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在人体和致病微生物的长期相互作用中，人体发展出了一套免疫防御系统；而微生物也“发明”了突破这一系统的武器，在两者互相的博弈中，双方相互作用，不断地影响着对方；当细菌侵入人体后，人体会对其产生以防御为主的组织炎症反应。炎症的程度与细菌的毒力、机体的抵抗力强弱等都有着至关重要的关系。虽然炎症的目的是消除局部区域的致病微生物，但如果刺激较强，也会出现全身性的炎症反应。
当致病微生物入侵后，组织即受到刺激，开始了短暂的（约几秒到几分钟）神经反射性血管痉挛。紧随其后的化学物质（如组胺、腺苷酸、5-羟色胺、激肽类和补体碎片等）的作用，使微小动/静脉和毛细血管扩张，特别是在直径10～100μm的小静脉处。多种因子的共同作用下，该处的血管血流加快，血流量也相应增多。此后，由于血管通透性增加，大量血浆渗出，血液浓缩和黏稠度增加，以及组织水肿所致的静脉回流受阻，引起微循环血管扩张，血流速度逐渐缓慢，发生明显的局部充血现象。
当炎症发生后，局部的血流动力学发生改变，为后期的渗出过程提供条件，炎症渗出分为液体渗出和细胞渗出两个部分。
众多引起渗出的原因中，主要有血管壁通透性增大、血管内流体静压升高和组织渗透压升高。毛细血管和细静脉的内皮为一半透明膜，正常情况下只允许小分子物质自由通过。发生炎症时，由于细菌毒素、组织缺氧和炎症介质的作用，血管壁的通透性发生了明显的增大。血管壁的通透性增大可归咎于细菌毒素和组织分解产物的作用，血管壁通透性增大使血液中的液体成分从血管渗透到血管外，引起组织水肿。根据血管壁受损的程度不同，其渗出液的成分也不尽相同，小到盐类和分子量较小的白蛋白，大到分子量较大的球蛋白，甚至纤维蛋白原都可渗出。渗出液本身对于机体局部防御有着重要的作用，一方面它稀释了致病微生物所产生的毒素和机体炎症反应的代谢产物，另一方面，渗出液中的抗体、补体等对于杀死病原微生物，阻止细菌扩散，辅助吞噬细胞吞噬等起到了不可或缺的作用。
（1）目前认为血管壁通透性增大的机制有以下几种。
1）炎症因子使血管内皮细胞收缩形成细胞间裂隙，同时使内皮细胞本身破损或坏死，以及内皮细胞之间的连接受损而形成裂隙。
2）血管基底膜的损伤。液体在通过血管内皮后，还必须通过基底膜才能达到血管外，炎症过程可能是基底膜受损裂解，也可能是基底膜由凝胶状态变为溶胶状态，使得液体能通过基底膜而渗出到血管外，但其中的机制还尚不明晰。
3）正常血管内皮细胞有穿过细胞的小管，炎症时这些小管的管径变大，因而较大分子的物质可由此渗出到血管以外。
4）炎症介质如组胺、5-羟色胺、激肽及补体均可使小血管扩张，进而使血管壁的通透性增大。
（2）血管内的流体静压升高：由于血管中血流速度减慢，毛细血管内的流体静压升高，造成血管内水顺压力差流出血管后进入组织内并在组织内积蓄，造成组织水肿。
（3）组织渗透压升高：炎症时，组织的代谢水平增强，大量的离子（如钾离子或其他离子）被释放到细胞外部，使得离子浓度升高，进而导致组织渗透压升高。同时，发生炎症的部分其细胞崩解，许多大分子的物质被分解为小分子物质充满细胞间隙，导致分子浓度升高，这也是导致组织渗透压升高的原因之一。组织渗透压的升高促进液体由血管内向血管外渗出。
除了液体渗出外，局部的炎症反应渗出中还有大量的炎症细胞。常见的炎症细胞有以下几种。
1）中性粒细胞：
是急性炎症和化脓性炎症早期最常见的炎症细胞。
2）巨噬细胞：
主要见于炎症后期、慢性炎症、非化脓性炎症及病毒感染。
3）淋巴细胞和浆细胞：
主要见于慢性炎症和病毒性炎症。
4）嗜酸性粒细胞：
常见于某些变态反应和寄生虫感染。
炎症细胞在局部炎症灶中的浸润现象可帮助机体针对性地对抗病原微生物，阻止感染的扩散。炎症发生时随着血管扩张、血流变慢，白细胞逐渐聚集并黏附在血管的内皮细胞处，呈现白细胞附壁现象。随后白细胞借阿米巴样运动游出血管进入组织间隙，并向着炎症灶方向发生趋化性移动，以发挥白细胞吞噬作用。这种趋化作用的动力既来自炎性刺激物或炎症灶的组织分解产物，同时也来自某些炎症介质，如补体、细菌产物、组织崩解产物以及游走因子等。
炎症反应的结局决定于自身机体的抵抗力和致病微生物之间的博弈结果。如果抵抗力占上风，炎症便可局限化或吸收；反之，如果致病微生物占上风，则可能使炎症转为慢性或者扩散。
当机体的抵抗力足以对付病原微生物时，炎症反应过程中的血浆蛋白和白细胞通过一系列反应起到了杀菌的功能，阻止感染扩散，使炎症局限化。而炎症渗出物和组织崩解产物将逐渐液化，并通过血管、淋巴管吸收或排出体外，最终炎症灶部位的组织可以恢复原来的结构和功能。当液化不能被完全吸收时，则可形成局限化的脓肿，周围为纤维组织所包绕。小的脓肿仍然可以自行吸收，而较大的脓肿则需要外科的介入，切开排脓或自行破溃后，转为修复过程，形成瘢痕自愈。
与局限化或吸收相反的另一结果，便是炎症的迁延或扩散。由于机体抵抗力下降，未能完全杀死病原微生物，根据机体和病原微生物之间博弈，形成以下两种结局。
在某些情况下，急性炎症可逐渐变成慢性过程并表现为不愈状态。主要原因是机体抵抗力降低或治疗不彻底，致炎因素未被彻底清除，致使炎症持续存在，表现时而缓慢、时而加剧，造成炎症过程迁延不愈，甚至转为慢性炎症。
当病原微生物数量多、毒力强，而机体抵抗力又相对低下时，病原微生物可不断繁殖，并沿组织间隙向周围组织、器官蔓延，或通过淋巴管、血管向全身扩散，严重时可形成脓毒症危及患者生命。
在外科重症感染中，脓毒症是个绕不过的主题。随着对脓毒症越来越深入地了解，脓毒症的定义也在不断更新。在第45届危重病医学年会上，美国重症医学会（Society of Critical Care Medicine，SCCM）与欧洲重症医学会（European Society of Intensive Care Medicine，ESICM）联合发布《脓毒症和脓毒症休克第三个国际共识定义》，其定义为：机体对感染的反应失调而导致危及生命的器官功能障碍。而脓毒症的旧版定义为：感染引起的全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）。可以看出，旧版的脓毒症定义过于强调感染，而脓毒症最新定义则以机体对感染的反应失调和器官功能障碍为核心。换言之，机体反应失调本身就能引起器官功能障碍，体现为细胞层面的生理及生化异常。该定义不但超越了感染本身的潜在危险，而且更关注机体应对感染时所发生的复杂病理生理反应。脓毒症的重要特点是非特异性免疫功能障碍和免疫失衡。促炎/抗炎因子分泌失衡，对脓毒症患者免疫系统产生复杂影响。目前，大多数脓毒症患者并非死于过度炎症反应，而是后续的免疫抑制阶段。脓毒症免疫抑制是导致脓毒症患者死亡的主要原因。本部分将进一步针对外科重症感染的发病机制以及病理生理特点进行讨论。
在发生感染后，宿主免疫系统所介导的促炎反应会在几小时内产生应答。表现为初期的SIRS状态。既往研究认为随着促炎反应的发展，机体随后才会启动代偿性抗炎反应，其实其过程更加复杂，促炎反应和抗炎反应更可能是在早期同时发生。脓毒症造成的组织损伤其实是由SIRS和代偿性抗炎反应综合征（compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS）两种状态共同作用而引起的，在早期往往表现为促炎反应的优势期，患者处于休克、高热及高代谢的过度炎性阶段。例如在感染初期，细菌通过产生内毒素，激活巨噬细胞及其他细胞表面的Toll样受体，导致机体产生大量炎性因子，使血管内皮细胞受损并引起凝血功能异常，最后往往引发多器官功能障碍甚至是死亡。后期抗炎反应又会强于促炎反应，长期处于抗炎反应阶段可以导致T淋巴细胞功能受损，表现为程序性死亡受体-1表达增加，白细胞介素-7表达减少，从而诱导免疫功能下降，增加患者继发感染如呼吸机相关性肺炎的风险。
免疫细胞所产生并释放的细胞因子是在19世纪60年代被发现的，最初是发现由淋巴细胞产生的“淋巴毒素”具有抗肿瘤的作用。在1975年，Carswell的团队又报道了另一种由巨噬细胞产生的细胞因子——肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF），在当时也被叫作恶病质素，Clark等人随即提出假设：“肿瘤坏死因子在疟疾和内毒素血症患者的症状中起着重要的作用。”这为当时对感染病理生理机制的理解提供了新的角度和思路。感染造成了大量炎症因子的释放，这一现象在各种不同类型的感染过程中均能有所体现。Tracey等人证明了肿瘤坏死因子能够诱导休克和组织损伤，而抗肿瘤因子抗体能阻止由细菌感染引起的这一过程。在1989年，相同的团队提出病毒性感染，特别是流行性感冒也能造成炎症细胞因子的释放。
细胞因子是一大类相对较小的蛋白质（＜40kD），其产生和释放的目的在于细胞信号的转导，包括自分泌、旁分泌、内分泌等形式，并在免疫功能中起着重要的作用。随之发现，细胞因子与各种不同细胞间特异性受体有结合作用，细胞因子在目标细胞的激活、增殖和迁移中都起着重要作用。
细胞因子的分类非常复杂，它的分类取决于发现的时间以及其结构、靶点和功能。“细胞因子”这一术语包括了100多种编码细胞因子蛋白的基因，这一紧密相连的网络支撑着炎症过程的发生发展。细胞因子可以被分为几大不同类型：白细胞介素（interleukin，IL）、趋化因子（chemokine，CK）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）和生长因子（growth factor，GF）。
白细胞介素（简称“白介素”）是感染病程中最为重要的一类细胞因子。它包括了一大类主要由白细胞及内皮细胞分泌的旨在参与炎症细胞激活、增殖、死亡、迁移等过程分子信号转导的蛋白。它们被人为地分为促炎因子和抗炎因子。促炎因子被认为与细胞活化、组织损伤、坏死等相关，而抗炎因子的目的则是抑制并最终逆转炎症过程。
在诸多外科重症感染的促炎因子的研究中发现，白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）、白介素-12（IL-12）和白介素-17（IL-17）是最为重要的几个。IL-1β也被认为是代谢产物，它是炎症过程中最初产生的白介素-1家族中的一员。IL-1β被认为是炎症瀑布反应的扳机。IL-1β的表达水平在因外科重症感染死亡的患者中表达增高，这意味高水平的IL-1β预示着外科重症感染的预后不良。IL-6（也被称为干扰素β2，B细胞刺激因子-2）是一种多效性细胞因子，它在炎症风暴中的作用非常复杂并有争议。IL-6并不是一个单独的蛋白而是由白介素-11、抑癌素M、睫状核嗜中性因子、类心肌营养素样细胞因子等组成的分子家族。白介素-6的细胞因子受体由两个亚基组成，即CD126和CD130。产生IL-6的主要细胞是组织巨噬细胞，在诸多例如冠心病、自身免疫性疾病和癌症等炎性疾病中都能检测到高水平表达的IL-6。与IL-1β类似，高水平的IL-6提示着外科重症感染的严重程度及不良的预后。
