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2020年国际杂志发表的关于结核病传播的论文中我们觉得下面的工作值得关注。Boardman等在美国非法移民结核病患者中，Kendall等在乌干达医疗机构和社区居民结核病患者中，均发现了很高比例的亚临床结核病患者。Xu等利用全基因组测序和系统发育模型发现亚临床结核病患者也可以传播。Martinez等的meta分析发现，大部分儿童在开始预防性治疗时就已经发病，针对成人的主动筛查和早期诊断是预防儿童结核病的重要干预措施。Deo等发现在印度，患者频繁转诊、医疗机构不能及时提供结核病相关检查，可能造成患者延迟诊断。尽管这些研究的关注点和重点不同，但从不同角度提供了更多强有力的证据，证明患者的主动发现对结核病控制至关重要。本章节基于上述几项工作，对亚临床患者在主动发现病例过程中的重要性和完善结核病诊断流程展开讨论，同时对耐药 Mtb 传播能力的研究进行简要评述。
患者的主动发现对结核病控制至关重要。结核病患者的主动发现，不仅包括具有临床症状的患者的主动发现，还应包括不具有临床症状的亚临床患者的主动发现。亚临床结核病患者，是近年来逐渐受到关注的一类人群。这些患者已经具备了传播结核分枝杆菌的能力，对这一类人群的关注将有助于实现关口前移、降低结核病传染率。
与传统方法相比，全基因组测序能更好地鉴定 Mtb 的传播簇。然而，其揭示簇内个体传播过程的能力有限。2019年10月西班牙的Yuanwei Xu团队在 PLoS Medicine 上发表了一项利用全基因组测序数据结合系统发育模型来推断结核病传播关系的最新研究成果。
该文使用两步贝叶斯传播推断的方法推测：①可能的指示和缺失病例；②与传播相关的风险因素；③传播发生的时间。
该研究从西班牙瓦伦西亚地区2014年1月1日至2016年12月31日共121个传播簇的785例培阳肺结核患者中，以每个传播簇包含至少4个病例且两两菌株之间单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）≥1为标准，共纳入并分析了21个簇的117名患者。
根据每个簇病例的SNP差异，使用简约算法的PopART软件构建遗传网络。利用中值连接网络（median joining network）的方法，将基于系统发育拓扑结构推断的簇的最近祖先添加到网络中，推断最有可能的祖先基因型（most likely ancestral genotype，MLAG）。
在TransPhylo数据包的基础上，设定进化速率为0.363，利用贝叶斯分析方法，开发了一种在多个簇上同时进行传播推断的方法。该方法整合了病例采样时间、分子时钟以及菌株的遗传变异信息，可以估计传播时间，并将其与诊断时间和报告症状的时间进行比较。为了测试和验证该方法，利用两次暴发事件的数据，对所有参数进行校正。
117名患者中有80人在西班牙出生，76人为男性，平均年龄为42.51岁（标准差为18.46岁），66名患者在诊断时痰涂片阳性，10名人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）检测阳性。
遗传网络预测21个簇中有7个簇存在指示病例，而有14个簇缺失指示病例。而且，指示病例并不总是簇内首个被诊断病例，其可能在首个确诊病例诊断后数月才被诊断。
利用贝叶斯分析方法发现簇内存在未发现病例，不同簇中的未发现病例数不同，大多数簇≤2个，只有1个簇大于5个。通过传播推断确定了14个具有较高传播可能性的病例，其中5个（3个涂片阴性）很可能在症状出现前就发生了传播。
根据预测结果，进一步分析了与传播相关因素和与感染相关因素的区别。单因素和多因素分析发现，2型糖尿病是与传播相关的风险因素，但并未发现与感染相关的风险因素。
