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表1 改变临床实践的临床研究
续表
FLAURA是研究奥希替尼（osimertinib）用于一线治疗表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR ）突变非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者疗效和安全性的Ⅲ期临床试验。基于FLAURA的主要研究终点结果，国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）在2019年9月3日批准奥希替尼用于一线治疗 EGFR 敏感突变阳性晚期NSCLC的适应证，随后最终生存随访数据发表于 New England Journal of Medicine ［1］ 。
在FLAURA试验中，556例先前未经治疗的 EGFR 突变（19外显子缺失或21外显子L858R突变）的晚期NSCLC患者按1∶1的比例随机分配接受奥希替尼（80mg q.d.）或另外两种EGFR酪氨酸激酶抑制剂的一种（吉非替尼250mg q.d.；厄洛替尼，150mg q.d.）。次要终点是总生存期（overall survival，OS）。研究结果显示，接受奥希替尼治疗的患者的总生存期OS显著高于接受对照组（吉非替尼或厄洛替尼），奥希替尼组的中位OS为38.6个月［95%置信区间（confidence interval，CI）：34.5～41.8个月］，而对照组的中位OS为31.8个月［死亡风险比（hazard ratio，HR）：0.80； P =0.046］。经过至少39个月的随访，奥希替尼组的中位OS比对照组长了6.8个月，即使存在对照组治疗失败后交叉使用奥希替尼的情况，死亡风险也降低了20%。此外，在36个月时，奥希替尼组继续接受分配的试验药物的患者是对照组中的3倍。奥希替尼是首个有明确OS获益的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，该试验的研究结果使得各大指南（CSCO、NCCN、ESMO）都优先推荐奥希替尼作为晚期 EGFR 突变的NSCLC的一线治疗。
ALEX是研究阿来替尼（alectinib）用于一线治疗间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase， ALK ）融合阳性NSCLC患者疗效和安全性的Ⅲ期临床试验。根据ALEX主要研究终点结果，NMPA已在2018年8月15日批准阿来替尼用于一线治疗 ALK 融合阳性晚期NSCLC的适应证，现该研究疗效更新数据发表于 Annals of Oncology ［2］ 。
ALEX研究入组ⅢB期或Ⅳ期 ALK 阳性的NSCLC初治患者。入组患者随机接受阿来替尼600mg b.i.d.（n=152）或克唑替尼250mg b.i.d.（n=151），直到疾病进展或死亡。主要终点是研究者评估的PFS（progression free survival），次要终点包括客观缓解率、OS和安全性。2017年发表的主要终点数据已经证实，与克唑替尼相比，阿来替尼能显著改善 ALK 阳性患者的中位PFS（median PFS，mPFS）。此次更新结果展示了最终PFS数据：与克唑替尼相比，阿来替尼的PFS显著延长（HR 0.43；95%置信区间：0.32～0.58；mPFS：34.8 vs. 10.9个月）。OS数据尽管仍然不成熟，但是阿来替尼组的5年OS率为62.5%，高于克唑替尼组（5年OS率为45.5%）。这显示在 ALK 阳性NSCLC中，一线使用阿来替尼较克唑替尼可以改善患者的总生存时间。值得注意的是，在基线有中枢神经系统转移的患者中，阿来替尼组的mPFS达到了25.4个月，而克唑替尼组为7.4个月（HR 0.37；95%置信区间：0.23～0.58），这提示阿来替尼在脑转移患者同样优于克唑替尼。这是首个显示第二代ALK酪氨酸激酶抑制剂较克唑替尼能够改善初治 ALK 阳性NSCLC患者OS的全球随机研究。