IL-12的表达水平在外科重症感染中也同样是升高的状态。这一细胞因子由树突状细胞、巨噬细胞以及类淋巴细胞等细胞广泛分泌，并有促使幼稚T细胞向Ⅰ型辅助T细胞转化，以及激活自然杀伤细胞的作用，这一过程中会产生大量的干扰素γ。IL-17由17型辅助T细胞所分泌，而这一细胞产生IL-17的过程受到多种促炎因子（尤其是IL-6）的互相平衡的关系所调控。
干扰素根据其受体类型主要分为三类：Ⅰ型干扰素（IFN-α和IFN-β）、Ⅱ型干扰素（IFN-γ）和IFN-λ。在外科重症感染中IFN-γ起到了促进炎症反应的作用，然而IFN-γ的分泌在外科重症感染中却受到抑制，这也许与机体免疫抑制状态时淋巴细胞的低反应性有关。
趋化因子（chemokine，CK）是一种可溶性的小分子物质（8～12kD），其作用不仅在于召集免疫细胞，同时对免疫细胞有着激活的作用。趋化因子的受体与G蛋白特异性偶合。细胞的趋化运动需要趋化因子的浓度梯度来指引。根据它们的氨基酸序列，趋化因子可分为CC、CXC、CX3C和XCCK，趋化因子通常对于靶细胞都有着高度特异性。它们在外科重症感染的病理生理机制中被广泛研究，并被发现在对感染的宿主反应中起着统筹的作用。趋化因子不仅可在感染灶中招募白细胞前来，还会动员骨髓及脾脏的白细胞的释放。白细胞一旦被趋化作用招募，不仅会开始清除细菌、死亡的细胞和产生炎症，还会直接激活整个机体的炎症进程。趋化因子或者其受体的缺失会导致类似免疫抑制的状态，并让机体更容易受到感染所致的致命性损伤。
生长因子在外科重症感染的病理生理过程中被广泛涉及。在外科重症感染过程中分泌的众多生长因子中，涉及最多的就是造血相关的集落刺激因子（colony-stimulating factor，CSF）：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocytemacrophage colony stimulating factor，GM-CSF）、巨噬细胞集落刺激因子（macrophage-stimulating factor，M-CSF）、粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）。另外，在其他因子（如 IL-3）的作用下，集落刺激因子能诱导骨髓细胞的分化和增殖，由此大量被激活的细胞将会被动员并产生更多的炎症因子，进而促使炎症风暴的产生。同时也有研究表明，集落刺激因子不仅仅起着动员增殖的作用，同时对早期细胞因子（如IL-1β、TNF-α等）有着增强其活性的作用。
与促炎因子相对的抑炎因子中，被研究比较多的是IL-1RA、IL-4和IL-10。IL-1RA是由免疫细胞或上皮细胞分泌的，并能与IL-1受体结合，从而阻断IL-1α和IL-1β炎症信号通路的激活。IL-4主要由T细胞分泌，并能促进B细胞和T细胞的产生以及T细胞向Th2细胞的转化。而IL-4在外科重症感染中的作用还不明朗，它在其病理生理机制中所起到的作用常有矛盾的地方，还需进一步的深入研究。IL-10是抑炎因子中至关重要的一项，它能阻止骨髓细胞、自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）和T细胞的炎症因子的产生。IL-10的表达水平常作为反映抗炎作用的指标，并与炎症反应的程度直接相关，这也进一步说明了促炎因子与抗炎因子的动态平衡关系。高水平的IL-10通常被认为与外科重症感染所引起的免疫抑制高度相关。
内毒素血症模型曾经被广泛应用于炎症因子应答的类型和动力学研究当中。但不同的物种对于内毒素的敏感度有着天壤之别。举个例子，如果想产生浓度1 500pg/ml左右的IL-6应答，每只小鼠需要注射几毫克/kg的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS），而人类只需要几纳克/kg就可以了。临床上，在注射LPS后，人类的心率会在30分钟内升高，并在2～4小时达到峰值，而此时小鼠的心率却不会有太大变化。两个物种的体温都会升高1～2℃，但到达峰值的时间略有不同，小鼠是1小时，而人类是2～4小时。
在内毒素模型中，人体的白细胞数量会提高，直到6小时达到峰值。白细胞的增多呈现高度的剂量依赖性，并反映了骨髓细胞的动员和对炎症灶的细胞趋化作用。白细胞通常以中性粒细胞升高为主，淋巴粒细胞数量通常是下降的。而细胞因子中，主要的炎症因子（例如TNF-α、IL-6、IL-1β）将会在1.5～2小时，或快或慢地达到峰值，并将在6小时后迅速下降到基线水平（几乎检测不到的浓度）。同时抗炎因子（例如IL-10、IL-1RA、TNF-SRI）和趋化因子（例如IL-8、KC、MIP-2、GRO-α）也有着平行的变化。
脓毒症是因宿主对感染的反应失调而导致的致命性器官功能障碍。炎症反应和凝血系统激活是机体抗感染的两大防御机制，两者相互作用组成复杂的网络系统，机体清除病原微生物的效能依赖于宿主凝血和炎症反应的强度。若凝血和炎症反应发生于感染局部且能阻止并最终清除入侵的病原微生物，则炎症反应和凝血激活呈现可控性和局限性，对机体的抗感染防御有积极作用；若侵入的病原微生物播散至全身，则引起失控的全身炎症反应及弥散性微血管内血栓形成，造成多器官功能障碍甚至死亡。脓毒症患者存在凝血功能紊乱，临床表现不一，包括血小板轻度下降、凝血时间延长、血栓形成风险增大，严重者可发生以自发性弥漫性微血管血栓形成和多部位出血为表现的暴发性弥散性血管内凝血。正确理解脓毒症凝血激活与免疫防御、内皮细胞及器官功能损伤的关系有助于指导脓毒症治疗。
凝血障碍在脓毒症患者中十分普遍，常引发血小板减少甚至是病程后期的弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）。其过程有以下三个方面。
细菌的内毒素和外毒素，以及组织因子（tissue factor，TF）都可以促进凝血途径的级联反应。生理状态下当血管发生损伤时，血小板能与暴露的内皮下胶原和血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）结合并发生活化，触发血小板的黏附、聚集和进一步活化，且损伤的血管内皮处因暴露内皮外的TF，从而与FⅦ结合，触发凝血级联反应，活化的血小板表面还暴露磷脂酰丝氨酸为凝血酶复合物提供反应表面，上述环节共同作用导致血小板血栓形成和纤维蛋白沉积，阻止血细胞和血浆蛋白流入周围组织，促进伤口愈合和组织再生。出血部位是微生物侵入人体的潜在门户，脓毒症血小板活化促进止血是固有免疫防御的重要环节之一。血小板能被血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）直接激活；脓毒症时大量产生的凝血酶可通过血小板蛋白酶激活受体（protease activated receptor，PAR）活化血小板；活化的内皮细胞表达vWF并暴露内皮下胶原，通过与血小板膜糖蛋白（platelet glycoprotein，GP）Ⅳ结合诱导血小板活化和聚集；补体C3a、C5a、C1q和活化的中性粒细胞释放的胞外诱捕网（neutrophil extracellar traps，NETs）均能诱导血小板活化；病原微生物及其产物（如脂多糖等）作为病原相关模式分子（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs），能刺激宿主细胞产生警报素（alarmins），共同作为损伤相关的分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs），两者共同被模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）识别，其中包括血小板表面的Toll样受体（Toll like receptor，TLR）可进一步活化血小板。活化的血小板表达P-选择素介导白细胞和内皮细胞黏附，并能加速纤维蛋白形成，加强单核细胞表达TF，最终使感染灶局部微血管内形成以纤维蛋白为骨架，并包含血小板、白细胞的免疫血栓。
在脓毒症诱导的DIC过程中，包括蛋白C（protein C，PC）、抗凝血酶（antithrombin，AT）、组织因子途径抑制物（tissue factor pathway inhibitor，TFPI）的表达量均显著降低。Perillo等研究发现为脓毒症患者补充蛋白C后，其死亡率远低于预期。也有研究表明监测AT的活性有利于预测脓毒症合并DIC患者的预后。在炎症反应情况下，机体3条重要的生理性抗凝途径，即抗凝血酶（AT）系统、活化蛋白C（APC）系统和TF途径抑制剂（TFPI）的功能均可能受损。
AT是在肝脏合成、相对分子质量约为59×10 3 的单链糖蛋白，可通过与葡糖胺聚糖结合抑制凝血酶和因子Ⅹ、Ⅸ、Ⅶ、Ⅺ、Ⅻ的活性。脓毒症急性期大量TF合成致外源性凝血途径迅速激活，随着凝血酶的不断生成，AT因与凝血酶生成AT-凝血酶（TATc）复合物而被消耗，这是AT显著下降的主要原因。其次，AT可被激活的中性粒细胞所释放的弹性蛋白酶降解，脓毒症时肝功能不全也可导致AT合成减少，而血管通透性增加则致其漏出增多，上述情况均可导致AT水平进一步下降。
PC抗凝系统是最复杂、调节炎症反应最有效的生理性抗凝物质，包括PC、PC 抑制物、蛋白 S（protein S，PS）、血栓调节蛋白（thrombomodulin，TM）4个部分。活化的蛋白C（APC）作为丝氨酸蛋白酶，催化因子Ⅴ和因子Ⅷ的降解，通过负反馈抑制凝血酶原转变为凝血酶，而PS可使APC活性提高5倍。脓毒症时APC功能严重受损：消耗增加、肝脏合成能力下降、毛细血管渗漏致循环中PC下降；中性粒细胞弹性蛋白酶可降解内皮细胞表面的TM活性；炎症细胞因子，如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1等可使内皮细胞TM及内皮细胞蛋白C受体（endothelial protein C receptor，ERCP）表达减少，导致PC活化减少；在炎症急性反应期，血浆C4b结合蛋白水平升高导致游离的PS减少，也减弱了APC功能。
组织因子途径抑制物（tissue factor pathway inhibitor，TFPI）是由3个紧密相连的库尼（Kunitz）结构域组成的蛋白酶抑制剂，是TF-FⅦ复合物的主要抑制剂。病理情况下，它通过K12区与凝血因子FⅩa结合，继而改变自身构造，并在钙离子存在的条件下，通过K1区与TF/FⅦa结合形成FⅩa-TFPI-FⅦa-TF复合体，在微循环中灭活TF-FⅦa复合物，阻止凝血酶原转化为凝血酶，有效阻断凝血激活。在狒狒脓毒症模型的研究中发现，TFP1随着FⅩa-TFPI-FⅦa-TF复合体的形成而不断消耗，内皮细胞表达TFP1减少，血浆TFP1水平下降，伴随肺血管和血管周围纤维蛋白沉积增加，这可能是肺血管内凝血和脓毒症相关急性呼吸窘迫综合征的潜在发病机制。