已有研究表明，通过主动筛查发现的指示病例的密切接触者，其治愈率比通过被动发现的更高。因此，尽早确定指示病例对结核病防控具有重要意义。但本研究发现至少60%的指示病例很可能会被错误识别，其原因包括，①指示病例传播发生在收集样本之前；②诊断时涂阴的个体被遗漏；③密切接触者调查中遗漏了很多接触者，包括指示病例。
该方法可以将可能的传播者与其他簇病例分开，进而分析传播和感染的风险。然而，该研究只有21个簇，不能代表整个人群。但是，仍然发现某些与传播相关的危险因素。还需要更大的基于人群的研究来更好地明确这些因素的作用。
该研究中约35%的传播事件发生在患者出现症状之前。患者报告的症状出现时间具有主观性，如果症状轻微，可能不会引起患者的注意。在大多数情况下，开始传播和出现症状之间的时间间隔为数周甚至数月。目前认为，亚临床结核病患者也可能导致传播，该研究提供了其传播的证据，其传播概率虽然低于活动性结核病，但不可忽视。
结核病的传播可以发生在患者症状出现之前，即亚临床结核病期间可以传播。这一结果对于改善结核病防控措施具有重要意义。
全国范围内的调查发现了众多未诊断的结核病患者，其中许多缺乏典型的结核病症状。为了实施针对性的干预措施，需要更好地了解未诊断的结核病患者与常规诊断患者之间的区别。2020年12月美国的Emily A.Kendall团队在 Clinical Infectious Diseases 上发表了一项利用Xpert MTB/RIF Ultra（简称Ultra）调查乌干达社区结核病现状的最新研究成果。
调查乌干达社区结核病现状。
通过上门和在公共场所对乌干达坎帕拉的成年居民（约34 000人）进行痰液Ultra检测。研究对象分为3类：①社区病例，即社区检测中Ultra阳性的病例；②常规病例，即在当地医疗机构诊断为肺结核的病例；③社区对照，来自同一社区的无结核病的居民。通过详细的访谈和实验室检测结果描述社区病例的特征，并与常规病例和社区对照进行比较。访谈内容包括是否存在慢性咳嗽≥2周、发热、盗汗或体重减轻等症状；实验室检测包括HIV、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）和Ultra检测；对Ultra阳性和社区对照增加痰液培养检测。比较分类变量采用Fisher精确检验，连续变量采用Wilcoxon秩和检验，性别校正采用Logistic回归；所有分析均使用R3.5.2软件。
总共纳入了104例社区病例、95例常规病例和137例社区对照。在12 032例有Ultra检测结果的人群中，113例为阳性，其中71例为弱阳性（略超过阳性和阴性的分界值）。基于Ultra阳性结果估计的社区结核病患病率为940（95% CI ：780～1 130）/10万成人，如果排除Ultra弱阳性、培养阴性的病例，社区结核病患病率降至420（95% CI ：320～550）/10万成人。在有培养结果的94例社区病例中，其中Ultra阳性11例（29%，11/38）、弱阳性48例（86%，48/56）为培养阴性。
比较结核病患者（常规病例和社区病例）和对照人群的差异，发现肺结核患者多为男性（67% vs 38%），年龄大（中位数，31 vs 26岁），吸烟者多（20% vs 7%），有拘留史的比例高（36%vs 12%），有症状的比例高（任何结核病症状：84% vs 38%；慢性咳嗽：70% vs 18%）。
比较常规病例、社区Ultra阳性、弱阳性病例和社区对照的特征，发现有慢性咳嗽症状的比例分别为93%、77%、33%和18%；有典型结核病症状的比例分别为99%、87%、60%和38%；CRP的含量分别为101mg/L、28mg/L、6mg/L和4mg/L。社区病例比常规病例HIV阳性和既往结核病的比例低。检测阳性率与检测地点相关，在公共场所检测的阳性比例为2.9%（22/753），高于在家的0.8%（60/7 998）和在家外的0.9%（27/3 281）。
