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表2 重要的临床研究进展
续表
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2020年5月，美国FDA正式批准雷莫芦单抗（ramucirumab）联合厄洛替尼作为携带 EGFR 19号外显子缺失或21号外显子突变的转移性NSCLC的一线治疗。该适应证批准是基于RELAY研究，相关结果已发表于 Lancet Oncology ［6］ 。
临床前和临床数据支持在 EGFR 突变的非小细胞肺癌中同时抑制EGFR和VEGF通路具有协同作用，但临床实践中并未广泛使用。雷莫芦单抗是一种人IgG1 VEGFR2拮抗剂，RELAY研究是一项对比联合厄洛替尼和雷莫芦单抗或安慰剂在未经治疗的 EGFR 突变转移性NSCLC患者中的疗效的全球性的、随机双盲的Ⅲ期临床试验，主要研究终点是在意向分析人群中研究者评估的PFS。主要纳入标准是未经治疗的晚期 EGFR 敏感突变（ EGFR19 缺失突变/ 21L858R 点突变）患者，不包括中枢神经系统转移患者。符合入组条件的患者按1∶1的比例随机分配，接受口服厄洛替尼（150mg/d）加静脉注射雷莫芦单抗（10mg/kg，q2w）或匹配安慰剂治疗。对所有接受至少一剂研究治疗的患者进行了安全性评估。2016年1月28日—2018年2月1日，449名符合条件的患者被纳入并随机分配至雷莫芦单抗加厄洛替尼（n=224）或安慰剂加厄洛替尼（n=225）治疗。中位随访时间为20.7个月。在首次分析时，雷莫芦单抗联合厄洛替尼组的中位PFS（19.4个月，95%置信区间：15.4～21.6个月）显著长于安慰剂联合厄洛替尼组（12.4个月，95%置信区间：11.0～13.5个月），分层危险比为0.59（95%置信区间：0.46～0.76， P =0.000 1）。在221例雷莫芦单抗加厄洛替尼组中有159例（72%）报告了3～4级治疗相关不良事件，而安慰剂加厄洛替尼组中有121例（54%）报告了225例治疗相关不良事件。雷莫芦单抗联合厄洛替尼组中最常见的3～4级治疗相关不良事件是高血压（24%）和痤疮样皮炎（15%），安慰剂加厄洛替尼组为痤疮样皮炎（9%）和丙氨酸转氨酶升高（8%）。在221例雷莫芦单抗联合厄洛替尼组和225例安慰剂+厄洛替尼组中分别有65例（29%）和47例（21%）报告了治疗相关的严重不良事件。在雷莫芦单抗联合厄洛替尼组中，最常见的严重不良事件是肺炎（3%）、蜂窝组织炎和气胸（2%）；安慰剂加厄洛替尼组最常见的是发热（2%）和气胸（1%）。在雷莫芦单抗联合厄洛替尼组中，发生了一例因不良事件导致的研究中治疗相关死亡（胸膜脓胸胸腔引流术后血胸）。
一项厄洛替尼对比吉西他滨联合顺铂新辅助治疗ⅢA-N2期 EGFR 突变型NSCLC（EMERGING-CTONG 1103）的随机Ⅱ期研究和一项单中心单臂的吉非替尼用于Ⅱ～Ⅲ期 EGFR 突变NSCLC患者新辅助治疗的Ⅱ期临床研究分别发表于 Journal of Clinical Oncology 和 Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery ［7，19］ 。CTONG 1103有重要临床实践意义，这一研究作为全球首项 EGFR 突变型肺癌术前应用EGFR酪氨酸激酶抑制剂诱导治疗的随机对照研究，提供了肺癌新辅助靶向治疗高级别证据，最终被纳入《亚太胸部肿瘤学组Ⅲ期肺癌专家共识》和《国际肺癌联盟术前诱导治疗多学科共识》推荐，开启了局部晚期肺癌治疗的新模式。复旦中山附属肿瘤医院团队也报道了一项单中心单臂的吉非替尼用于Ⅱ～Ⅲ期 EGFR 突变NSCLC患者新辅助治疗的Ⅱ期临床研究，该研究数据进一步佐证了这一靶向治疗新模式 ［19］ 。