脓毒症中纤溶系统的异常与纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）血浆浓度增加密切相关。生理情况下，内皮细胞释放的组织型纤溶酶原激活物（tissue plasminogen activator，t-PA）和尿纤溶酶原激活物（urokinase plasminogen activator，u-PA）是主要的促纤溶蛋白，可使纤溶酶原转化为纤溶酶，进而降解并消除纤维蛋白凝块。同时，内皮细胞可合成体内最为重要的纤溶酶原活化抑制因子，即纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）。脓毒症时尽管t-PA和u-PA水平升高，但TNF-α和IL-1也可上调PAI-1表达，总体上表现为纤溶抑制。升高的PAI-1与患者炎症水平、多器官功能障碍以及病死率有关，有可能是未来预测脓毒症病程的生物标志物。已有研究证实维生素C可以抑制内皮细胞及血小板释放PAI-1，有效改善小鼠的微循环。而通过基因编码干扰小鼠纤溶酶原的表达，小鼠在接受内毒素刺激后，器官中出现更广泛的纤维蛋白沉积。
外科重症感染患者在病程后期常常处于严重的免疫功能抑制状态。在非特异性免疫中，主要表现为单核-巨噬细胞、自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）、树突状细胞（dendritic cell，DC）的广泛凋亡。在适应性免疫中，则表现为T细胞及B细胞的耗竭，以及调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）比例的增加。在脓毒症状态下，巨噬细胞和未成熟的树突状细胞可以加速诱导脓毒症中淋巴细胞的凋亡，从而影响免疫细胞的功能甚至导致免疫麻痹的产生；同时Treg细胞可以通过细胞接触或者可溶性介质，分泌IL-10等因子抑制辅助性T细胞1（Th1）反应，导致脓毒症晚期免疫功能的紊乱。Kim等研究发现京尼平（genipin）这类药物能够减轻脓毒症后期的免疫抑制反应，主要是通过阻止T淋巴细胞凋亡来发挥作用。而脓毒症死亡患者体内CD4 + 、CD8 + 等免疫细胞的大量凋亡与抑制性受体如程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1，PD-1），细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T lymphocyteassociated antigen 4，CTLA-4）表达增加密切相关。
外科重症感染通常会由于凋亡造成CD4 + 、CD8 + T细胞，B细胞和树突状细胞的大量消耗。重要的是，在实验室模型中，大量通过药物或基因改变所造成的免疫凋亡自噬的抑制改善外科重症感染预后的案例，证明了淋巴细胞的耗竭与外科重症感染预后存在着一定的因果关系。有证据表明，外科重症感染的患者中CD4 + Th1、Th2和Th17细胞的功能受到抑制。因外科重症感染死亡的患者，其尸体解剖结果也表明了T细胞及T细胞信号的衰竭：从外科重症感染死亡患者的脾脏收集的T细胞相对于从非感染原因死亡的患者脾脏收集的T细胞，其干扰素γ和肿瘤坏死因子的分泌水平都更低。另外，从外科重症感染死亡患者身体收集的CD4 + T细胞的PD-1的表达水平有所提高，同时在其巨噬细胞和内皮细胞中的PD-L1的表达也在升高，这一结果可能会导致局部组织T细胞水平的抑制。最近也有报道指出封闭脓毒症小鼠PD-1的配体PD-L1能有效缓解免疫抑制状态，并改善死亡率。单核细胞的PD-L1表达是脓毒症休克患者28天死亡率的独立预测指标，同时也是筛选能进行抗PD-1和抗PD-L1治疗的患者的生物标志物。Tregs细胞的作用为在体内抑制T细胞功能从而维持自身免疫耐受，不仅如此，Tregs细胞还能抑制单核细胞和中性粒细胞的细胞功能，而在外科感染的患者中发现Tregs细胞表达的上升表明其与外科感染的免疫抑制状态息息相关。而阻滞Tregs细胞的功能能提升外科重症感染实验室模型的免疫功能和病原微生物杀伤力。
外科重症感染的免疫抑制的特点是血单核细胞的HLA-DR（human leukocyte antigen DR）表达的减少，同时在刺激下单核细胞和巨噬细胞释放炎症因子的能力也有所下降。树突状细胞也表现出HLA-DR表达的减少和IL-10的分泌增加。外科重症感染患者的树突状细胞也表现出凋亡水平的升高，而抑制树突状细胞的凋亡能提高外科重症感染实验室模型的生存率。
基因功能的表观遗传调控也被认为是外科重症感染患者的骨髓功能调节的重要机制。当定位在染色质上的基因进入转录激活或沉默状态时，转录调控便开始了。转录活跃常染色质更容易让转录因子和聚合酶进入，而转录沉默的异染色质更难以进入，造成了基因转录的抑制。包括甲基化、泛素化、磷酸化、乙酰化等几种类型的组蛋白修饰也影响着核染色质的活性。组蛋白赖氨酸残基的乙酰化作用常对基因转录有着促进作用，而组蛋白的赖氨酸残基不仅能促进常染色质激活也能促进异染色质的沉默，这取决于赖氨酸残基有无被甲基化。包括通过miRNAs转录后调节的几种表观遗传调控手段都会造成特异性的mRNAs表达以及蛋白表达的下调。
炎症可被称为神经炎症反射的现象所抑制，这需要外周感受器通过传入迷走神经传入脑干，并通过传出迷走神经到达腹腔神经丛的脾神经，从而使脾脏的去甲肾上腺素释放，以及CD4 + T细胞集落分泌乙酰胆碱。乙酰胆碱通过巨噬细胞抑制促炎细胞因子。动物实验显示，迷走神经切断术让动物更易导致内毒素休克，而刺激迷走神经使重症感染的动物全身炎症反应有所减少。迷走神经的刺激抑制促炎因子的分泌并使类风湿关节炎的症状得到改善，这也表明了神经炎症反射能抑制人体的炎症过程。这些都更进一步地说明了神经炎症的反射作用对外科重症感染患者的重要性。
线粒体是通过氧化呼吸链提供能量的一种细胞器。线粒体还有调节细胞内钙含量，促进活性氧的产生，参与细胞凋亡和自噬等作用。早在40多年前在脓毒症大鼠模型中已经报道了线粒体功能障碍这一现象。David等在脓毒症死亡患者中也发现，骨骼肌细胞中线粒体氧化呼吸链活性受到明显抑制。在脓毒症中，一氧化氮（nitric oxide，NO）、一氧化碳（carbon monoxide，CO）等大量活性氧产生可以直接抑制线粒体呼吸链和损伤线粒体内膜。此外，线粒体DNA损伤，膜电位丧失诱导自噬作用，线粒体生物合成功能下降都会导致线粒体功能障碍。线粒体功能障碍一旦出现，除了生成不足，还会增强机体氧化应激反应，受损的细胞释放的线粒体抗原可能和感染的病原体一同诱导患者处于SIRS的状态，这些与脓毒症患者器官功能衰竭及预后密切相关。而使用Mito Q、Mito E这类特异性针对线粒体的抗氧化剂，有助于修复线粒体损伤，改善机体氧化应激水平和器官功能障碍。因此，靶向干扰线粒体损伤的主要环节，可能会改善脓毒症当前治疗现状。
线粒体呈圆形、近似圆形、棒状或线状，由外膜、内膜、膜间隙和基质四部分构成。外膜包裹完整，嵌有亲水性质的孔蛋白。内膜上有线粒体电子传递链，包含Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四种复合物，主要功能是传递电子，产生ATP。基质具有一套完整的转录和翻译体系，主要由线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）起作用。mtDNA是一种环状分子，由一条重链和一条轻链构成双链闭环结构，编码参与氧化磷酸化的关键蛋白，其完整表达可保证线粒体发挥其全部功能。
线粒体是体内生成腺苷三磷酸（adenosine triphosphoate，ATP）的主要场所，它通过呼吸作用产生细胞活动时所需的能量，调节细胞代谢。线粒体通过氧化磷酸化过程生成和传递ATP。葡萄糖、脂质、氨基酸等通过氧化代谢生成丙酮酸盐，在丙酮酸脱氢酶（pyruvate dehydrogenase，PDH）、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD）和辅酶A组成的酶复合物的作用下，形成乙酰基辅酶A。乙酰基辅酶A进入线粒体三羧酸循环，以鸟苷三磷酸（guanosine triphosphate，GTP）的形式产生能量，最终促进ATP的合成，为细胞提供能量。此外，线粒体还是细胞内贮存钙离子的场所，具有调节细胞内钙平衡的作用。线粒体还参与其他重要功能，如氧化还原信号和细胞凋亡。
正常机体内产生少量的活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）。脓毒症时由于液体丢失、摄入减少、血流在微循环再分布、血管紧张度下降等造成灌注损伤，导致组织灌注不足，组织缺氧，刺激体内ROS、NO和炎性细胞因子如IL-1、IL-6、TNF-α等急剧增加，过量的NO和ROS生成一种强大的氧化物过氧亚硝基（peroxynitrite，ONOO-），线粒体ONOO-水平增加，氧化应激水平升高，线粒体功能受损，ATP生成减少，最终造成多器官功能异常。炎性细胞因子还通过促进一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，iNOS）的活性造成ROS和NO的过度生产。NO可与活性氧形成活性氮（reactive nitrogen species，RNS），不可逆地抑制线粒体呼吸链的活性。
脓毒症时，氧自由基可引起线粒体内外Ca 2+ 稳态失衡，使细胞外Ca 2+ 大量内流，超出肌质网和肌钙蛋白的调控能力，造成线粒体内过量积聚，产生“钙超载”，最终可导致线粒体、细胞、组织功能障碍。钙超载时触发位于线粒体内膜的线粒体渗透性转换孔（mitochondrial permeability transition pore，MPTP），引起MPTP呈持续高通透的状态，导致线粒体呼吸控制率降低，线粒体水肿，线粒体膜破裂，启动凋亡途径，最终导致细胞坏死。Ca 2+ 还可以激活iNOS，iNOS增多，循环和局部氧自由基及NO增多，进一步加重氧化应激和氮化应激，造成线粒体氧化磷酸化障碍，ATP合成减少，产生更多的活性分子，形成恶性循环。
发生脓毒症时，氧化应激产生过量ROS，使线粒体内膜上的电子传递链受到破坏，复合物Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ的活性下降，线粒体的呼吸功能受到抑制，导致细胞能量生成障碍。NO等其他活性氧过量产生时，可直接抑制线粒体呼吸功能，造成线粒体内膜等结构的损伤。Liaudet等在对脓毒症幼鼠模型的研究中发现，脓毒症状态下，大量的炎症介质诱导单核细胞、中性粒细胞和淋巴细胞等出现“呼吸暴发”，线粒体呼吸链的“电子漏”增多，大量ROS的形成会破坏线粒体膜脂质，破坏线粒体膜的结构完整性和相关酶的活性。当线粒体内膜结构和功能发生改变时，细胞内/外信号转导功能障碍、Ca 2+ 浓度调节异常，也会引起线粒体功能失调和能量代谢障碍。