Ultra弱阳性人群的某些特征处于社区病例和社区对照的中间水平：例如，男性（69% vs 49% vs 33%）、吸烟（26% vs 21% vs 7%）、拘留史（41% vs 21% vs 12%）、典型结核病症状（87%vs 60% vs 38%）、慢性咳嗽（77% vs 33% vs 18%）和CRP含量（28 vs 5.7 vs 3.5mg/L）。在Ultra弱阳性、培养阴性的病例中，既往结核病（5/48）也比社区对照（4/137）更常见，但与常规病例不同（已有报告发现一半的Ultra弱阳性、培养阴性的常规病例有既往结核病史），在社区病例中，既往病史只能解释一小部分弱阳性。
Ultra是很敏感的检测方法，比目前的Xpert方法的敏感性提高了10倍。其弱阳性虽然可能存在假阳性情况，但该研究发现弱阳性病例与社区对照在性别、是否吸烟和有无结核病症状等方面存在差异。尽管80%的弱阳性病例的痰培养结果为阴性，但仅以培养作为标准也许并不合适，使用Ultra检测也许可以补充培养的不足。Ultra弱阳性可能代表一些早期、轻度或已治愈的结核病患者。虽然不太可能使用Ultra对社区中的每一个人进行筛查，但该研究结果表明Ultra作为一种检测方法，其结果可以对制定更有针对性和更全面的预防策略提供帮助。
研究发现在公共场所筛查比入户筛查结核病患者的效率高3倍以上，提示公共场所筛查是主动发现患者的有效方法，特别是在结核病高负担地区。在城市中，在社区公共场所进行患者主动筛查可能会发现上门筛查难以发现的但在流行病学上有联系的患者。
该研究的局限性：①研究地区约60%的成人没有参与研究，这可能对估计的患病率造成偏差；②选择的对照可能只能代表家庭内部筛查的人群，不能代表整个社区人群；③在Ultra阳性的患者中，11例（9%）未收集到患者信息；④研究未进行随访。
社区未被诊断的肺结核患者和常规病例类似，都有较高的细菌载量和常见的结核病症状，但由于前者不太可能主动就诊且HIV感染率很低，可能长期处于未被诊断的状态，因此他们是主动发现患者的重要目标。Ultra弱阳性的病例与社区对照不同，可能反映了早期结核病阶段。过去采用的筛查方法灵敏度较低，遗漏了这部分人群。
社区中未被诊断的肺结核患者与医疗机构中确诊的肺结核患者之间具有不同的特征。Xpert MTB/RIF Ultra可能会识别出结核病早期或非常轻微的患者。
非法移民被关入拘留所时会进行结核病的快速筛查，以早期发现和治疗结核病。美国移民与海关执法卫生服务部门（Immigration and Customs Enforcement Health Service Corps，IHSC）的医务人员利用胸片和症状进行初筛。2020年4月美国的Nicole J.Boardman团队在 Clinical Infectious Diseases 上发表了一项针对非法移民进行结核病早期筛查诊断的最新研究成果。
该研究分析了在IHSC机构被诊断为结核病的患者的人口统计学、临床和微生物学特征。
这是一项回顾性研究，研究对象为2014年1月1日至2016年12月31日期间IHSC的医务人员诊断的患有肺结核的非法移民。收集了人口统计学、临床表现、诊断检测信息，并运用单因素和多因素分析方法，分析了这些变量与症状之间的相关性。
大多数结核病患者为男性（87.8%），他们的国籍主要是洪都拉斯（24.5%）、危地马拉（20.8%）和墨西哥（17.7%）。结核病患者中男性比例明显高于其在筛查人群中的比例（ P =0.008）；来自洪都拉斯、印度、索马里、中国和尼泊尔的结核病患者比例也明显高于来自这些国家筛查人群中的比例。
在确诊的327例肺结核患者中，无症状患者占79.2%（259/327）；涂片阳性的患者中51.6%（33/64）无症状；在肺部有空洞的患者中51.4%（18/35）患者也无症状。在所有确诊并有结核菌素皮肤试验（tuberculin skin test，TST）检测结果的患者中，无症状且TST阴性的患者占27.2%（74/272），其中有10例涂片阳性和24例培养阳性患者。
剔除17名缺失数据的患者后，多因素分析发现临床症状与肺部空洞性和多叶性病变以及痰涂片阳性显著相关；用所有其他变量对模型进行调整后，发现HIV感染、年龄和性别与临床症状没有显著关联。