广东省肺癌研究所团队领衔的CTONG 1103试验是一个多中心（中国17个中心）的开放标签的Ⅱ期随机对照试验，探究厄洛替尼对比吉西他滨联合顺铂作为新辅助/辅助治疗ⅢA-N2期 EGFR 19或21号外显子突变NSCLC患者的疗效。患者1∶1随机分组接受厄洛替尼150mg/d（新辅助治疗，42天；辅助治疗，最长12个月）或吉西他滨1 250mg/m 2 联合顺铂75mg/m 2 （新辅助治疗，2个周期；辅助治疗，最多2个周期）。术后6周及每3个月进行一次评估。主要终点为按实体瘤疗效评价标准（RECIST1.1版）评价的ORR；次要终点为病理完全缓解、PFS、OS、安全性和耐受性。研究一共筛选386例患者，72例患者符合入组要求并随机分为厄洛替尼治疗组和化疗组，71例纳入安全性分析（1例患者在治疗前退出）。虽然新辅助厄洛替尼组的客观有效率数值上高于化疗组，ORR分别为54.1%和34.3%，但是差别未达到统计学意义（比值比为2.26，95%置信区间：0.87～5.84； P =0.092），因此未达到主要研究终点。两组均未发现病理完全缓解。厄洛替尼组中31例患者中有3例（9.7%）达到主要病理缓解（major pathological response，MPR），化疗组一共23例患者，均未发现MPR。与化疗方案相比，厄洛替尼组的mPFS显著延长（21.5个月 vs. 11.4个月，HR 0.39；95%置信区间：0.23～0.67； P < 0.001）。观察到的不良事件跟以往报道相似。CTONG 1103试验的结果是2019年肺癌领域的重要进展，该随机Ⅱ期试验首次探索了EGFR-TKI用于 EGFR 突变NSCLC患者新辅助治疗的有效性及安全性。
复旦中山附属肿瘤医院团队报道的吉非替尼用于Ⅱ～Ⅲ期 EGFR 突变NSCLC患者新辅助治疗的临床研究是一项单中心单臂、Ⅱ期临床试验 ［19］ 。在2013年8月—2015年10月之间，35例具有 EGFR 19外显子缺失或21外显子L858R突变的可手术Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者纳入研究。患者在术前接受吉非替尼（250mg/d，持续42天）治疗，然后进行手术切除。主要终点是ORR，次要终点是MPR，无疾病生存期（disease-free survival，DFS），OS和不良事件的发生率。在33例意向治疗人群中，客观有效率为54.5%（95%置信区间：37.7%～70.7%），MPR率为24.2%（95%置信区间：11.9%～40.4%）。mDFS为33.5个月（95%置信区间：19.7～47.3个月）；OS数据未成熟。皮肤毒性（24/35，68.6%）和胃肠道症状（17/35，48.6%）是最常见的不良事件，无3或4级不良事件。4名患者有术后出现乳糜胸（4/33，12.1%）。与没有MPR的患者相比，MPR的患者具有更长的DFS（ P =0.019）。这表明新辅助吉非替尼治疗Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者是安全的，对于具有 EGFR 突变的患者可能是一种可行的治疗方法，MPR与更长DFS相关。
广东省肺癌研究所团队领衔的一项开放性、多中心、随机对照Ⅰb/Ⅱ期研究（INSIGHT）和另一项多中心Ⅰb期TATTON研究相继报道了EGFR-TKI联合MET-TKI克服EGFRTKIs治疗后出现 MET 扩增耐药难题的最新结果，研究成果分别发表于 Lancet Respir Med ［20］ 和 Lancet Oncology ［9］ 。