mtDNA因缺乏组蛋白的维护和完善的自我修复系统，对微环境变化十分敏感，极易受到损伤，且容易发生突变。脓毒症时氧化应激产生的ROS、RNS等活性分子均可直接或间接损伤mtDNA，造成mtDNA结构中含氮碱类和糖类的改变或降解，引起DNA分子错配、脱氧核糖结构改变、核酸链断裂、碱基突变，从而影响mtDNA的转录和表达，致使线粒体呼吸链复合物酶活性降低、电子传递受阻、ATP合成减少。若mtDNA损伤没有及时得到修复，则可能进一步造成复制错误、基因突变、基因组稳定性下降等，甚至造成细胞死亡。活性分子还可引起mtDNA突变，造成氧化磷酸化所需的四种复合酶出现编码错误，核编码区蛋白及呼吸链复合物Ⅰ、Ⅳ蛋白合成减少，进一步导致氧化磷酸化过程障碍。Timmermans等的研究表明，感染性休克患者的血浆细胞因子浓度以及mtDNA水平在感染性休克发作时增加，并保持升高状态。
解偶联蛋白（uncoupling proteins，UCPs）是一种质子转运体，存在于线粒体内膜上。目前已发现解偶联蛋白的5种亚型——UCP1、UCP2、UCP3、UCP4 及 UCP5/BMCP-1（brain mitochondrial carrier protein 1），且这5类解偶联蛋白分布在不同组织中。UCP1主要存在于棕色脂肪组织，也存在于其他部位，如白色脂肪组织、胰岛β细胞、视网膜细胞、骨骼肌等；UCP3主要分布在骨骼肌和心肌组织中；UCP4和UCP5则主要在脑中高度表达；UCP2的表达最为广泛，存在于各种组织中，在脾脏、胸腺、胰腺、心脏、肺和肝脏中均高度表达。在脓毒症动物实验模型中，存在于心肌、肝脏、骨骼肌等组织中的UCP2表达明显上调。在UCP2基因沉默的动物模型，UCP2缺乏的老鼠更容易受损的线粒体形态和功能，说明UCP2对心肌细胞可能具有保护作用，在感染性疾病中降低线粒体膜电位和ATP含量、损耗mtDNA和ROS增加加剧了UCP2的沉默。大量研究表明，脓毒症状态下UCP2在调控炎性反应、限制氧化应激、维持线粒体生理功能以及影响线粒体ATP生成方面具有重要作用。UCP2能够抑制细胞因子炎性介质的释放和多核淋巴细胞的趋化作用，而目前关于UCP2调控炎性反应的具体机制尚未明确，多数认为UCP通过调节丝裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和核因子 κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路，调控 ROS 的产生，影响氧化应激与炎症信号之间的通路，从而影响细胞因子的释放和炎性细胞的渗出。有研究表明，UCP具有很高的质子转运活性，能够消耗质子，降低线粒体膜电位，从而抑制ROS的生成；而当细胞内ROS增加时，UCP2会反馈性地上调。
线粒体是一种高度动态的细胞器，它的形态与功能密切相关，可通过细胞骨架的融合、分裂和相互连接来保持形态稳定，进而维持功能稳定性。线粒体正常的融合和分裂可保证线粒体的正常生成，满足机体代谢的需要，适当的线粒体融合和分裂可以调节线粒体功能，维持心脏发育。在心肌细胞中，位于线粒体外膜的线粒体融合蛋白1/2（mitochondrial fusion protein 1/2，Mfn1/2）不仅可调控线粒体外膜融合，还参与调节细胞代谢；缺乏Mfn1/2可引起线粒体膜融合障碍，导致心肌细胞更易受到致伤因素的损害。Mfn2对心肌细胞肥大、心肌坏死及凋亡等过程具有调控作用。有研究显示，心力衰竭时心肌细胞的线粒体动力蛋白GTPase（OPA1）明显减少，但Mfn1和Mfn2表达增加，电镜下观察发现线粒体的体积减小、数量增多，表明心力衰竭后心肌细胞线粒体融合能力下降。脓毒症状态下，Mfn2和线粒体分裂相关蛋白1（dynamin-related protein 1，Drp1）在过量ROS的刺激下过度表达，线粒体发生聚集、分裂并释放细胞色素C，进而启动细胞凋亡。线粒体生物发生与线粒体分裂和融合相比同等重要，它是在运动、寒冷、氧化应激等的刺激下线粒体前体的生长和分化，能够提高细胞的能量代谢能力，从而满足机体所需能量。其中过氧化物酶体增殖物激活受体γ 辅激活因子 1α（PGC-lα）、核呼吸因子（nuclear respiratory factor，NRF）、线粒体转录因子A（mitochondrial transcription factor A，TFAM）是其主要调控因子。在脓毒症过程中，过量的ROS会损伤线粒体，导致线粒体合成受损，而在脓毒症早期生物发生表现为减少，在脓毒症晚期生物发生增多。其他一些研究表明，增加线粒体生物发生可以改善脓毒症的预后，抑制生物发生可以增加死亡率。然而，过度的生物发生可能会加重线粒体功能的受损，导致心力衰竭。因此，需要对生物发生进行进一步的研究，以便更清楚地了解其对线粒体和器官功能的影响。
线粒体自噬是细胞通过自噬机制，选择性清除受损和功能障碍的线粒体，促进功能良好的线粒体再生的过程。通过自噬可清除细胞质中变性蛋白及坏死物质，并通过溶酶体途径融合降解，实现能量的再循环，以维持细胞自身的稳定。脓毒症状态下，细胞缺氧引起线粒体自噬发生。Piquereu等用LPS诱导脓毒症小鼠模型，发现模型小鼠心肌线粒体功能恢复的同时，会出现线粒体自噬现象，表明线粒体自噬参与了脓毒症心肌细胞结构和功能的修复。陈胜利等发现自噬可能通过限制IL-1β、TNF-α等炎症介质和ROS的产生，降低内质网应激并阻止Ca 2+ ，Mg 2+ -ATP酶失活，从而改善心肌细胞受损。多个研究均证实，增强自噬可使细胞线粒体损伤得到改善。而当发生线粒体自噬受阻时，线粒体发生去极化反应，活化Nod样受体蛋白3（NOD-like receptor family，pyrin domain containing 3，NLRP3）而激活炎性小体，此时活性氧生成增加，炎性细胞因子释放增多，促炎反应增强。
线粒体自噬与PINK1/Parkin、FUNDC1、NIX/BNIP3多种调控信号通路有关。在正常条件下，PINK1以线粒体膜电位依赖的方式降解，而当线粒体受损时降低PINK1的活性灭活，PINK1过量聚集，诱导了Parkin的积累，从而介导了自噬体对线粒体的包裹和线粒体膜电位的降低，启动线粒体自噬。另有研究显示，在缺乏PINK1/Parkin的小鼠脓毒症中，小鼠的心功能在一定时间内并没有恢复，因此PINK1/Parkin在脓毒症诱导的线粒体和心脏收缩功能障碍中发挥了额外的保护作用。Howell GM等发现烟酰胺嘌呤二核苷通过连接ATM蛋白激酶作用，降低线粒体膜电位，促进线粒体自噬发生。自噬基因也参与了自噬通路起始环节的调节。正常状态下微管相关蛋白轻链3（LC3）表达为LC3Ⅰ；在自噬发生时，LC3Ⅱ大量表达并定位于自噬体膜上，LC3Ⅱ/LC3Ⅰ水平可用来评估细胞的自噬状况。Ceylan-Isik AF等在LPS诱导的内毒素血症的心脏组织中发现心肌微管相关蛋白1的LC3Ⅱ和p62的表达水平升高，证明了脓毒症时自噬增加。
基因多态性本质上指的是同一群体上基因序列的变异，其影响着宿主对于感染的症状表现、易感性以及预后。脓毒症与TLR、白细胞分化抗原14（CD14）、甘露糖结合凝集素（mannose-binding lectin，MBL）、PAI-1、白细胞介素、肿瘤坏死因子家族等基因多态性密切相关，主要体现在患者对于脓毒症易感性和28天死亡率上。所以，脓毒症也是一种多基因综合征。同时，基因研究表明，编码宿主因素的基因变异可以作为评估脓毒症易感性的生物标志物。除此之外，最近的研究证明了稀有的有害基因变异能够预测脓毒症后病程甚至可能有保护作用。Retsas等首次发现了肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis fator-α，TNF-α）的单倍型微小频率变异可以防止处于SIRS的患者转归为脓毒症。但是，携带这样的单倍体对于疾病的严重程度和死亡率方面没有实际影响。这提示基因多态性和脓毒症预后的关联性还需要更加深入的研究。
多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）被定义为危重患者出现的器官功能改变，内环境稳态难以依靠患者体内因素来维持，常涉及两种及以上的器官衰竭。多器官功能障碍最常见的病因是休克、外科重症感染及组织灌流不足。在器官功能障碍进展过程中，呼吸系统和心血管系统最先受累，而后是肝肾功能损伤和凝血、胃肠和中枢神经系统紊乱。骨髓功能衰竭和心肌功能障碍通常是多器官功能衰竭的晚期表现。Pool R在2018年发表在 Crit Care Clin 的综述中提及证实外科重症感染合并DIC或急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的患者病死率是没有合并症患者的2～3倍，此外，器官损伤的程度越高，病死率也越高。而临床上针对外科重症感染中多器官功能障碍的治疗手段，主要包括非特异性预防和脏器功能支持两大部分。其中，非特异性预防包括液体复苏、营养支持、抗菌药物使用、减轻炎症反应等。脏器功能支持包括血糖控制、机械通气、肾脏替代疗法、抗凝治疗等。
外科重症感染时肝脏微循环血流量明显减少，肝窦灌注显著降低，这可能与内皮素-1（endothelin-1，ET-1）、一氧化氮（NO）等血管活性物质的分泌异常有关。ET-1具有强效缩血管作用，其水平升高及肝脏微血管对ET-1的敏感性增加，最终导致窦状间隙星形细胞介导的肝窦血管持续收缩，肝窦灌注明显降低。血管舒缩失衡是外科重症感染肝脏微循环障碍的重要原因。外科重症感染时凝血反应的激活，纤溶系统抑制因子的增加，导致纤维蛋白沉积，微血栓形成，也会引起肝脏微循环障碍。
肝脏是外科重症感染中能量代谢障碍发生最早、程度最严重的器官。肝细胞线粒体作为机体重要的能量代谢中心，在外科重症感染状态下，肝细胞线粒体损伤可引起肝脏能量代谢和解毒功能障碍，导致肝功能不全甚至发生肝衰竭。王秋卉等借助外科重症感染新西兰兔实验模型发现，肝细胞线粒体膜上主要ATPase离子通道活性均降低，如Na + ，K + -ATPase、Ca 2+ -ATPase等，这些膜蛋白功能活性降低将造成膜的流动性及通透性改变，导致能量代谢障碍。
氧自由基占人体自由基总量的95%以上。外科重症感染时体内会产生大量的氧自由基，而自由基的形成及其引发的脂质过氧化反应是肝损伤的主要机制之一。丙二醛（malondialdehyde，MDA）是脂质过氧化物的主要降解产物，其可破坏肝细胞膜和线粒体膜完整性，抑制膜蛋白功能，从而损伤线粒体的结构和功能，导致能量代谢障碍，进一步引起肝组织损伤。
肠道是机体最大的细菌及内毒素储存库，也是原因不明感染的“策源地”。外科重症感染时肠道微生态失衡，革兰氏阴性杆菌过度生长，内毒素释放增加，加上肠黏膜缺血缺氧，肠黏膜屏障受损，内毒素穿过肠黏膜入血。大量细菌产物及内毒素通过门静脉进入肝脏，超过Kupffer细胞（KC）和内皮细胞（endothelial cell，EC）的处理能力时，可导致或加剧肝损伤。
