmol/L，P ³⁺ 1.58mmol/L，碱性磷酸酶291（60～320）U/L（为方便读者参考，括号内是正常值范围），肌酸磷酸激酶（creatinephosphokinase，CK）67（24～195）U/L。血糖（glucose，GLU）3.8mmol/L，γ-谷氨酰转肽酶（γ-glutamyltranspeptidase，γ-GT）399U/L，谷丙转氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，GPT）85U/L。巨细胞病毒（cytomegalovirus-DNA，CMVDNA）（-），人类疱疹病毒（herpes simplex virus-DNA，HSV-DNA）（-），风疹-IgM（immunoglobulin M）、TOXIGM（Toxoplasma gondii-IgM）（-）。血气分析：pH 7.33，BE 7.9mmol/L，PCO ₂ 23.2mmHg， 16.9mmol/L。血17-羟孕酮（17α-hydroxyprogesterone，17OHP）347.1（<3）ng/ml。皮质醇486.68（240～618）nmol/L，促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）379.9（5～60）pg/ml。血醛固酮（aldosterone，ADS）39.26（5～17.5）ng/dl，肾素活性2.52（0.05～0.79）ng/（ml·h），血管紧张素Ⅱ501.93（55.3～115）pg/ml。五项激素：促卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）0.4（0.4～5.8）mU/ml，黄体生成素（human luteinizing hormone，hLH）0.09（1～5）mU/ml，E ₂ 42（0～12）pg/ml，睾酮（T）17.02（0～8.8）nmol/L，催乳素（prolactin，PRL）54.55ng/ml。

B超：入院时（生后1个月）B超显示双侧肾上腺增大。2017年10月（5岁8个月），双侧肾上腺增大，皮髓质界限清晰，右侧单肢最厚处约5mm，左侧单肢最厚处约6mm。双睾丸均位于阴囊内，右侧睾丸约21mm×9mm，内探及一局限性低回声区，约11mm×6mm×6mm，边界欠清晰，形态不规则。彩色多普勒血流显像（color Doppler flow imaging，CDFI）显示内部血流信号丰富。左侧约17mm×8mm，回声均匀。超声提示：双侧肾上腺增大，右睾丸内局限性低回声区，考虑肾上腺组织异位。2018年6月26日（6岁4个月），双睾丸均位于阴囊内，右侧睾丸约23mm×11mm，内探及一局限性低回声区，约15mm×9mm×10mm，边界欠清晰，形态不规则。CDFI显示内部血流信号丰富。左侧约18mm×8mm，回声欠均匀，睾丸内可见低回声结节，范围5mm×3mm，超声提示：右睾丸内实性结节，结合病史考虑睾丸残基瘤，左睾丸内改变可疑与右侧睾丸同源性疾病。染色体G带核型分析为46，XY。2017年（5岁），基因检测：患儿携带CYP21A2c.293-13A>G纯合突变，患儿父亲携带CYP21A2c.293-13A>G杂合突变，患儿母亲携带CYP21A2c.293-13A>G杂合突变。

【诊断】

（1）21-羟化酶缺乏症：失盐型。依据：体重增长不良病史，皮肤黏膜色素沉着体征，血生化提示低血钠伴严重高血钾，ACTH增高，血17-羟孕酮水平明显高于正常，B超提示双侧肾上腺增大。临床确诊后，5岁时进一步行基因检测证实诊断。

（2）肺炎：依据咳嗽症状，肺部体征，影像学检查。

【治疗】 口服醋酸氢化可的松2.5mg，每天3次；9α-氟氢可的松0.1mg，每天1次。3岁前每天补充NaCl 2～3g。

一、诊断标准

21-羟化酶缺乏症诊断需依据临床表现，如婴幼儿期失盐、雄激素合成过多的临床症状和体征及青春期发育障碍，并结合各项相关血生化、内分泌激素水平综合判断。静脉血17OHP水平增高对诊断21-羟化酶缺乏症具有特异性，必要时可结合基因检测进一步明确诊断。

二、详细分析

（一）临床症状体征

1.失盐表现

是由于肾上腺盐皮质激素即醛固酮明显缺乏引起的临床表现，急性起病者表现为急性低血容量性休克的肾上腺危象，伴或不伴低血糖症状，诊治不及时常可致命。慢性失盐症状在小婴儿表现为精神萎靡、拒乳、喂养困难、恶心、呕吐、腹泻和体重增长不良等症。年长儿表现为厌食、软弱无力、体重下降、慢性脱水状态、直立性低血压、不耐饥饿、易出现低血糖等症，可以因不同程度的各种感染、外伤、手术，甚至预防接种诱发急性肾上腺危象。