开放、多中心、随机对照的INSIGHT研究纳入了来自6个亚洲国家和地区ECOG PS评分0或1分、晚期或转移性NSCLC的成年患者（≥18岁）。在Ⅰb期队列中，患者口服特泊替尼（tepotinib）300mg或500mg联合吉非替尼250mg，每日1次。在Ⅱ期队列中， EGFR 突变、T790M阴性伴MET过表达或 MET 扩增的NSCLC患者（最初以1∶1的比例，方案修改后以2∶1的比例）随机分配到Ⅱ期推荐剂量的特泊替尼联合吉非替尼组或标准双铂化疗组。随机化是通过交互式语音响应系统集中进行的。主要终点是研究者评估的PFS。次要终点包括OS和安全性。在MET过表达（IHC 3+）或 MET 扩增（平均基因拷贝数≥5或 MET 与7号染色体着丝粒的比值≥2）患者中进行了亚组分析。根据意向性治疗原则评估药物疗效和患者特征，对至少接受过一次研究药物的所有患者评估药物安全性。由于Ⅱ期纳入的患者数量少，研究提前终止，因此所有的分析都是探索性的。2013年12月23日—2017年5月25日，Ⅰb期特泊替尼组纳入了18例患者（300mg n=6，500mg n=12），Ⅱ期共纳入了55例患者（特泊替尼联合吉非替尼组n=31，化疗组n=24）。在Ⅰb期未观察到剂量限制毒性反应，所以Ⅱ期特泊替尼推荐剂量为500mg。在Ⅱ期，两组间的生存结果相似：特泊替尼联合吉非替尼组mPFS为4.9个月（90%置信区间：3.9～6.9个月），化疗组mPFS为4.4个月（HR 0.67，90%置信区间：0.35～1.28）。特泊替尼联合吉非替尼组mOS为17.3个月（90%置信区间：12.1～37.3个月），化疗组18.7个月（90%置信区间：15.9～20.7个月；HR 0.69，0.34～1.41）。在34例MET过表达（IHC 3+）的患者中，特泊替尼联合吉非替尼组比化疗组PFS和OS更长，mPFS分别为8.3个月（90%置信区间：4.1～16.6个月）与4.4个月（90%置信区间：4.1～6.8；HR 0.35，0.17～0.74）；mOS分别为37.3个月（90%置信区间：24.2～37.3个月）与17.9个月（90%置信区间：12.0～20.7个月；HR 0.33，0.14～0.76）。在19例 MET 扩增的患者中，特泊替尼联合吉非替尼组比化疗组PFS和OS更长，mPFS分别为16.6个月（90%置信区间：8.3个月～不可估计）与4.2个月（90%置信区间：1.4～7.0个月；HR 0.13，0.04～0.43）；mOS分别为37.3个月与13.1个月（HR 0.08，0.01～0.51）。在特泊替尼联合吉非替尼组最常见的与治疗相关的3级及以上的不良反应是淀粉酶升高（16%）和脂肪酶升高（13%），化疗组为贫血（30%）和中性粒细胞减少（13%）。
另一项Ⅰb期TATTON研究中的一支子研究臂评估奥希替尼联合沃利替尼（savolitinib）的安全性和耐受性。这项多组、多中心、开放标签的Ⅰb期研究纳入了局部晚期或转移性、EGFR-TKIs治疗进展后 MET 扩增的 EGFR 突变阳性NSCLC患者。研究包括B扩展队列和D扩展队列：B队列包括三种类型的患者：先前使用过第三代EGFR-TKI治疗（B1）和以前使用非第三代EGFR TKI治疗进展后未出现 T790M 突变（B2）或出现 T790M 突变（B3）。B部分患者每日口服奥希替尼80mg联合沃利替尼600mg治疗（经过方案修正，体重不超过55kg的患者接受300mg沃利替尼治疗）。D队列纳入之前未接受第三代EGFR-TKI治疗且T790M阴性的患者；这些患者接受奥希替尼80mg加沃利替尼300mg治疗。主要终点是安全性和耐受性，次要终点包括根据RECIST 1.1评价的客观缓解率。2015年5月26日—2019年2月14日，研究纳入了144例患者进入B队列，42例患者进入D队列。在B队列，138例患者接受奥希替尼加沃利替尼600mg（n=130）或300mg（n=8）。