炎性细胞过度激活并释放大量炎性因子是外科重症感染发生发展的重要机制之一。KC经刺激后释放白细胞介素1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子 -α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、高迁移率族蛋白 B1（high mobility group box-1 protein，HMGB1）等炎性因子，参与外科重症感染肝损伤。TNF-α是在外科重症感染的发生发展过程中最重要的炎性因子之一，同时是外科重症感染的启动因子。肝内富含TNF-α受体，对TNF-α高度敏感，TNF-α可直接诱导细胞毒作用而损伤肝细胞，同时促进其他炎性因子释放和组织器官损伤。机体受到脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）刺激后，肝细胞和KC可分泌白细胞介素18（IL-18），IL-18也是参与肝细胞损伤的主要细胞因子，在LPS诱导的肝细胞毒性损伤中发挥非常重要的作用。当细胞受到外界因素刺激时，蛋白激酶激活，核因子 κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通过磷酸化、多泛素化被活化，从细胞质移位至细胞核，与基因上的κB位点特异性结合，高效诱导多种炎性因子、黏附因子和趋化因子的基因表达，而基因编码的炎性因子，尤其是 IL-1β、白细胞介素 6（IL-6）和 TNF-α，又可激活 NF-κB，形成正反馈的级联放大效应，产生过度的炎症反应。
当机体受到IL-1β和TNF-α诱导的PMN趋化因子（cytokine induced neutrophil chemoattractant，CINC）、巨噬细胞炎症蛋白 -2（macrophage inflammatory protein-2，MIP-2）、氧自由基等刺激时，PMN便会聚集到肝脏微血管系统。只有从肝脏微血管游走到组织的PMN才会造成肝细胞损伤。在选择素及其配体的介导下，PMN通过快速流动的血液沿着血管壁缓慢滚动，从轴流进入边流，开始启动PMN-EC相对疏松的初步黏附，β 2 整合素与细胞间黏附分子（intercellular adhesion molecule，ICAM-1）、β 1 整合素与血管内皮黏附分子（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM）进一步以配体和受体的方式介导PMN和EC间的紧密黏附。PMN细胞毒性功能的发挥需要PMN游走到肝组织，同时需要白细胞介素8（IL-8）、CINC、MIP-2等含有谷氨酸-亮氨酸-精氨酸活性基因的CXC趋化因子（Cys-X-Cys，即氨基末端的两个半胱氨酸之间被另一氨基酸隔开的趋化因子，如IL-8和粒细胞趋化因子）的作用。外科重症感染时，组织中PMN积聚浸润，当激活的PMN产生脱颗粒和呼吸暴发，释放大量氧自由基、组织蛋白酶、PMN弹性蛋白酶、髓过氧化物酶等炎症介质，不仅可以直接损伤肝组织，还可活化NF-κB诱导IL-1β、IL-8和TNF-α等炎性因子释放，引发炎症瀑布效应，间接损伤肝组织，可见PMN的浸润和活化在脓毒症肝损伤中发挥着重要作用。
PAF是迄今为止发现的一种生物活性最强的磷脂，参与体内多种病理生理反应过程。PAF主要通过两个方面的机制造成肝损伤。一方面，PAF释放入血后到达肝脏，促使血小板聚集、活化，导致微血栓形成，引起肝脏供血不足；另一方面，PAF与内毒素协同作用，诱导其他炎症介质生成，产生正反馈效应，进一步加重内毒素损伤肝脏的过程。此外，PAF还可能通过活化中性粒细胞及KC产生花生四烯酸及氧自由基，导致肝损伤。另有研究表明，PAF可通过肌酸三磷酸途径引起细胞内钙超载，直接导致肝细胞损伤。
氧自由基可引发脂质过氧化反应，使肝线粒体严重受损，诱导肝细胞凋亡或坏死。肝细胞凋亡或坏死是造成肝脏损伤和肝脏疾病最基本的中心环节，在外科重症感染肝损伤的发生发展中具有重要作用。张瑜等研究发现，程序性细胞死亡参与了外科重症感染大鼠肝脏损伤的过程。肝细胞发生凋亡或坏死后，一方面可通过一系列信号通路促进大量损伤相关分子合成，如HMGB1，进一步加重肝组织炎症反应；另一方面可导致线粒体损伤，产生大量活性氧（ROS），ROS可引起脂质过氧化反应，进一步加重肝组织损伤。
环氧合酶 -2（cyclooxygenase-2，COX-2）表达上调、NO 增多、Ca 2+ 跨膜内流增加、感染控制不佳、脏器支持治疗不当、药物使用不合理等，加之以上各种发病机制之间的协同作用，均可加快外科重症感染肝损伤进展。同时由于外科重症感染累及其他器官，也会加重肝脏负担，形成恶性循环，进一步加重肝损伤。
导致AKI的常见病因有以下几种，即血容量降低、心力衰竭、严重创伤、手术、感染等。因此长期以来，普遍认为肾脏血流的灌注不足可能是导致AKI发生的最重要的原因之一。然而，越来越多的研究结果已证明，外科重症感染导致AKI时，患者肾脏血流的灌注并没有减少，有时甚至是增加的。20世纪70年代以来，致力于脓毒症相关肾损害的学者一直认为，内毒素诱导NO合酶增加，产生的NO导致血管扩张，并且通过主动脉感受器和心脏压力感受器，反馈性使中枢分泌精氨酸升压素，以至于交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统兴奋，从而收缩肾血管，造成肾脏血流量减少和肾小球滤过率的下降。Langenberg等于2015年发表在 Crit Care Med 的脓毒症相关动物实验中发现将近三分之一的严重感染或感染性休克的肾脏血管与全身系统性血管是扩张的，肾血流量并没有减少，这说明外科重症感染性AKI可发生于灌注正常或灌注增加的肾脏，而不仅仅是灌注不足的肾脏。但由于这些临床前的研究动物的异质性、不同诱导外科重症感染方式的干扰，这些结果应用于解释人类外科重症感染时肾血流的变化是不完全一致的。由此可见缺血低灌注仍是外科重症感染致急性肾损伤的重要机制，但不是唯一机制。
1）直接的炎症损伤：
由于脓毒血症时血液中的内毒素明显增多，内毒素可经三条途径诱导细胞因子产生致AKI。①内毒素脂多糖与脂多糖结合蛋白结合，再与复合物受体（CD14）结合，使中性粒细胞、单核巨噬细胞、血管内皮发生复杂的免疫反应，释放出大量的炎性介质。有观点认为肿瘤坏死因子（TNF）是介导外科重症感染的关键细胞因子之一，可诱导其他炎症介质产生并相互作用，形成“瀑布样效应”，这种反应如不能及时终止即形成SIRS，造成肾脏损害。②在CD14的参与下，内毒素直接作用于单核细胞、中性粒细胞及组织中的巨噬细胞等，产生大量细胞因子、花生四烯酸代谢产物、血栓形成成分及其他多种炎性介质，①和②这两种途径中后者占主导作用。③直接作用于肾小管上皮细胞和肾脏局部内皮细胞触发Toll样受体（TLR）表达增加，直接造成肾小管损害（这可能是外科重症感染引起AKI的机制之一）。这些炎性介质通过介导微血管舒缩功能紊乱、内皮细胞损伤引起肾脏低灌注、肾内血流分布异常、肾小球毛细血管微血栓的形成以及肾组织炎性细胞浸润，从而损伤肾细胞，引起肾小管和肾小球功能障碍以及组织结构损伤导致急性肾衰竭（acute renal failure，ARF）。外科重症感染中肾损伤较为典型，其通过相关细胞因子介导，参与炎症反应，最终产生对全身脏器的损伤。
2）缺血再灌注损伤：
外科重症感染导致的脓毒症休克、内皮细胞损伤、内皮素释放增多、肾脏微循环血栓形成，可使肾动脉血流受限，组织缺血、缺氧。当病情缓解后肾脏组织恢复灌注，随着组织灌注恢复会随即产生大量的氧自由基。这些自由基主要通过与生物膜表面的不饱和脂肪酸发生反应导致细胞、线粒体损伤或破坏，引发缺血再灌注损伤。除此之外氧自由基还可通过某些直接、间接因素造成再灌注损伤，可能有以下几方面。①直接破坏细胞中的遗传基因；②影响基因转录过程，进一步改变细胞表型；③使有酶活性的蛋白质失活；④与NO结合产生过氧化亚硝酸盐，损伤血管内皮细胞。
1）凝血和血管内皮细胞功能紊乱：
外科重症感染时，细胞及炎症因子的过度释放激活凝血因子Ⅶ，引发一系列凝血反应，最终导致纤维蛋白溶酶原被激活形成大量纤维蛋白沉积在肾小球毛细血管管腔内。由于纤维蛋白的沉积导致肾脏血流条件差，肾小球滤过率降低继而发生肾前性肾衰竭。有相关研究表明，给予外科重症感染大鼠注射凝血因子Ⅶ灭活剂可改善肾功能，减轻代谢性酸中毒、肾小管损伤、炎症因子浸润及纤维蛋白沉积等。由于外科重症感染导致机体循环中蛋白C降低，抗凝血酶Ⅲ浓度下降，内皮细胞血栓调节蛋白分泌减少，纤维蛋白溶酶活性受损等导致机体抗凝功能减弱，加之机体产生过多的凝血因子、纤维蛋白等沉积于微循环中，导致肾小球血流量减少，滤过率下降，肾功能减退。
2）微粒与血管内皮细胞的损伤：
微粒（microparticles，MPS）是通过胞吐的方式从活化的、凋亡的细胞质膜中生成的。可以产生微粒的细胞有多种类型，例如红细胞、血小板、单核细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞等。MPS所含有的蛋白质、脂质均同源于其亲本细胞，细胞膜表面的特异性抗原也同样源于其亲本细胞。除特异性抗原外，其外膜还包含促凝因子——磷脂酰丝氨酸及组织因子。其外膜上的组织因子在凝血机制中起主导作用，通过引发弥散性血管内凝血（DIC）进一步引发外科重症感染微循环血栓形成。因此，MPS被认为具有促炎作用及促进微循环微血栓的形成。正常情况下MPS在机体血液循环中是低量存在的。它们的大量增加与炎症反应、凝血反应、纤溶系统异常相关联。MPS可直接促进肾脏血管内皮细胞生成NO及前列环素，刺激细胞因子释放，使单核细胞趋化黏附于肾脏血管内皮细胞。所以，MPS被认为是外科重症感染进展为外科重症感染性AKI的过程中最重要的因素之一。机体处于感染状态时循环血液中能检测到大量的MPS，并随着其对肾脏血管内皮作用时间的增加，内皮细胞出现复制功能降低、凋亡增加，使得受损的内皮细胞修复效率降低，导致肾脏血管内皮功能发生损害，因此导致肾脏灌注障碍，从而进一步引发外科重症感染性AKI。
肾小管坏死曾经被认为是外科重症感染性AKI导致的重要病理生理改变之一。然而Takasu O于2013年发表在 Crit Care Med 的一项调查研究显示，患外科重症感染性AKI患者的尸检表明，仅有78%的患者的肾小管有局部坏死，其余大部分肾小管细胞均为正常细胞。对于以绵羊为造模对象的外科重症感染的研究也显示，外科重症感染性AKI的动物模型并无组织学改变及细胞凋亡相关途径的激活。以上相关研究说明，虽然外科重症感染对肾脏功能有所影响，但肾小管细胞却未见凋亡。可见肾小管细胞在机体外科重症感染时发生了一系列的“自我防御机制”。
1）能量代谢适应机制：
能量代谢适应机制是由于外科重症感染时肾灌注不足导致细胞缺氧而引发的自我防御机制。相关研究表明，动物模型的外科重症感染AKI中肾小管上皮细胞离子转运明显减少。除此之外，肾小管上皮细胞能量产生方式由氧化磷酸化向无氧酵解转化。这为临床中使用代谢调节剂减轻代谢性酸中毒以及肾小管细胞损伤提供了依据。
2）线粒体自噬机制：
由于外科重症感染时氧化应激反应会使得线粒体产生过量的活性氧（ROS），造成细胞损伤。这时机体自身启动相关修复机制来修复受损伤的线粒体，对于不能修复的部分则采用消化、自噬的途径来处理，使得线粒体库重建。文献报道在大鼠模型的外科重症感染AKI实验中，3小时内自噬体水平明显升高，而相比较自噬体水平较低的大鼠来说，自噬体水平高的群体肾小管损伤相对较轻。
3）细胞复制周期停止：