2.雄激素增高的表现

胚胎8～12周是外生殖器发育的关键时期，46，XX的女性在胚胎12周以前受到高雄激素作用，可使原始生殖结节向男性分化，因此女孩出生时表现为性别模糊，外阴呈现不同程度男性化，严重者阴蒂似阴茎，外阴酷似完全性阴囊型尿道下裂伴隐睾的男性，但有完全正常的子宫、卵巢和输卵管等女性内生殖器结构。胚胎12周以后受到高雄激素作用的女孩，出生时大多仅有轻度阴蒂肥大，一般不会发生阴唇融合。肾上腺来源的高雄激素对胚胎期染色体46，XY男性的外生殖器发育影响不大。男孩出生时外生殖器发育正常。新生儿期和婴儿期无论男孩还是女孩对雄激素受体均不敏感，因此这个时期的男孩一般无阴茎增大等外生殖器异常。男性大多在2岁后开始出现阴茎增大，4～7岁时可出现胡须、阴毛、腋毛、痤疮等外周性性早熟表现。女性患儿呈现异性性早熟。男孩女孩均可伴有线性生长加速及骨龄增长加速，成年身高受损等症。部分迟发型21-羟化酶缺乏症女孩可以在青春期因多毛、阴毛早现、嗓音低沉，或原发或继发性闭经就诊。

3.垂体ACTH增加的症状

由于21-羟化酶缺陷导致肾上腺类固醇皮质激素合成障碍，反馈刺激垂体ACTH分泌增加，患儿会出现不同程度的皮肤黏膜色素沉着，以牙龈及皮肤皱褶处明显，如乳晕、腋窝、腹股沟、指/趾关节伸侧面、外阴等部位。

4.不同型别的表现

依据21-羟化酶缺乏程度不同分为两种类型：经典型和非典型21-羟化酶缺乏症。其中经典型又分为失盐型和单纯男性化型。

（1）失盐型：

该类型占1-羟化酶缺乏症患者的75%，21-羟化酶活性为正常人1%，肾上腺盐皮质激素醛固酮和糖皮质激素（glucocorticoid hormone，GCH）皮质醇的合成均受阻，ACTH及血浆肾素活性代偿性增加，因此表现为呕吐、腹泻、体重不增等糖皮质激素缺乏的症状和脱水、低血钠、高血钾、代谢性酸中毒、休克等盐皮质激素缺乏症状，以及出现由于雄激素增高引起的严重男性化的相关症状，并伴有明显的皮肤黏膜色素沉着。

（2）单纯男性化型：

占经典型21-羟化酶缺乏症患者的25%，21-羟化酶活性为正常人的1%～11%。因皮质醇合成减少，反馈引起垂体ACTH分泌代偿性增加，可使皮质醇分泌水平基本正常或接近正常，同时肾素活性增加促使醛固酮分泌增加达到或接近正常水平，因此无失盐症状。由于21-羟化酶缺乏不影响雄激素通路的合成，在高水平的ACTH的作用下，蓄积的孕酮和17-羟孕酮向雄激素转换增加，导致以雄烯二酮和睾酮为代表的肾上腺雄激素水平呈现不同程度的增高，男婴出生时外生殖器多正常，少数阴茎增大，阴囊色素沉着，睾丸大小正常。2岁后开始出现阴茎增大增粗，胡须、阴毛早现等男性外周性性早熟的表现。女婴出生时多伴有外生殖器不同程度男性化，如阴蒂肥大、阴唇融合等，严重者阴蒂肥大似阴茎，尿道开口于肥大的阴蒂下，外观似男性外生殖器。随着年龄增长，两性均出现与年龄不相匹配的痤疮，嗓音变粗，身高生长加速，阴毛、腋毛早现，骨龄超前等症，应激时可有肾上腺危象的发生。

（3）非典型21-羟化酶缺乏症：

非典型21-羟化酶缺乏症的患儿，21-羟化酶活性可达正常人的20%～50%，临床表现复杂、多样。起病隐匿，易漏诊，常在儿童后期或青春期出现不同程度高雄激素表现，如阴毛、腋毛早现，囊性痤疮，生长加速，骨龄超前等外周性性早熟表现。

（二）辅助检查

1.血电解质测定

低血钠、高血钾见于失盐型患儿或合并肾上腺危象时，严重者血钾可>10mmol/L。生化改变无诊断特异性，部分患儿非危象时血钠、血钾可在正常范围内。

2.基础血清皮质醇、ACTH测定

依据酶缺陷程度不同，一般典型患儿皮质醇水平减低伴有ACTH不同程度的升高。部分患儿皮质醇水平可以在正常范围或稍低于正常，ACTH水平升高。非典型患儿两种激素水平可在正常范围。