在D队列，42例患者接受奥希替尼加沃利替尼300mg治疗。B队列的138例患者中有79例（57%）和D队列的42例患者中有16例（38%）发生3级或更严重的不良事件。B队列有115例（83%）患者和D部分有25例（60%）患者发生可能与沃利替尼相关的不良事件，B队列有62例（45%）患者和D队列有11例（26%）患者报告严重不良事件。两个导致死亡的不良事件（急性肾衰竭和死亡，原因不明）可能与B队列的治疗有关。B队列有66例（48%，95%置信区间：39%～56%）患者观察到部分缓解，其中B1组21例（30%，95%置信区间：20%～43%），B2组33例（65%，95%置信区间：50%～78%），B3组12例（67%，95%置信区间：41%～87%）达到部分缓解。而在D队列中，有23例（64%，95%置信区间：46%～79%）达到部分缓解。
软脑膜转移（leptomeningeal metastases，LM）是指肿瘤细胞扩散到软脑膜和脑脊液中，约3%～4%的晚期NSCLC患者发生软脑膜转移，并且 EGFR 突变NSCLC患者的LM发病率可达9%。BLOOM是一项研究奥希替尼治疗 EGFR 突变型NSCLC合并LM患者疗效、药代动力学和安全性的Ⅰ期研究，相关结果发表于 Journal of Clinical Oncology ［8］ 。
BLOOM研究中，经细胞学确诊的LM患者进入该研究并接受奥希替尼160mg/d治疗。研究目标是经确认的ORR、持续缓解时间、PFS、OS、药代动力学和安全性。其他疗效评估包括脑脊液细胞学和神经系统检查的对比基线的变化。研究人员根据RECIST1.1评估可测量病灶。根据神经肿瘤脑膜转移放射学标准，盲法中央独立审查对LM进行评估（BICR）。研究一共招募了41例患者。根据BICR评估，奥希替尼对LM的ORR和持续缓解时间分别为62%（95%置信区间：45%～78%）和15.2个月（95%置信区间：7.5～17.5个月）。总体而言，研究者评估的ORR为41%（95%置信区间：26%～58%），中位持续缓解时间8.3个月（95%置信区间：5.6～16.5个月）。研究者评估的mPFS为8.6个月（95%置信区间：5.4～13.7个月），成熟度为78%；mOS为11.0个月（95%置信区间：8.0～18.0个月），成熟度为68%。40例患者中有11例（28%，95%置信区间：15%～44%）证实了CSF肿瘤细胞清除率。21名基线评估异常的患者中有12名（57%）的神经功能得到改善。不良事件和PK曲线与先前关于奥希替尼的报道一致。
2021年2月3日，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）加速批准特泊替尼用于治疗存在 MET exon14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌成人患者。该申请适应证基于VISION研究的临床试验数据，相关结果发表于 New England Journal of Medicine ［11］ 。
3%～4%的NSCLC患者会发生 MET 剪接位点突变，导致14号外显子转录缺失。特泊替尼是一种高度选择性MET抑制剂。VISION研究是一项针对 MET exon14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌的Ⅱ期、单臂、开放标签的临床试验，主要终点是经过至少9个月随访后患者的ORR，并根据是否在液体活检或组织活检中检测到 MET 外显子14跳读来分析应答反应。截至2020年1月1日，共有152例患者接受特泊替尼500mg，每日1次治疗，其中99例患者随访至少9个月。