机体在外科重症感染状态下，细胞复制周期停止也是自我防御的机制之一。一方面可避免能量及原料用于复制受损的DNA，另一方面还可避免复制受损DNA后对机体产生一系列不利的影响。
1）基因易感性与多态性：
同样严重程度的外科重症感染患者，却不一定都发生AKI。其原因可能为不同患者所表达的基因有差异，以至于患者对同等程度的外科重症感染刺激反应产生的炎症因子数量、种类不同；临床上表现出的症状不同；对相关治疗效果反应不同。一项由Matejovic M等人发表在2017年 BMC Nephrol 的动物实验表明，并发AKI的动物模型与未发生AKI的动物模型中，肾脏基因表达存在差异性。另一项由Vilander LM等人发表在2017年 Crit Care 的纳入2 567例脓毒症患者的研究表明， SERPINA4 基因中rs2093266内含子和 SERPINA5 基因中rs1955656内含子与外科重症感染合并严重AKI有显著相关性。上述研究结果提示AKI的发病可能具有遗传性。同时，由Feng D等人在2017年发表在 Clinical & Experimental Immunology 的相关研究表明，外科重症感染时产生炎症因子的基因突变是产生AKI的重要危险因素之一。
2）微RNA（microRNA，miRNA）：
微RNA是由内源性基因编码的长度为21～23个核苷酸的非编码性单链RNA分子，由具有发夹结构的70～100个核苷酸大小的前体miRNA通过转运蛋白进入细胞质，且被核酸酶剪切加工而成，不直接参与编码蛋白质。其功能主要是直接结合到特定靶基因的3'端非编码区（untranslated regions，UTR）来影响功能基因的表达，从而对机体各类病理生理过程发挥重要调控作用。miRNA通过特定的信号通路参与了外科重症感染及相关严重并发症致病过程的调控。研究发现，脓毒症相关的急性肾损伤患者miRNA-4270及miRNA-4321表达水平较非脓毒症性AKI患者显著升高。进一步基因组数据库分析结果显示，miRNA-4321主要靶向调节AKT1、mTOR及NOX5的表达，而miRNA-4270主要参与PPARGC1A、AKT3、NOX5、PIK3C3及WNT1的表达调控，对外科重症感染相关的急性肾损伤患者肾脏组织能量代谢、氧化应激、线粒体功能紊乱、肾小管细胞损伤等起重要作用，从而导致外科重症感染性AKI。在外科重症感染相关的急性肾损伤小鼠模型中，miRNA-107可以靶向结合到双重特异性磷酸激酶-7（DUSP7）的3'非编码区，通过抑制该特异性mi-RNA表达降低小鼠血肌酐水平。Wang等又通过在肾小囊脏层上皮细胞中导入磷酸脂多糖构建外科重症感染模型发现，miRNA-128表达显著降低而miRNA-21表达显著升高，调控两者表达可减轻磷酸脂多糖诱导的足细胞损伤。因此通过抑制介导肾损伤的特异性mi-RNA活性可减轻机体外科重症感染时对肾脏造成的损伤，这项研究或将为外科重症感染性AKI治疗新靶点提供有力论据。
外科重症感染中因缺血、中毒导致的AKI中，局部肾小球、肾小管细胞的损伤并不能引起GFR的明显下降，而缺血中毒刺激引发的损伤可使GFR出现明显下降。这些刺激诱使促凋亡因子与粒细胞相互作用，使促凋亡因子附着于肾小管上皮细胞，促进肾小管凋亡。用烧伤引发外科重症感染患者的血浆刺激肾小球、肾小管细胞后，均可导致肾小球及肾小管细胞的凋亡或功能异常；且由任延波等人发表在2007年《内科急危重症》的相关研究还表明盲肠穿孔结扎术后，肾组织凋亡细胞增多，且3小时后达到峰值。Neviere R等人发表在2001年 Crit Care Med 的相关动物实验证明，脓毒血症大鼠在注射凋亡因子抑制剂后，心功能不全及心肌细胞凋亡明显缓解。外科重症感染时肾脏组织细胞凋亡不仅与促凋亡因子相关，还与钙超载有一定的关联，当细胞内钙离子浓度升高时，将会使钙依赖性核酸限制性内切酶活化，使核基因裂解成180～200bp的小片段，使得细胞凋亡。
患者其自身的遗传基因易感性、肾毒性药物的过度使用也是引发外科重症感染性AKI的重要相关因素。并且其他人体重要器官的损伤也会对外科重症感染性AKI产生一定影响，例如肺损害时会造成组织缺氧及神经-内分泌系统的一系列变化，使得肾脏血管收缩，肾血流量减少，进一步导致肾功能损伤。在脓毒症患者治疗中采取机械通气的时候，将会进一步引起肺内及血液中的炎性介质及细胞因子的释放，加重肾脏损伤。
急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）被定义为严重形式的急性肺损伤（acute lung injury，ALI），特征是肺部炎性反应和增加的毛细血管泄漏。ARDS的病理生理模型是由炎性细胞和介质以及氧化应激介导的一种急性肺炎性反应。模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）的两种配体，来自受伤细胞或细胞外损伤的损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP）和来自病毒和细菌保守结构的病原相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP）经血液进入到肺循环，被肺泡毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞中的TLR识别，从而激活TLR信号通路下游的NF-κB，上调炎性基因的表达。脓毒性ALI小鼠中，TLR4被认为是抵抗细菌感染的主要受体。
在脓毒性ALI中，氧化应激是由激活的肺巨噬细胞和浸润的中性粒细胞的产物引发的，并迅速影响肺上皮和内皮细胞的功能，这会导致组织损伤和器官功能损伤。氧化应激过程会产生大量氧化中间产物，包括活性氧（ROS）和活性氮分子（RNS），而氧化应激是由ROS的产生和生物清除系统之间的平衡失调引起，从而释放出大量的活性氧。过氧化物、羟自由基、过氧化氢被划分到ROS，NO和过氧亚硝基则属于RNS。这些分子起到神经递质、第二信使作用，只有当它们积累到一定浓度时才会引发正常细胞的不良反应，最终导致组织和系统的稳态机制紊乱。肺中的氧化应激同样可使NF-κB、激活蛋白1（activator protein 1，AP-1）等氧化还原反应敏感的转录因子激活，导致大量的促炎因子和趋化因子的产生，从而加重了炎性反应和氧化应激。此外，核转录因子红系2相关因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）和血红素加氧酶-1（heme oxygenase 1，HO-1）在限制肺中的氧化应激和炎性反应中起到重要作用，NF-κB信号通路的激活发挥了调节炎性介质产生的关键作用。外科重症感染中肺组织和血浆中的TNF-α、IL-1β、IL-4水平显著增高，并且在ALI的发病机制中起到重要作用。可通过干预可能参与到氧化损伤、中性粒细胞浸润过程和抗氧化水平的NF-κB、iNOS和ICAM-1信号通路来减轻炎性反应。氧自由基的产生导致的氧化应激也在外科重症感染中起到重要作用，ROS攻击细胞膜的脂质层导致其内不饱和脂肪酸的过氧化反应，随后释放出MDA这种高细胞毒性物质，最终使细胞失去完整性，ROS会使超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和过氧化氢酶这些抗氧化酶失活，LPS模型会增加MDA含量并且减少SOD和过氧化氢酶的激活。还原型谷胱甘肽（glutathione，GSH）是一种非酶性内源性抗氧化剂，通过其-SH的被动激活使体内氧自由基介导的损伤趋于平衡。由Meng L于2017年发表在 Molecular Immunology 的研究表明，炎性反应的分子信号转导途径是通过NF-κB和MAPK在转录水平上进行调控的。NF-κB的激活可调节促炎因子，比如 TNF-α、IL-6、iNOS 和环氧合酶（COX-2）的表达，所以下调 NF-κB 的表达成为治疗脓毒性ALI的潜在靶点。由Lai JL 2017年发表在 Inflammation 上的研究表明，可通过药物来下调肺泡巨噬细胞中NF-κB的表达，通过PI3K/Akt途径，还可通过MAPK途径来抑制NF-κB的激活。iNOS释放出大量的NO是外科重症感染肺损伤的一个标志，iNOS的表达增加，产生更多的NO和COX-2，而COX-2会使前列腺素增多并形成血栓，这也会大大加速ALI的进程。这也成为一个可能的治疗干预脓毒症的靶点。可尝试通过药物处理，下调iNOS和COX-2来降低炎性反应，对组织起到保护作用，还可通过下调iNOS基因，下调iNOS mRNA表达水平，进而减少亚硝酸盐水平。
ICAM-1是一种细胞间黏附分子，参与中性粒细胞的聚集并且导致炎性反应中的器官损伤，随着外科重症感染加重，中性粒细胞会渗漏到组织中，这将导致薄壁细胞功能紊乱甚至损害到不同的组织。不同炎性介质水平的增高也能上调不同的黏附分子水平，因此，在外科重症感染小鼠中ICAM-1基因表达明显增多，由Holthoff JH发表在2012年 Kidney International 的研究表明，用药物预处理外科重症感染模型小鼠，其肺水肿中和中性粒细胞浸润相关的黏附分子ICAM-1明显减少。
此外，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是影响肺毛细血管通透性的因素之一。VEGF最先被视为影响血管通透性的因子，与内皮细胞的扩散、迁移及存活密切相关。但是，在ALI和ARDS中，VEGF在位于肺泡中的中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和N型肺泡细胞的细胞质中表达，但在肺血管内皮细胞中几乎无表达。因此，在外科重症感染引发的内皮细胞功能紊乱中VEGF的作用还需要更多的深入研究。
胸部呈圆锥形，位于躯干的上部，上与颈部相连，下与腹、腰相接，两侧移行于上肢，以胸廓为支架，胸廓是由胸骨、肋骨、胸椎及韧带连接而成的骨架。肋骨之间有肋间隙，内有两个胸膜腔和一个心包膜，肺脏、心脏位于其中。两侧胸膜之间为纵隔，内有气管、食管、大血管、胸导管、神经、淋巴组织等。
与神经系统的感染类似，胸部的感染其临床病理生理特点与感染侵犯的部位有很大的关系。
当感染涉及胸膜时，胸腔可因为不同的病程产生不同的病理生理过程。急性期时，胸腔出现组织的炎性病变，脏层胸膜和壁层胸膜充血、水肿、渗出，失去其光泽和润滑度，其渗出的液体依据病原体的不同而呈现出不同的性状，如结核分枝杆菌导致的渗液可呈草绿色，白细胞较少，以淋巴细胞为主；一般的细菌所致的渗液清亮透明，含有纤维蛋白及大量的白细胞，以中性粒细胞为主。渗液较多时会压迫肺组织使其萎缩；急性期后随着致病菌的不断繁殖，白细胞和纤维蛋白增多而使渗液变得混浊成为脓液，纤维蛋白沉积于胸膜表面形成纤维素膜，初期质软而脆，随着纤维素的不断机化，其韧性增强，发生粘连，使感染灶局限，此时如脓液产生较快也会压迫肺组织，使其萎缩，纵隔移位，呼吸循环出现障碍，如不及时合理地治疗，将转变为慢性炎症；当病程迁延，脓液将变得更加黏厚，大量的纤维素积聚在胸膜上而逐渐增厚机化，脏层胸膜及肺组织被机化的瘢痕纤维膜包绕牵拉，肺功能受阻，膈肌也会由于增厚的纤维板的束缚而变得相对固定，胸壁也会因为瘢痕收缩导致内凹，肋骨聚拢，肋间隙变窄，脊柱向对侧弯曲，这些结构的改变都将导致患者肺功能受限，长此以往可造成慢性缺氧。