研究中大部分肺结核患者无临床症状，在培养阳性的患者中75%无症状，培养阴性患者中比例更高，这与在纽约开展的一项针对肺结核患者的横断面研究结果一致，也与在巴尔的摩市针对移民和难民进行的入境筛查的结果一致。此外，在瑞士2004年利用胸片对边境移民进行结核病筛查时也发现18%的涂片阳性、培养阳性患者无症状，25%的涂片阴性、培养阳性患者无症状。
无临床症状患者可能具有传染性，提示对非法移民进行结核病筛查的重要性。这不仅可以早期发现患者，及时治疗，还可以防止结核病在移民和社区工作人员中的传播。无症状结核病在临床中很常见，传统的症状筛查方法未关注到这部分人群。从LTBI进展为结核病的过程中包括缺乏临床症状的时期，但存在疾病进展的其他证据，如影像学异常和细菌学检测阳性。无症状患者的筛查对社区结核病控制提出了挑战，及时发现和治疗无症状结核病患者可缩短疗程、提高治疗成功率、降低发病率和预防传播。这不仅有益于患者的健康，还有益于整个社区的公共卫生安全。
非法移民结核病患者中很高比例为无症状，需要积极筛查以防止传播。早期发现、隔离和治疗结核病不仅有利于患者的健康，而且有利于周围社区的健康。
全球每年有成千上万的结核病患者的儿童密切接触者，但对儿童密切接触者的结核病发病风险尚不清楚，并且对儿童密切接触者的预防性治疗的有效性也知之甚少。2020年3月美国的Leonardo Martinez团队在 Lancet 上发表了一项对结核病儿童密切接触者的患病风险，以及儿童筛查和预防干预有效性进行系统综述和meta分析的最新研究成果。
分析结核病儿童密切接触者的患病风险。
在该研究中他们检索了1998年1月1日至2018年4月6日发表在MEDLINE，Web of Science，BIOSIS和Embase电子数据库中的研究，向所有符合纳入条件的文章作者索要相关数据，包括儿童的个人信息，指示病例和环境特征。纳入分析的数据资料必须包括：①年龄<19周岁；②随访至少持续6个月；③家庭或密接者中有结核患者；④有儿童年龄和性别的信息；⑤有随访开始和结束的日期。分析的两个主要目标：①通过随访时间，人口学信息（年龄，地区）和临床相关疾病信息（HIV、结核病感染状况）评估患结核病的风险；②评估预防性治疗和卡介苗接种预防结核病风险的有效性。用混合效应模型评价结核病的患病率和调整后风险比（HR），通过倾向性评分匹配（PSM）评价结核病预防性治疗的有效性。该分析已在PROSPERO国际化注册平台注册。
获得了来自34个国家/地区的46个队列研究（包括29个前瞻性研究和17个回顾性研究）的数据并纳入分析，共纳入137 647名儿童密切接触者，其中随访130 512名儿童，总的随访时间为429 538人年。在此期间，共诊断2 298例结核病患者，其中1 299例为现患病例（指在初次调查后90天以内诊断出的患者），999例为新病例（指在初次调查后超过90天诊断出的患者）。
纳入前瞻性研究中未进行预防性治疗的儿童并进行2年的随访，发病率在初次调查的90天内最高（2.9%，95% CI ：1.7～4.9），之后随着时间推移逐渐下降，但TST或干扰素释放试验（interferon gamma release assay，IGRA）阳性儿童始终高于阴性儿童。在962名患结核病的儿童中，有61%（586/962）是在调查后90天内被确诊；在TST或IGRA阳性的儿童中，这一比例增加至82%（453/555）；在353名5岁以下的儿童患者中，小于90天的发病率为82.7%（292/353）；而在TST或IGRA阳性的5岁以下儿童中这一比例高达96%（238/247）。患者2年累积发病风险与年龄呈U形，5岁以下儿童为7.6%，5～9岁儿童为5.2%，10～14岁儿童为5.6%，15岁以上的儿童为6.7%。TST或IGRA阳性儿童比阴性儿童的2年累积发病风险高，5岁以下儿童最高（19.0%，95% CI ：8.4～37.4），显著高于其他年龄组。