3.静脉血17-羟孕酮水平增高

是诊断21-羟化酶缺乏症的特异性检查，依据静脉血17-羟孕酮基础值可以对21-羟化酶缺乏症进行诊断和分型。

（1）17-羟孕酮>300nmol/L时考虑为典型的21-羟化酶缺乏症（包括失盐型和单纯男性化型）。

（2）17-羟孕酮在6～300nmol/L时考虑为非典型21-羟化酶缺乏症。

（3）17-羟孕酮<6mmol/L时不太支持21-羟化酶缺乏症或可能为非典型21-羟化酶缺乏症。

经上述检测后17-羟孕酮基础值处于第（2）、（3）种情况或临床仍然疑似诊断时，均需做ACTH激发试验，按如下ACTH激发后的17-羟孕酮界值判断：

（1）17-羟孕酮>300nmol/L时考虑为典型的21-羟化酶缺乏症。

（2）17-羟孕酮在31～300nmol/L时考虑为非典型的21-羟化酶缺乏症。

（3）17-羟孕酮<50mmol/L时不支持21-羟化酶缺乏症的诊断，或考虑为杂合子携带者（需要基因诊断确定）。

4.影像学检查

B超或CT检查可发现双侧肾上腺增大。2岁以上的患儿需检查骨龄，骨龄提前有助于诊断。

5.染色体检查

婴儿期发现有血皮质醇水平低下者，无论有无性别模糊（尤其女性表型）都必须做染色体检查，以与非21-羟化酶缺乏症的其他病因的性发育异常鉴别。

6.基因诊断

基因检测是CAH确诊的金标准，对于诊断不明的疑似患儿可以采用。21-羟化酶缺乏症是由于 CYP21A2 基因的突变导致，21-羟化酶基因定位于6p21.3与 HLA 基因簇紧密连锁，由真基因 CYP21A2 和假基因 CYP21A1P 两个基因座构成，两者间隔30kb，并且真假基因均含有10个外显子并具有98%的相同序列，内含子区域则存在96%的相同序列，因此 CYP21A2 基因突变分析需联合应用位点特异性PCR、PCR扩增产物直接测序以及多重连接探针扩增技术（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA）技术联合分析，以便同时检出基因点突变、基因缺失或转换等。目前已报道的变异超过200个，大约70%的 CYP2lA2 基因突变来自假基因的微转换，25%～30%由于大片段的缺失和基因嵌合。1%～2%的突变来自 CYP21A2 基因的新发突变。2019年，天津市儿童医院报道35例21-羟化酶缺乏症的患儿中共检出6种突变，其中c.293.13C/A>G（12G）最为常见，占57.1%（40/70），其次为大片段缺失或基因转换，占18.6%（13/70），第三位是p.1173N，占14.3%（10/70）。另外还检出新突变c.949c>T（p.R317x），是国内外均未报道过的致病性变异。

（三）本例患儿的疾病特点分析

本例患儿的疾病特点：①男孩，生后1个月发病；②有体重增长不良病史，因出现咳嗽等感染情况就诊；③查体发现患儿消瘦、中度脱水，全身皮肤黏膜色素沉着，以口唇、乳晕及阴囊处着色明显；正常男婴外生殖器，阴茎长3cm，睾丸容积1ml；④静脉血提示存在低血钠及高血钾，血17-羟孕酮增高，ACTH增高；⑤B超提示双侧肾上腺增大，5岁8个月右睾丸内实性结节，结合病史考虑睾丸残基瘤；⑥染色体G带核型46，XY；⑦2017年，通过长片段PCR扩增，序列分析及MLAP联合分析，患儿携带天津及周边地区常见的c.293-13A>G纯合突变，患儿父亲携带的为c.293-13A>G杂合突变，患儿母亲携带的为c.293-13A>G杂合突变。

患儿1个月临床诊断21-羟化酶缺乏症，口服醋酸氢化可的松治疗，5岁5个月时合并睾丸肾上腺残基瘤，6岁时行基因检测支持临床诊断。

三、鉴别诊断

1.与其他类型CAH相鉴别

特别是 CYP11B1 基因突变引起的11β-羟化酶缺乏症，该类型占所有CAH的5%～8%，也可以有血17-羟孕酮增高，但是由于11β-羟化酶缺乏，直接蓄积的中间代谢产物为11-脱氧皮质酮和11-脱氧皮质醇，而11-脱氧皮质酮具有一定的理糖激素和理盐激素的作用，所以11β-羟化酶缺乏症以高雄激素血症、高血压为主要特点，很少发生肾上腺危象，常以高血压或身材矮小及性早熟就诊。