经独立委员会评估，联合活检组的缓解率为46%（95%置信区间：36%～57%），中位缓解持续时间为11.1个月（95%置信区间：7.2个月～未达到）。液体活检组有66例患者，有效率为48%（95%置信区间：36%～61%），组织活检组有60例患者，有效率为50%（95%置信区间：37%～63%）；27例在两种方法中均检测到 MET 外显子14跳读。研究者评估的缓解率为56%（95%置信区间：45%～66%）。与特泊替尼治疗相关的3级或更高的不良事件报道出现在28%的患者中，包括7%的周围水肿；不良事件导致11%的患者永久停用特泊替尼。在该研究中，游离DNA中 MET exon14跳跃突变清除率> 75%定义为分子应答，根据基线和治疗期间循环游离DNA丰度，有67%的患者中观察到分子应答。
2019年，美国FDA及欧洲药物管理局（EMA）先后批准恩曲替尼（entrectinib）用于治疗 NTRK 基因融合阳性的晚期复发实体瘤的成人和儿童患者以及 ROS1 阳性NSCLC患者。该适应证批准是基于ALKA-372-001、STARTRK-1及STARTRK-2三个Ⅰ～Ⅱ期临床试验的数据，相关结果均已发表于 Lancet Oncology ［10，12］ 。
ROS1 基因融合是包括肺癌在内的多个癌种的驱动基因，在非小细胞肺癌中发生率为1%～2%，接近36%的晚期 ROS1 融合阳性非小细胞肺癌患者在诊断时伴有脑转移 ［21］ 。而恩曲替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制ROS1，神经营养因子受体酪氨酸激酶（neurotrophin receptor kinase，NTRK）A、B和C，和ALK活性，由于其能够穿透血脑屏障，故具有中枢神经系统活性。
ALKA-372-001、STARTRK-1及STARTRK-2是三个正在进行的Ⅰ期或Ⅱ期临床试验。研究者对这三个正在进行的恩曲替尼相关的Ⅰ～Ⅱ期临床试验（ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2）的结果进行了综合分析。研究纳入 ROS1 融合阳性局部晚期或转移性NSCLC的成年患者，PS评分为0～2分，既往没有用过ROS1抑制剂，接受恩曲替尼600mg每日1次治疗，随访周期至少12个月。主要研究终点是独立评价委员会评价的客观缓解率以及持续缓解时间，三个临床试验中至少一次接受恩曲替尼治疗的 ROS1 阳性NSCLC患者进行了安全性评估（不论随访时间长短）。在文章数据分析的截止日期，77%（41/53）的患者在可评估疗效患者人群中显示了客观缓解。中位PFS达19.0个月（95%置信区间：12.2～36.6个月）。持续缓解时间是24.6个月（95%置信区间：11.4～34.8个月）。在可评估安全性的人群中，134名患者中有79名（59%）出现1级或2级治疗相关不良事件。134例患者中有46例（34%）出现与治疗相关的3级或4级不良事件，最常见的是体重增加（8%）和中性粒细胞减少（4%）。15名（11%）患者有严重的治疗相关不良事件，其中最常见的是神经系统疾病（3%）和心脏疾病（2%）。未发生与治疗相关的死亡。
NTRK 基因融合在所有实体瘤中发生率为0.3%。在ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2三个试验中，患有转移性或局部晚期NTRK融合阳性实体肿瘤的患者也被一并进行分析。可评估疗效的人群有54名患者，其中包括10种不同的肿瘤类型（19种不同的组织学）。中位随访时间为12.9个月。31例患者达到客观缓解患者，ORR为57%（95%置信区间：43.2%～70.8%），其中完全缓解4例（7%），部分缓解27例（50%）。中位持续缓解时间为10个月（95%置信区间：7.1～未达到）。与治疗相关的最常见的3级或4级不良事件是体重增加（10%）和贫血（12%）。与治疗相关的最常见的严重不良事件是神经系统疾病（4%），没有发生与治疗相关的死亡。