纳入前瞻性和回顾性研究的数据进行分析，HIV阳性儿童具有很高的发病风险（ HR =5.31，95% CI ：2.39～11.81）和患病风险（ OR =2.8，95% CI ：1.62～4.85）；有结核病史的儿童发病风险更高（ HR =3.20，95% CI ：2.22～4.51）。预防性治疗的有效性为63%（ HR =0.37，95% CI ：0.30～0.47），对TST或IGRA阳性的儿童有效性达到91%（ HR =0.09，95% CI ：0.05～0.15），对阴性的儿童有效性也达到34%（ HR =0.66，95% CI ：0.40～1.10）。5岁以下儿童接种疫苗可以有效预防结核病（ OR =0.64，95% CI ：0.50～0.84），但5岁以上儿童通过接种疫苗预防结核病效果不佳。
该研究发现所有儿童密切接触者2年内的结核病累积发病率高；预防性治疗对儿童密切接触者的有效率达63%，对TST或IGRA阳性的儿童有效率达91%。但该研究也发现，61%的儿童患者和83%的5岁以下患者是在调查后的90天内就被诊断，表明这些患者无法依靠预防性治疗避免。由于全球每年有超过1 500万儿童密切接触者，必须采取新的预防措施和早期筛查的策略减少儿童结核病。
该研究的发现对临床和公共卫生具有重要意义。首先，预防性治疗对TST或IGRA阳性和阴性的儿童均有较好的保护作用；其次，大多数儿童密切接触者在感染后很快发病，表明尽早发现患者的重要性；另外，HIV阳性和有结核病史的儿童发展为结核病的风险很高，应该优先进行预防治疗和疾病监测。
总之，该研究覆盖了来自34个国家/地区的46项队列研究的数据，具有较好的代表性。该研究提出儿童结核病控制应优先关注儿童中特定的年龄组和高危群体。同时，尽管预防性治疗对儿童非常有效，但该策略只能针对少数儿童。因此，为了减轻儿童结核病的负担，针对成人的主动筛查和早期诊断也是预防儿童结核病的重要干预措施。
婴幼儿密切接触者患结核病的风险非常高。大多数病例发生在密接后的几周内，可能无法通过预防措施加以干预。这表明需要采取其他预防策略，例如通过对成人病例的快速诊断或在全社区范围内进行筛查，尽早开始预防性治疗。
亚临床结核病近年来逐渐成为了研究的热点。目前关于亚临床结核病（或无症状）患者还缺乏准确的定义，一般认为是指用现有的检测方法可以找到结核病的细菌学和/或影像学证据，但缺乏咳嗽咳痰、发热、盗汗、体重减轻等典型的结核病临床症状。亚临床患者一般不会主动就诊，会等到有明显临床症状后才就医；目前以临床症状筛查为主的发现患者策略将遗漏大量的亚临床患者，目前估计亚临床结核病患者占总患者数的50%。我国2010年结核病流行病学调查就发现有43.1%的无症状结核病患者。随着诊断技术的不断进步，诊断灵敏度显著提高，将有更多的亚临床结核病患者被诊断，比如Kendall等利用新一代Xpert MTB/RIF Ultra检测方法，发现了社区中很多未被诊断的无症状患者。
由于亚临床患者更可能多为涂片阴性，这类患者是否具有传播性一直存在疑问，但越来越多的研究证明亚临床患者具有传播性。传播可能发生在患者临床症状出现之前，一方面临床症状的报告具有主观性，对症状的敏感性因人而异，有些轻微的症状未引起注意；另一方面，传播并不依赖于典型的临床症状，无症状患者在日常的交流、唱歌等活动中可能会产生含有 Mtb 的飞沫，并导致传播。Xu等利用基因组流行病学进一步证明亚临床结核病患者可以传播。尽管其传播能力比普通结核病患者弱，但对结核病疫情的贡献不能小觑，特别是对于儿童结核病影响很大，Martinezd等人的meta分析结果发现由于儿童感染结核病后发病很快，80%的儿童在确定感染的90天内就已经发病，目前的预防性干预措施意义有限。因此，早期发现成人结核病患者，特别是亚临床患者理论上对于控制儿童结核病有重要意义。