2.失盐型

要与消化道畸形及先天性肾上腺发育不良（adrenal hypoplasia congenita，AHC）相鉴别。消化道畸形，如先天性肥厚性幽门狭窄，该病除体重增长不良外，有特征性的喷射性呕吐症状，且无皮肤黏膜色素沉着及外生殖器发育异常的表现，钡剂造影发现狭窄的幽门可以帮助诊断。此外，对在新生儿或婴儿早期以失盐危象就诊的患儿还要与罕见的由于 NR0B1 基因或 SF1 基因突变导致的先天性肾上腺发育不良相鉴别，此类患儿有肾上腺皮质功能低下的表现，影像学可有肾上腺发育不良表现，不会伴有双侧肾上腺增大，静脉血17-羟孕酮基础值无增高（17-羟孕酮<6mmol/L），多合并性腺功能低下，必要时可以行相关基因检测。

3.单纯男性化型

应与真性性早熟、男性化肾上腺肿瘤等相鉴别。21-羟化酶缺乏症是外周性性早熟的常见原因，与中枢性性早熟的根本区别是前者不伴有下丘脑-垂体-性腺轴的启动，男孩在9岁前出现阴茎增大增粗，胡须、阴毛早现，不伴睾丸增大。女孩8岁前出现痤疮，身高生长加速，阴毛、腋毛提前出现等，但无卵巢发育。而后者除了提前顺序出现的第二性征外，合并性腺成熟的表现且不伴有双侧肾上腺增大及肾上腺皮质功能异常的表现。单纯男性化型的21-羟化酶缺乏症还要与以分泌雄激素为主的儿童肾上腺皮质肿瘤鉴别，后者可有雄激素增高的临床表现，部分患儿合并糖皮质激素分泌增多的其他临床表现，且垂体ACTH水平明显减低，影像学检查有助于鉴别诊断。

四、早期识别

1.关注失盐型的临床表现

要重视长期呕吐、腹泻、体重不增加、喂养困难的婴儿，除了与常见的消化道畸形及肠炎鉴别外，要注意查看有无皮肤黏膜色素沉着，有无外生殖器发育异常的表现，注意及时评价肾上腺皮质功能。

2.关注男性化的表现

21-羟化酶缺乏症是外周性性早熟的常见原因，男孩出现与年龄不相称的胡须、阴毛、腋毛、痤疮生长，女孩出现多毛、痤疮、阴毛早现、月经稀发、原发/继发闭经等表现时需注意行肾上腺B超，静脉血17-羟孕酮、皮质醇及ACTH检测。

3.其他

对于尿道下裂、女孩阴蒂肥大等外生殖器发育不良的患儿以及染色体、性腺与外生殖器表现不一致的患儿，需要注意除外21-羟化酶缺乏症。

五、转诊要点

对于长期呕吐、腹泻、体重增长不良、喂养困难的婴儿及时转诊至儿童专科医院明确诊断，年长儿童如果经常出现乏力、食欲缺乏、头晕等症状时要及时转诊，特别注意仔细查体以及时发现患儿的异常体征，如有无皮肤黏膜色素沉着情况。此外，发现患儿存在外生殖器发育异常时要转诊，转诊时注意评估患儿的生命体征，及时识别肾上腺危象，必要时需由120护送至上级医院。

六、基层管理

确诊21-羟化酶缺乏症的患儿，建议在2岁以后回到社区医院继续治疗。社区医师需要注意如下问题以便及时指导治疗，并要求患儿每间隔0.5～1年定期返回上级专科医院复查。

定期测量身高体重评价患儿生长发育情况，观察皮肤色素沉着的变化，关注患儿精神状态，当发现生长轨迹有偏离，如身高、体重增长不良或者出现贪食、体重增长过快等情况，或出现乏力、食欲缺乏、头晕等症时，都要转回内分泌专科门诊调整治疗方案。

对于出现体温超过38℃的发热或出现呕吐、腹泻、咳嗽等感染情况时，嘱咐患儿增加氢化可的松剂量至原有替代剂量2～3倍后，及时转诊至上级专科医院。

当患儿遇到意外如外伤、烫伤、骨折等情况时要及时转诊，并评估患儿血糖、血压、体温等生命体征，有条件时及时增补糖皮质激素后立刻转诊至上级专科医院。

不需住院的外伤或中、小手术（包括大的拔牙手术等）可以增加至原剂量的2～3倍，分4次服用至病愈。需要住院和麻醉的中、大手术患儿需要转至有内分泌专业的综合医院治疗。

注意并发症的发现，21-羟化酶缺乏症的患儿6岁起需密切注意第二性征发育情况，可按需6个月监测1次骨龄，及时发现中枢性性早熟。对于男性患儿，建议3岁后每年行睾丸B超检查，定期监测睾丸内肾上腺残余瘤的发生情况。

（吕玲　黄乐） +XOGIiJz9yUUP9lDhwFn7oo8Zp41xLqvcMrRvdxq+3k4LnPYBXwuJ2vWxwF1DFPc