2021年2月，NMPA批准信迪利单抗（sintilimab）联合培美曲塞和铂类用于一线治疗非鳞状NSCLC的新适应证申请。该适应证批准是基于Ⅲ期随机对照双盲临床试验ORIENT-11的数据，相关结果已发表于 Journal of Thoracic Oncology ［3］ 。
ORIENT11研究共纳入来自中国47家医院的397例初治的局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者，按2∶1随机分配至信迪利单抗组（n=266）或安慰剂组（n=131）。患者每3周接受一次信迪利单抗（200mg）或者安慰剂联合培美曲塞和铂类诱导治疗，4周期后序贯每3周一次的信迪利单抗或者安慰剂联合培美曲塞维持治疗2年，治疗期间内出现疾病进展、难以忍受的不良事件或撤出知情同意书才停止用药。安慰剂组的患者在影像学疾病进展后视条件接受信迪利单抗单药治疗。该研究的主要终点是独立评价委员会评估的PFS，次要终点包括OS、客观有效率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）等。截至2019年11月15日，中位随访时间为8.9个月。信迪利单抗组227例（85.3%）和安慰剂组105例（80.2%）完成4个周期的诱导治疗并接受维持治疗。信迪利单抗组的mPFS明显长于安慰剂组（8.9个月 vs. 5.0个月；HR 0.48；95%置信区间：0.36～0.64）。两组的中位OS尚未达到，但是信迪利单抗组mOS有改善趋势（HR：0.61；95%置信区间：0.40～0.93）。信迪利单抗组的ORR为51.9%（95%置信区间：45.7%～58.0%）显著高于安慰剂组的29.8%（95%置信区间：22.1%～33.4%）， P =0.000 03。DCR在信迪利单抗组为86.8%，安慰剂组为75.6%。总体而言，信迪利单抗联合化疗耐受性良好，与不良事件相关的停药率为6.0%和死亡率为2.3%。
2020年11月19日，NMPA批准恩沙替尼（ensartinib）用于治疗此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的 ALK 阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。该申请适应证基于中山大学肿瘤医院团队牵头的一项临床研究，相关研究结果发表在 Lancet Respiratory Medicine ［4］ 。
3%～5%的NSCLC患者会发生 ALK 基因重排，这些患者在第一代ALK抑制剂克唑替尼治疗1年后通常会发生耐药 ［5］ 。张力教授团队领导开展了一项前瞻性、多中心、开放标签、单臂Ⅱ期研究，评估了国产小分子TKI恩沙替尼对克唑替尼耐药的 ALK 阳性的NSCLC患者的疗效和安全性。此研究主要终点是独立评价委员会评估的ORR，次要终点是DCR、颅内PFS、颅内缓解时间等。在接受至少一次恩沙替尼治疗的所有入组患者中评估安全性。在2017年9月28日—2018年4月11日期间，160名患者被纳入研究，并接受了至少一次恩沙替尼治疗（安全性分析集）。4例患者不符合分析标准，被排除在疗效分析之外。截至2019年4月29日，中位随访时间为294天（四分位间距：125～420天）。在156例可评估患者中，中位PFS为9.6个月（7.4～11.6个月）。在独立评价委员会可评价客观疗效的147例患者中，ORR为52%（95%置信区间：43%～60%），DCR为93%。经独立评价委员会评估的40例基线可测量的脑转移患者中，颅内ORR为70%（95%置信区间：53%～83%），颅内DCR为98%。75名患者（75/147，51%）在基线血检中检测到了 ALK 融合，其中93%为 EML4 - ALK 融合。在外周血检测到 ALK 继发性突变的45名患者中，20（44%）名患者得到了客观缓解。从研究中可以发现，恩沙替尼对多种耐药突变位点如F1174L/V、G1269A、C1156Y及T1151都具有非常好的抑制效果。最常见的治疗相关不良事件是皮疹（56%）、丙氨酸转氨酶浓度升高（46%）和天冬氨酸转氨酶浓度升高（41%），但大多为1级或2级。8名患者因不可耐受的不良反应停药，4名患者因药物毒副作用停药。大多数患者在治疗期间症状量表得分评估为改善或者稳定。
研究结果表明，恩沙替尼在克唑替尼耐药、 ALK 阳性的NSCLC（包括脑转移患者）中具有较好的活性和良好的耐受性。