总之，亚临床结核病患者不仅大量存在而且具有传播性，这对结核病控制提出了更严峻的挑战。但是，亚临床结核病真的对结核病控制很重要吗？毕竟目前全球结核病控制好的国家并没有专门针对亚临床结核病采取特殊的控制策略。比如日本，一直坚持以发现菌阳患者为中心的控制策略并取得了很好的效果。因此，我们还必须对亚临床结核病患者这个问题保持清醒的认识，不要被新的概念和提法所迷惑，还需要进行更多的探索。结核病从感染到发病是一个连续的过程，怎样精准地定义亚临床患者？是否对所有亚临床患者都进行治疗？亚临床患者对结核病疫情的贡献有多少？亚临床患者的主动发现方法是什么？总之，还需要开展大量的研究阐明亚临床结核病对结核病防控的公共卫生意义。
点评专家：李蒙，高谦。
为实现世界卫生组织（World Health Organization，WHO）提出的“终止结核病”目标，国际社会致力于结核病诊断技术、治疗方法的不断创新，但在结核病诊疗流程上研究不多。从结核病患者就诊、标本留取，到结核病诊断和治疗的全流程链中查找问题，并建立更科学的、更完善的、更人性化的诊疗流程，对于提高结核病检出率具有重要意义。
印度的结核病发病率很高，很大程度上是由于患者在确诊和治疗前经历了长时间的诊断延迟。诊断延迟发生的原因是患者频繁更换医疗机构，且医疗机构无法及时提供结核病相关检查。2020年5月印度的Sarang Deo团队在 PLoS Medicine 上发表了一项通过建立模型来研究私人医疗机构对结核病患者诊断延迟的影响的最新研究成果。
研究私人医疗机构行为对结核病患者诊断延迟的影响。
该研究建立的统计模型包括私人医疗机构提供结核病检查时间和患者更换医疗机构花费的时间等关键行为特征。使用最大期望（EM）法来估计这些行为特征的基础参数，并通过2014年4月至8月在印度孟买和巴特那两个城市对140位肺结核患者的详细访谈量化参数。通过模型预测当医疗机构和患者的行为发生变化时对诊断延迟产生的影响。
大多数孟买（70%）和巴特那（94%）的结核病患者首先选择去私人医疗机构就诊。在孟买，45%的患者首先选择去不合格的私人医疗机构（以下简称LTFQ）就诊，这些医疗机构平均需要28.71天的时间才能提供结核病检查，导致61%的患者没有及时得到有效诊断而转去其他医疗机构。模型估计，如果LTFQ在患者首次就诊时立即提供结核病检查（以当前的诊断水平），可以将平均诊断延迟时间从35.53天（95% CI ：34.60～36.46）减少到18.72天（95% CI ：18.01～19.43）。在巴特那，有61%的结核病患者首诊在合格的私人医疗机构（以下简称FQ），这些机构平均需要9.74天时间才能提供结核病检查。如果FQ在患者首诊时，立即提供结核病检查（以当前的诊断水平），可以将平均诊断延迟时间从23.39天（95% CI ：22.77～24.02）减少到11.16天（95% CI ：10.52～11.81）。模型预测只缩短实验室检测时间，而不缩短患者从首次就诊到接受检查的时间，并不会显著减少诊断延迟。鼓励私人医疗机构在患者首诊时提供结核病检查是减少诊断延迟的有效手段。
该研究通过收集在孟买和巴特那两市结核病患者的详细访谈数据，开发了首个评估诊断延迟的统计模型。他们发现，以当前的诊断水平，如果FQ和LTFQ能在患者首次就诊时立即提供结核相关检查，可以显著减少患者诊断延迟的时间。
患者到LTFQ就诊是结核病诊断延迟的主要风险因素之一，相比于FQ和公共卫生机构，LTFQ不愿意上报结核病、对结核病认知不足且更愿意开廉价的非处方药缓解患者症状。希望鼓励LTFQ尽早提供结核相关检查并将患者转诊至FQ。但是，在没有相关政策支持下，这个措施很可能使LTFQ的收入降低，导致配合度较差。
该研究发现，采用更准确地诊断技术（如GeneXpert）对于减少诊断延迟的效果有限。由于患者此前已经经历了较长时间的诊断延迟，他们的症状会变得更加典型，从而使诊断更加容易。此外，印度患者在就医时有携带病历的习惯，医疗机构可以通过患者病历排除其他疾病并重点关注结核病。