当感染涉及纵隔时，急性的纵隔感染，病情凶险，随时可危及患者生命安全。慢性的纵隔感染主要累及上腔静脉、无名静脉、奇静脉等，使其发生狭窄或梗阻，其他器官如大的肺血管、食管、气管、支气管也可受累，出现相应的表现，影响其正常的功能。纵隔的炎症因为各组织器官填充着大量疏松结缔组织而不容易被局限化，容易蔓延扩散，并通过颈深筋膜、食管裂孔、主动脉裂孔及膈的胸肋三角间隙进入颈部和腹部。
当感染涉及呼吸器官时，其正常的呼吸功能受到干扰，肺的顺应性降低，气道阻力增加，肺动脉高压，肺表面活性物质破坏，随之而来的低氧血症和高碳酸血症对全身各组织器官都将造成严重损害。
当感染涉及心包时，心包渗液的急速或大量积蓄，当达到一定程度后就会压迫心脏，限制心脏活动，引起心脏血流动力学改变，从而影响全身各器官的血供，并造成严重的损害。
对外科重症感染死亡患者心脏进行尸检研究发现，在心肌纵断面可见明显的横纹丢失和肌丝松解，出现脂褐素颗粒，提示心肌发生了氧化应激反应。在外科重症感染心肌病患者的心肌细胞、血管平滑肌细胞和内皮细胞均可检测到TNF-α的表达。Celes MR在2013年发表在 Pathobiology 的研究说明，在基于结扎及穿刺盲肠导致多菌性外科重症感染的实验动物模型中，可发现脓毒性心脏的上述特征，并可观察到心肌间质存在明显的单核-巨噬细胞浸润，在心肌细胞、血管平滑肌和内皮细胞中也检测到TNF-α的表达。在上述模型中，还可观察到心肌营养不良、蛋白-糖蛋白复合物破坏及心肌收缩功能受损。蛋白-糖蛋白复合物的丢失降低了心肌的机械完整性，使其更容易受到炎症性损伤。Hassoun SM于2008年发表在 Crit Care Med 上的研究表明，在多菌性外科重症感染实验模型中可观察到，当单个心肌细胞通过夹层盘中的细胞-细胞连接时，这些细胞间的通讯通道发生改变，使机体平均射血分数及心排血量降低，心率加快。上述的一些异常状况与细胞内钙超载有关，钙通道阻滞剂丹曲林或维拉帕米可抵消部分钙超载作用。在多菌性外科重症感染实验动物模型中，可观察到脓毒性心脏中炎症和细胞周期通路的527个基因转录子中有12个明显上调或下调。
脑与脊髓表面附有3层膜，分别为软膜、蛛网膜、硬膜。
软膜深入脑裂和脑沟，并随脑血管延伸到部分脑实质中，带有血管的软膜形成脉络膜组织（分布于侧脑室、第三脑室和第四脑室中），对脑脊液的形成起着至关重要的作用。脑脊液从侧脑室通过室间孔流入第三脑室，再经过导水管到第四脑室，经过正中孔、外侧孔进入蛛网膜下腔，部分经过蛛网膜颗粒注入上矢状窦，再回流到颈内静脉，注入上腔静脉，部分经脊神经周围淋巴间隙，从淋巴系统回流到上腔静脉中。因而软脑膜的感染不仅可以影响脑脊液的分泌，还能造成脑实质的坏死。
蛛网膜位置在软膜之外，没有血管和神经，其与软脑膜之间的空隙被称为蛛网膜下腔，充满着脑脊液。蛛网膜所形成的蛛网膜颗粒，分布在上矢状窦两侧，并突入上矢状窦和窦外侧隐窝内，在脑脊液循环中扮演着重要的角色。当感染涉及蛛网膜时，炎症可累及蛛网膜颗粒，让脑脊液的吸收出现障碍，影响脑脊液的循环。正常的脑脊液总量为110～200ml，生成速度为21～22ml/h，每天约生成500ml，各种原因导致脑脊液分泌过多时，可达5 000～6 000ml/h。一旦蛛网膜下腔被感染，脊髓、软膜也会受到感染，并通过脑脊液循环扩散到整个脑室系统。
硬膜的位置在蛛网膜之外，外层为骨膜层，内层为脑膜层，两层之间有血管和神经走行。在一些部位两层膜分开形成的硬脑膜窦（如上矢状窦、横窦、窦汇及乙状窦）参与着神经系统的血液循环和脑脊液循环。此外，硬膜的内层还伸入颅底和脑沟，形成大脑镰、小脑幕等结构。当感染涉及硬膜时，可根据感染与硬膜的位置形成硬膜下积脓和硬膜外脓肿。
不仅如此，血液中的致病性因子也可到达中枢造成脑膜炎、脑脊髓炎，或者直接对中枢神经系统的血管造成损害，导致血管炎、血管破裂、血栓形成、血管瘤（如真菌性动脉瘤）等。虽然神经系统拥有一套由内皮细胞、基膜和星形胶质细胞的足突组成的防御系统——血脑屏障，但当严重的感染发生时，大量的炎症因子在血液中积累，内皮细胞间的紧密连接受到破坏，使得血脑屏障的保护作用不再有效，神经系统尤其是脑组织就非常容易受到感染。
脓毒症相关性脑病（sepsis-associated encephalopathy，SAE）被认为是由炎症介质诱导的（即使没有直接的实质的感染灶），并引起的内皮激活、氧化应激、兴奋性中毒和线粒体功能障碍、血脑屏障破坏、相关炎症、局部贫血、神经元缺失和神经递质的失衡、细胞因子和补体系统激活等改变。这些SAE相关的炎症的直接影响可能间接加剧了颅外的病理生理进程。如低血压和低氧，这一常在外科重症感染中观察到的现象，可能会导致单独的神经性损伤并复合原发性脑病的病理生理进程。
与SAE病理生理相关的关键机制包括内皮激活、氧化应激、兴奋性中毒和线粒体功能障碍、血脑屏障破坏、相关炎症、局部贫血、神经元缺失和神经递质的失衡、细胞因子和补体系统的激活。
一个长期的说法是随着炎症介质和神经细胞群的接触，大脑内皮细胞的激活导致了血脑屏障的破坏。微循环调节和功能的损失这一说法也被诸多应用了或者没有应用影像学技术的研究证据所支持。
内皮细胞的激活可以导致活性氧的产生，这一现象被用于活体上以提高血管的通透性，这一过程决定于一氧化氮（NO）。缺少诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的小鼠对脓毒血症对神经认知的影响有抵抗作用，在尸检中人类自主神经中也发现了iNOS阳性的凋亡细胞。新电子共振光谱学“自旋捕捉”技术用来揭示氧化应激的信号，包括NO在白血病动物模型中的产生。
内皮细胞的激活会促进血脑屏障的破坏，也许是通过活性氧的产生。这一假设由诸多将血脑屏障破坏归结于细胞因子（比如说肿瘤坏死因子和的白细胞介素-1）的影响的病理生理实验提供的证据所证实。
血脑屏障调节着脑部毛细血管血流并通过调节特殊的营养物、代谢产物和毒素转运通道维持着脑部的微环境来保证脑部功能的效率。在外科重症感染动物模型中观察到的早期结构改变现象是微血管水肿，脑部的微血管内皮细胞被星型胶质细胞血管周围终板所包绕，此时的微血管变得水肿并且易破裂，血管壁功能受到破坏。因此，氧代谢物和营养物的运输受到扰乱。血脑屏障的渗透性变大，导致受水通道蛋白4紧密调控的脑部水的转运遭到破坏，从而进一步导致血管周围的水肿、星型胶质细胞终板的破坏，以及对神经组织的二次损伤。Tsao发表在2001年 J.Med.Microbiol 的实验以及Bogdanski发表在2000年 Anesthesiology 的动物实验明确地表明血脑屏障通透性的改变在外科重症感染开始的几个小时内就已经发生了。在这样的环境中，芳香族氨基酸（aromatic amino acids，AAA）通过血脑屏障比支链氨基酸（branched chain amino acid，BCAA）要容易得多；而众所周知意识状态的改变与高芳香族氨基酸水平有着密切的关系。
血脑屏障的通透性改变与补体、炎症因子、脑部微血管中细胞间黏附分子（ICAM）的活性增强有关，通透性的增大会导致激活的白细胞进入大脑，并进一步增强炎症反应。尽管内皮细胞间的紧密连接并未遭到破坏，但血管内皮细胞的胞饮作用加强以及一氧化氮合酶的诱导使得活性物质能通过屏障涌入脑部。
SAE的脑部影像学证据显示组织的局部缺氧缺血主要发生于脑白质，这也进一步说明了血脑屏障通透性变大与不良预后有着密切关系。
在Irwan发表在2009年 Methods 上的研究中，研究者发现在接受大剂量IL-2阻断癌细胞转移的黑色素瘤和肾癌的患者身上，其药物的神经精神方面和循环方面的不良反应和有些脓毒血症时发生的症状很相似，这也许是由于微血管渗透性的增大导致的。为了进一步研究，他们在SAE的老鼠模型上使用了动态对比增强MRI（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI），然后发现血浆容积分数（在限定范围内血浆血液的体积）、内皮转移系数（代表血管对对比造影剂的渗透性）以及渗透表面积乘积（对血脑屏障渗漏物的估量）都有所提高。这些发现被微血管表面的病理学研究所证实。
内皮的完整性由许多分子参与调节，包括酪氨酸受体激酶受体Tie-1、它的兴奋剂血管生成素，以及整合素家族如αvβ3，似乎能够减少脂多糖诱导的脓毒血症动物模型中内皮的通透性。αvβ3配体的成像是可行的，且已被应用在了癌症动物模型的正电子发射型计算机断层显像（positron emission computed tomography，PET）研究中。
外科重症感染进程中细菌内毒素被释放进了循环系统中，进而提高了大脑中各种促炎症因子（如干扰素γ和肿瘤坏死因子）的浓度。白细胞在众多趋化因子（诸如肿瘤坏死因子、血管生成素2、白介素-1β以及补体系统）的影响下聚集在炎症病灶中，它们的激活产生了氧自由基。由于氧化应激的作用，红细胞的细胞膜变得不稳定并开始肿胀，这加重了大脑的缺血缺氧情况并导致线粒体损伤从而限制脑部细胞摄取氧。干扰素γ刺激星形胶质细胞诱导产生一氧化氮合酶（iNOS），而肿瘤坏死因子-α激活其他胶质细胞产生同样的酶。iNOS会产生作为NO副产物的超氧化物，因此氧化应激程度的增强在脑功能失常以及损伤中起着关键的作用。脑组织有着低水平的抗氧化物水平以及对氧气的高需求，这一特征导致其倾向于受到氧化损伤。内源性的抗氧化物的聚集（如维生素C）能够起到阻止炎症反应激活的作用，但快速的消耗且脑组织无法从头合成这些物质将会导致抗氧化物水平的迅速下降。NO水平的提高改变了大脑的自我调节，因此打乱了血流和新陈代谢的平衡。不仅如此，NO还会通过提高环鸟苷酸（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）产生来影响突触传导，而这已被证明会扰乱大脑的记忆功能、行为活动以及神经分泌功能。NO还会通过产生高活性过氧硝酸盐这一细胞损伤的关键成分来产生毒害作用。另外，NO能通过与氧气竞争并抑制细胞色素氧化酶来高效地抑制线粒体的呼吸作用，这将造成胞内腺苷三磷酸（ATP）的消耗、神经元细胞钙离子平衡的破坏，并导致神经元凋亡。NO水平的提高能通过细胞能量消耗造成细胞坏死诱导细胞死亡，并通过氧化/氮化应激调控细胞凋亡。在G.C.Brown于2007年发表在 Biochemical Society Transactions 的文章中，以人类为对象的研究中，内皮细胞的iNOS的表达被认为与自主神经区域和海马区的神经元死亡有关。