这些结果表明，对于 NTRK 融合阳性实体肿瘤和 ROS1 融合阳性非小细胞肺癌患者，恩曲替尼是一种安全和积极的治疗选择，这些数据也突出了常规检测 NTRK 融合的必要性，以拓宽 NTRK 融合阳性实体肿瘤患者的治疗选择。
1%～4%的肺腺癌患者会发生人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2， HER2 ）突变 ［22］ 。吡咯替尼（pyrotinib）是一种针对HER1、HER2、HER4的国产小分子泛酪氨酸激酶抑制剂。上海肺科医院团队报道的一项前瞻性、多中心、开放标签、单臂Ⅱ期研究评估了吡咯替尼在 HER2 突变晚期NSCLC患者中的疗效和安全性，研究成果发表于 Journal of Clinical Oncology ［13］ 。
在2016年10月20日—2018年12月10日期间，60例既往接受过铂类化疗的ⅢB期或Ⅳ期 HER2 突变的肺腺癌患者纳入研究，接受吡咯替尼400mg/d治疗，21天为一个治疗周期。主要终点是独立评审委员会按实体瘤疗效评价标准（RECIST1.1版）评估的客观缓解率。次要终点包括研究者评估的ORR、持续缓解时间、无疾病进展生存期、总生存期。基线时，58例（96.7%）患者为Ⅳ期，25例（41.7%）患者之前至少接受了二线化疗。截至2019年6月20日，独立评审委员会评估的ORR为30.0%（95%置信区间：18.8%～33.2%）。不同 HER2 突变类型的患者亚组均显示出良好的ORR。有脑转移和无脑转移患者的ORR相似（25.0% vs. 31.3%）。中位缓解持续时间为6.9个月（95%置信区间：4.9～11.1个月）。中位PFS为6.9个月（95%置信区间：5.5～8.3个月）。中位OS为14.4个月（95%置信区间：12.3～21.3个月）。28.3%的患者发生了3级或4级治疗相关不良事件，最常见的是腹泻（20.0%；均为3级），无治疗相关死亡的报告。该研究结果表明在 HER2 突变且既往接受过化疗的NSCLC患者中，吡咯替尼存在抗肿瘤活性和可接受的安全性。
相比既往阿法替尼和达克替尼治疗 HER2 突变非小细胞肺癌的疗效，不论是脑转移亚组还是不同的突变亚型组，吡咯替尼都展示了一定的疗效，但是作为靶向治疗，30%的客观有效率尚不尽如人意。HER2抗体药物偶联物恩美曲妥珠单抗（Trastuzumab Emtansine，T-DM1）和Trastuzumab deruxtecan（T-DXd，DS-8201），特别是后者在 HER2 突变的NSCLC中疗效突出，这类药物很可能比目前的小分子酪氨酸激酶抑制剂更有前景。
一项劳拉替尼（lorlatinib）治疗 ROS1 阳性晚期NSCLC的多中心、开放标签、单臂、Ⅰ～Ⅱ期临床试验，证实劳拉替尼是 ROS1 阳性克唑替尼耐药后NSCLC患者的有效治疗选择，目前已被列入NCCN指南（2021 version 4）。本研究结果发表于 Lancet Oncology ［14］ 。
1%～2%的NSCLC患者会发生 ROS1 重排，目前FDA已经批准克唑替尼和恩曲替尼用于 ROS1 阳性NSCLC。 ROS1 融合患者在克唑替尼治疗后通常会发生耐药，主要耐药机制为 ROS1 G2032A靶向突变，而且30%～50%的患者会出现中枢神经系统进展 ［23-25］ 。劳拉替尼是一种强效的ROS1选择性抑制剂，临床前的研究证实劳拉替尼可以克服 ROS1 G2032A耐药突变，并具有很强的渗透血脑屏障的能力 ［26］ 。此项国际多中心的单臂Ⅰ～Ⅱ期临床试验探索了劳拉替尼用于治疗 ROS1 阳性NSCLC患者的疗效，主要终点是整体ORR和颅内ORR。从2014年1月22日到2016年10月2日，69例 ROS1 阳性的NSCLC纳入研究，其中21例（30%）未经TKI治疗（TKI初治），40例（58%）既往仅接受克唑替尼治疗（克唑替尼经治），8例（12%）既往接受过克唑替尼之外的ROS1 TKI治疗。中位随访时间为21.1个月。62%（13/21）的TKI初治患者和35%（14/40）的克唑替尼经治患者达到客观缓解。64%（7/11）的TKI初治患者和50%（12/24）克唑替尼经治患者获得了明显的颅内客观缓解。最常见的3～4级治疗相关不良事件是高甘油三酯血症（19%）和高胆固醇血症（14%）。69例患者中有5例（7%）发生了与治疗相关的严重不良事件。没有与治疗相关的死亡报告。
这项研究第一次揭示了劳拉替尼这类ROS1 TKI在克唑替尼耐药患者中的活性，同时它也表明劳拉替尼能够有效治疗和预防中枢神经系统的进展。值得注意的是，有6例 ROS1 G2032A突变的患者使用劳拉替尼治疗并没有获得客观反应，未能印证临床前研究中劳拉替尼对 ROS1 G2032A突变的抑制作用。此研究结果有待更大规模临床研究证实。
贝伐珠单抗是一种抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的单克隆抗体（monoclonal antibody，mAb） ［27］ ，在晚期非鳞非小细胞肺癌患者中已经广泛使用。2020年6月17日，NMPA批准贝伐珠单抗类似物（IBI305）用于治疗晚期非小细胞肺癌。该申请适应证获批基于一项IBI305对比贝伐珠单抗联合紫杉醇/卡铂治疗EGFR野生型局部晚期、转移或复发的非鳞非小细胞肺癌的随机、双盲、多中心Ⅲ期临床研究。该研究结果发表于 Translational Lung Cancer Research ［15］ 。
2016年11月28日—2018年5月23日期间，该研究纳入450例患者，其中BI305组224例，贝伐珠单抗组226例。入组的患者1∶1随机分组分别接受IBI305或贝伐珠单抗15mg/kg联合紫杉醇/卡铂治疗6周期，随后IBI305或贝伐珠单抗7.5mg/kg维持治疗直至疾病进展或不可接受的毒性或死亡。主要终点为经独立影像学审查委员会确认的客观缓解率。次要终点包括疾病控制率、无疾病进展生存期、疾病缓解持续时间、总生存期和安全性。IBI305组和贝伐珠单抗组的ORR分别为44.3%和46.4%，ORR比值比为0.95（90%置信区间：0.803～1.135），在预先定义的0.75～1.33等效范围内。两组之间的PFS无明显统计学差异（7.64个月 vs. 7.77个月， P =0.998 7）。IBI305组和贝伐珠单抗组发生严重不良事件概率分别为33.5%（75/224）和37.6%（85/226）。IBI305组与贝伐珠单抗组发生3级或更高的不良事件相似，分别为84.4%（189/224）和89.8%（203/226）（ P =0.085）。研究结果表明IBI305与贝伐珠单抗有相似的疗效和安全性。
近年来，以价值为基础的癌症治疗模式成为肿瘤学研究的热点 ［28］ 。基于成本-效果考虑，生物仿制药的研发既保证了对照药物的疗效，同时又提供了可承受的价格。
一项Ⅱ期的临床试验已提示对于既往接受二线化疗失败后的局部晚期/晚期NSCLC患者，呋喹替尼可显著延长PFS ［29］ 。因此，一项随机对照、双盲、多中心Ⅲ期临床试验进一步研究了呋喹替尼在既往接受二线化疗失败后的局部晚期或晚期NSCLC患者的疗效。但是，该研究结果未达到主要研究终点，最终结果发表于 Lung Cancer ［16］ 。