线粒体的作用并不限于产生能量，同时也参与着诸多新陈代谢途径和钙离子稳态。线粒体ATP产生的减少是外科重症感染早期重要的特征，这种由NO、活性氧（ROS）以及细胞因子所造成的现象将导致能量不足和代谢衰竭。在外科重症感染24小时后，由于线粒体内膜的渗透性增大、细胞色素浓度降低和复合物Ⅳ活性的降低，氧化磷酸化的效率会降低。此外，作为氧化应激的主要场所，线粒体还是ROS的主要来源。外科重症感染造成的线粒体功能和结构损伤产生了严重的后果，包括扰乱钙离子平衡、结构肿胀以及如电子传递链（electron transfer chain，ETC）、复合物Ⅳ、细胞色素C氧化酶、腺嘌呤核苷转运蛋白和线粒体脱氢酶等线粒体酶的失活。由于细胞色素C的释放，线粒体的损伤也可能引起细胞凋亡。线粒体膜中的活性氧的直接作用同样会导致凋亡的启动。最近，以线粒体功能障碍为目标的治疗被提出，并有望在治疗多器官功能障碍方面起到一定的作用。
外科重症感染中脑组织间液谷氨酸浓度的升高会加重兴奋性毒素的活性。胞外的谷氨酸能激活 N -甲基-D-天冬氨酸（NMDA）类谷氨酸受体，因此刺激或损害受到影响的神经细胞，同时导致这些受体的下调。这一机制也许对癫痫的发病机制也起着重要的作用。在动物实验中，脂多糖（LPS）对于类胆碱细胞的有害作用可以被NMDA受体的拮抗剂所改善。由于突触间隙的胞外谷氨酸浓度的升高，钠离子依赖的谷氨酸的清除受到抑制。此外，由于钠钾泵受到抑制以及神经细胞肿胀，细胞ATP浓度减少。
神经炎症的血脑屏障的破坏让炎症性的骨髓源性细胞（如巨噬细胞）涌入大脑。在细胞迁移和炎症中所见的增加的细胞密度是病理生理的关键因素，这也许能为脓毒血症患者在扩散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）所显示出的细胞毒性水肿提供可能的解释。细胞密度增加会减少在细胞外部的水的表面弥散，当细胞内水的扩散受限则会出现在细胞毒素水肿时观察到的表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）下降。这样的现象曾在一些脑肿瘤中有所报道，如Jenkinson分别在2007年发表在 J.Magn.Reson.Imaging 和2010年发表在 J.Neurooncol 的研究、Yamashita于2009年发表在 Neurol.Res 的研究等。
小胶质细胞是脑组织中的骨髓源性细胞。一项尸检表明，对比死于脓毒血症的患者和存活下来的患者，前者激活的小胶质细胞数量有所提高，对CD11b + （激活）的小胶质细胞或者巨噬体的诱生型一氧化氮合酶的定位也说明了这点。在体外实验中，当培养小胶质细胞时脂多糖（LPS）诱导NO的产生以及内皮细胞的破坏。综上所述，这些发现说明了激活的小胶质细胞在脓毒血症中有着重要的作用。
缺氧会导致组织坏死。组织缺氧缺血的机制包括微循环的功能紊乱、大血管痉挛、加压药物治疗、凝血障碍和内皮激活。神经元缺失已经被人类脓毒血症的病理学研究所证实。Bozza等人发表在2010年的 J.Cereb.Blood Flow Metab 杂志上的磁共振波谱分析研究中，研究者通过显示包括海马的许多组织中 N -乙酰天冬氨酸峰值信号的减弱来说明神经元缺失。影像学脑实质的变化结果以及由脓毒血症引起的神经学症状（不论是急性的还是慢性的），提示在脓毒血症中发生梗死的区域。Semmler在2008年发表在 J.Neurotrauma 上的一项动物模型研究利用了氟脱氧葡萄糖PET、脑血流量激光多普勒测量、免疫组化和脑电图（electroencephalogram，EEG）研究脂多糖诱导的脓毒血症对新陈代谢和神经元的影响。研究者证明了与EEG放慢有关的新皮质糖摄取总体上的减少，炎症因子的增加，小胶质细胞的激活，以及神经细胞数量的减少。他们认为这些进程是互相关联的，随着炎症细胞的激活会导致神经元的减少，葡萄糖利用的减少和随后的脑血流量的减少是由于新陈代谢与灌注的紧密联系。结合脑血流量测量和躯体感觉诱发反应，其他的研究者利用对活动神经区域的缺血再灌注发现了神经元激活和脑血流量之间的解偶联。
磁共振血流量扫描（magnetic resonance spectroscopy，MRS）能够检测到脓毒血症涉及的病理生理链中的下游微妙变化。Hotchkiss于1989年发表在 Am.J.Physol 的一项相关研究使用MRS检测了脓毒血症的大鼠模型中高能含磷化合物的变化。这些化合物水平即使在疾病的终末期依旧保持稳定。Morandi教授应用了大出血模型中的附加数据，在这个模型中这些化合物水平一直都保持稳定直到平均动脉压降到了4.67kPa（35mmHg）。该研究还讨论了去极化的磷酸盐化合物的光谱学峰值的增宽，这也许说明这些化合物水平在特定的脑区域中上升得并不均匀。在外科重症感染所致的休克的发展过程中，脑组织含氧量发生了戏剧性的下降，与此同时利用NO自旋捕捉发现了NO的增加。经典的生物化学认为氧含量的下降会造成有氧氧化向无氧氧化转移并导致高能化合物的下降和乳酸酸中毒，但两者都没有在Hotchkiss等人的研究中发现。
神经递质系统的异常可能是SAE的影响。这样的异常可能是疾病病理生理的结果（如上所述），并构成了在脓毒血症中神经可逆性损伤的最接近的机制。因此，神经递质系统也能提供辅助的药物作用靶点。
神经递质相关的认知紊乱可能是类胆碱类和多巴胺能类神经递质间的失衡所致。的确，一系列拮抗副交感神经生理作用的药物所造成的“抗胆碱能负担”让患者容易变得认知紊乱。Sprung等人于1991年发表在 Crit Care Med 的对脓毒血症患者的研究报道了与肝性脑病所观察到的氨基酸类递质的脓毒血症氨基酸类递质水平的不同主要是芳香族氨基酸的升高和支链氨基酸的减少。Kadoi于1996年发表在 Crit Care Med 的动物实验报道了在盲肠穿孔造模（CLP模型）大鼠前脑中γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）受体结合密度的上升，并认为这样的改变在外科重症感染休克中的大脑功能紊乱病理生理中有着一定的作用。
类胆碱神经递质的失效，特别是乙酰胆碱（acetylcholine，ACh），是解释SAE谵妄和症状最广为人知的发病机制。胆碱能系统通过烟碱受体和毒蕈碱受体调控诸如记忆、学习能力、唤醒水平，以及其他与谵妄状态息息相关的意识功能。乙酰胆碱能调控记忆形成、学习以及恐慌反应等神经生理学功能，越来越多的证据表明乙酰胆碱与细胞因子之间的互动关系是谵妄发生过程的一部分。在注射细菌内毒素脂多糖（LPS）的大鼠上已经观察到了行为改变和长时记忆缺失，而这一现象可以被认为是和脑皮质、前额叶皮质以及海马区的类胆碱功能紊乱有关。这些研究都说明了SAE的长期神经病学影响是建立在包括类胆碱信号改变和神经元细胞凋亡的基础上的，而脂多糖和炎症细胞因子起着中介调控的作用。临床上谵妄能被抗胆碱能药物治疗也进一步支持了这一假说。进一步的研究证明经LPS处理过的动物没有意识障碍发生，而胆碱能缺失的动物在注射脂多糖后表现出急性暂时性的工作记忆困难。而使用乙酰胆碱酯酶抑制剂处理后可以部分治疗这些症状，从而证明了外科重症感染引起的脑功能损害与胆碱能信号的改变有着很大的关系。因此由于大脑没有胆碱能的抗炎特性，所以抗胆碱能药物应被认为是SAE引起谵妄的危险因素。然而，理论上通过毒蕈碱型受体和迷走神经依赖的途径，乙酰胆碱水平的提升有助于改善全身炎症症状。在SAE晚期，乙酰胆碱的进一步丢失使迷走神经的功能减弱，由于其原有的胆碱能抗炎作用的缺失，促炎症活动得以加强。
作为SAE的标志性过程即所谓的“细胞因子风暴”，细胞因子调控炎症过程，而激活神经细胞的炎症介质会导致意识和心理上的失调。细胞因子通过多种不同的通路来对各种细胞产生广泛的影响，由此来调控多种病理生理过程。由于细胞因子的亲水性和其分子大小，他们不能通过结构完整的血脑屏障，但在SAE中，血脑屏障的破坏让细胞因子得以进入中枢神经系统。通过激活MAP激酶途径以及刺激钙通道，细胞因子产生了类神经递质的作用；不仅如此，它还改变了自然产生的神经递质的活性和浓度。一旦介质到达大脑皮质，它便通过线粒体功能障碍、氧化应激以及激活小胶质细胞来调控细胞新陈代谢。神经病理学的异常由此开始，并最后以谵妄为结果。炎症介质影响了γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能、肾上腺素能和胆碱能的神经递质的活性并调控促肾上腺皮质素、促肾上腺皮质素释放素和血管升压素的分泌，这一过程将进一步加重SAE。
SAE的发展与小胶质细胞的过度激活以及随之的免疫因子的提高有关。促炎症因子（如白介素-1α、白介素-1β、白介素-6和肿瘤坏死因子-α）被大量激活的单核细胞和中性粒细胞所释放。Van Den Boogaard M等人在2011年发表在 Crit Care 的一项临床研究显示，在伴随炎症反应的谵妄患者中检测到血清白介素-8的水平的提高，而无炎症反应的谵妄患者中β淀粉样蛋白和白介素-10有所提高。白介素-1通过影响脑干、边缘系统和下丘脑的交感神经来引起一系列诸如食欲减退、心境变化以及认知错乱等“病态表现”。此外，白介素-1刺激内皮细胞分泌前列素E 2 （prostaglandin E 2 ，PGE 2 ），从而导致发热以及通过下丘脑-垂体-肾上腺轴促进皮质醇分泌。其中一个亚型，白介素-1β能直接刺激延髓最后区和脉络丛，这样的刺激通过刺激边缘系统造成抑郁和厌食症。肿瘤坏死因子-α通过影响色氨酸的新陈代谢参与脑功能抑制的进程，并因此降低5-羟色胺的水平。另外，TNF-α通过影响大脑水分转运来参与脑水肿的进程。Renno T在1995年发表在 J Immunol 的一项动物研究表明，当小鼠外周注射脂多糖（LPS）后其中枢神经系统的肿瘤坏死因子-α迅速升高，并在接下来的10个月保持这样的高水平浓度。
另外还有证据显示（如Boomer JS于2011年发表在 JAMA 的研究、Hotchkiss于2009年发表在 Nature Med 上的研究），外科重症感染晚期与免疫功能的丧失有关，体现在淋巴细胞减少、单核细胞HLA-DR的表达降低，以及血浆白介素-10水平提高。一种假说认为这些细胞因子在SAE中调控免疫抑制的方式与脑损伤时的调控方式相似。外科重症感染晚期的免疫抑制同样可以被认为是交感神经和下丘脑-垂体-肾上腺轴活性增强的结果。
大量临床研究（如Cunneen J发表在2004年 AACN Clin Issues 杂志上的研究、Poch B发表在1999年 FEBS Lett 杂志上的研究）已经证实补体系统通过加重细胞因子和趋化因子的产生、白细胞聚集、水肿、神经细胞凋亡以及血脑屏障降解来参与炎症。补体蛋白也可以降低中性粒细胞的趋化作用和活性氧分泌能力。补体系统的激活将导致C3和C5蛋白的裂解，引起诸如C3a和C5a等过敏毒素的形成。C3浓度的提高导致血脑屏障的破坏并加重胶质细胞增生、细胞水肿，同时改变iNOS、TNF以及水通道蛋白4的活性。类似C3b这样的免疫复合物的副产物，C5b参与C5b-9复合物的生成，这一复合物也被称为“膜攻击复合体”造成细胞激活或者凋亡。补体过敏毒素C5a浓度的提高与细菌内毒素通常有着时间上的先后关系——先是在大脑内皮细胞，然后是小胶质细胞，最后是更深层次的脑实质组织。根据Flierl MA于2009年发表在 Crit Care 杂志上的研究，在腹腔外科重症感染患者上进行全身性的输入抗C5a的中和抗体能阻止血脑屏障的破坏并使下丘脑室旁核和杏仁核区域的反应性降低。
（郭瑞莲 王译民 何清）