在该研究中，患者按照2∶1的比例随机接受呋喹替尼（n=354）和安慰剂（n=173）治疗，并进一步根据 EGFR 突变状态以及既往是否接受VEGF抑制剂分层。研究主要终点是总生存期，次要终点是无疾病进展生存期、客观缓解率、疾病控制率和安全性。2015年12月～2018年2月，研究总共筛选730例患者，最终纳入527例。呋喹替尼组和安慰剂组的中位OS分别为8.9个月和10.4个月（HR 1.02，95%置信区间：0.82～1.28），差别无统计学意义（ P = 0.841）。中位PFS分别是3.7个月和1个月（HR 0.34，95%置信区间：0.28～0.43， P < 0.001），客观缓解率则分别是13.8%和0.6%，疾病控制率分别为66.7%及24.9%（ P < 0.001）。呋喹替尼组最常见的治疗相关不良反应（≥3级）是高血压。Post hoc分析发现，对于后续未接受抗肿瘤治疗的患者，呋喹替尼显著延长中位OS（7.0个月 vs. 5.1个月；HR 0.65，95%置信区间：0.46～0.91， P =0.012）。经EORTC QLQ-C30及LC13问卷调查评估，呋喹替尼在多个方面提高患者的生存质量。
微波消融术是一种热消融疗法，近10年来已广泛应用于各种实体肿瘤。但是，微波消融术在肺癌的应用证据较少，且既往报道均为小样本回顾性研究。因此，一项开放性、多中心、随机对照Ⅲ期研究比较了微波消融术联合化疗对比单纯化疗在初治晚期NSCLC患者中的疗效和安全性，研究成果发表于 European Radiology ［17］ 。
这项研究在全国14家中心开展，经病理证实初治的晚期或复发性NSCLC随机分配至微波消融术联合化疗组或单纯化疗组。微波消融术加化疗组先对原发灶或最大肺转移灶（既往行根治性手术者）行微波消融术治疗，然后进行铂类双重化疗。如果消融性病变出现局部复发而无局部或远处进展，则可再次接受微波消融术治疗。研究主要终点是PFS，次要终点包括OS、局部进展时间和ORR。2015年3月1日—2017年6月20日，研究纳入293例患者，其中148例肺癌患者进入微波消融术联合化疗组，145例进入单纯化疗组。中位随访时间分别为13.1个月和12.4个月。研究结果显示，微波消融术联合化疗组的PFS显著优于化疗组（微波消融术联合化疗组，10.3个月，95%置信区间：8.0～13.0个月；单纯化疗组，4.9个月，95%置信区间：4.2～5.7个月；HR 0.44，95%置信区间：0.28～0.53， P < 0.000 1）。两组不良事件发生率无显著性差异。
机器人辅助胸腔镜手术（robot-assisted thoracoscopic surgery，RATS）对早期NSCLC的安全性和短期疗效已得到证实。然而，RATS治疗淋巴结N2-NSCLC的效果几乎没得到验证。因此，一项国内多中心、随机、对照Ⅲ期研究报道了临床诊断N2-NSCLC患者接受RATS的短期疗效，研究结果发表于 Translational Lung Cancer Research ［18］ 。
总共113例诊断为临床单站N2-NSCLC患者被随机分配至RATS组（n=58）和开胸手术组（n=55）。RATS组的患者接受达芬奇手术系统进行了肺叶切除和纵隔淋巴结清扫术，而开胸手术组的患者则接受开胸手术进行肺叶切除和纵隔淋巴结清扫术。由于广泛的胸膜粘连和设备问题，计划接受机器人辅助肺叶切除术的5名患者在术中转为开放手术。与开胸相比，RATS与术中失血减少［（86.3±41.1）ml vs. （165.7±46.4）ml， P < 0.001］，术后胸管留置时间变短（4天 vs. 5天， P < 0.01），术后疼痛评分下降（ P < 0.001）显著相关。两组的术后并发症率、住院时间、手术切缘阳性率、淋巴结获取率均相似。并且，进行RATS的患者的总费用高于开胸手术患者［（100 367±19 251）元 vs .（82 002±20 434）元， P < 0.001］。