该研究的模型还需要进一步优化，希望可以进一步研究转诊和早期发现患者带来的公共卫生效益；同时，与其他传播模型结合，实现基于患病率和发病率准确地量化诊断延迟对于结核病负担的影响。
鼓励私人医疗机构在患者就诊期间尽早进行明确的结核病诊断检测，可能对减少诊断延迟的发生具有重大意义。
通常认为潜伏感染者终身患结核病的风险为5%～10%，通过预防性治疗可将其降低65%～80%。但LTBI检测的阳性预测值（positive predictive value，PPV）低于5%，不必要的预防性治疗会给患者带来经济负担和药物中毒的风险，也给医疗服务带来过高经济成本。潜伏感染者发展为结核病患者的风险差异很大，发病率为0.3～84.5/千人年。因此，对许多人来说，采用5%～10%去估算发病率是不准确的。为了确保向最有可能受益的人群准确提供预防性治疗，预测发病风险至关重要。2020年12月英国的Rishi K.Gupta在 Nature Medicine 上发表了一项针对结核病低风险地区的潜伏感染者建立个性化结核病发病风险预测模型的最新研究成果。
建立低风险地区结核病风险预测模型，预测发病风险，确保向最有可能受益的人群准确提供预防性治疗。
使用受试者资料meta分析（IPD-MA），得到潜伏感染者中患结核病的风险。将研究重点放在结核低风险地区的人群（年发病率≤20/10万人），因为他们在随访期间再次感染结核的风险较小。开发并验证包含了T细胞免疫反应强度和关键的临床协变量的结核病风险预测模型（PERISKOPE-TB），评估潜伏感染者发展为结核病的风险。
潜伏性感染者（LTBI）患结核病的风险差异较大。在来自20个国家的18项队列研究的meta分析中，纳入80 468名潜伏感染者，未进行预防性治疗的人群中5年累积结核病的患病风险不同，儿童为15.6%（95% CI ：8.0%～29.2%），成人为4.8%（95% CI ：3.0%～7.7%），移民为5.0%（95% CI ：1.6%～14.5%），免疫缺陷者为4.8%（95% CI ：1.5%～14.3%）。
该研究开发了结核病风险预测模型（PERISKOPE-TB），通过该模型的交叉验证显示，结核病发病率的随机效应meta分析C统计量为0.88（95% CI ：0.82～0.93）（C统计量反映模型的区分能力）。在决策曲线分析中，发现在0%～20%的阈概率范围内，预防性治疗的净收益较大。该模型证明了对于潜伏感染者，有针对性的预防性治疗是有效的。
该研究开发了免疫反应强度与患者临床协变量相结合的统计模型，模型中的临床协变量包括年龄、是否为高结核病负担国家移民、是否感染HIV以及是否曾器官移植或输血等。该模型可以评估潜伏感染发展为活动性结核的风险，以及是否需要采取预防性治疗。
模型中的数据集包括成年人和儿童，来自结核病高负担国家的移民以及来自欧洲、北美、亚洲和大洋洲20个国家的免疫缺陷人群和各类异质性人群，因此该模型可以在世界各地应用，为患者是否应该进行预防性治疗提供决策依据。
研究者制作了一个免费的、以数据为基础的个性化结核病事件风险预测工具（PERISKOPE-TB；peris-kope.org）。这个工具将通过分析患者的信息来为患者是否应该进行预防性治疗提供决策依据。
诊断延迟因为是结核病传播的危险因素而一直备受关注，但我们更多的是关注由于结核病诊断技术落后而导致的延迟，而对患者就诊流程的改进重视不够。近年来，国家加强了结核病诊断新技术的推广力度，各地结核病定点医疗机构的结核病诊断设备和技术都得到了很大的提升，痰培养和分子检测等新技术逐渐得到了普及，缩短了结核病的诊断时间。但总体结核病患者的诊断延迟现象并没有明显改变。Deo等在印度进行的研究证明改善患者就诊流程可以显著减少诊断时间。这个结果对我们很有启发。结合我国的实际情况，目前大多数患者首诊单位是综合医院，而大多数综合医院缺乏规范的结核病实验室和有经验的技术人员，难以开展痰培养和分子检测等结核病诊断新技术；同时，由于结核病患者的影像学和临床症状不典型，并不容易确定疑似患者，患者在综合医院进行鉴别诊断也会导致诊断延迟，而一直推行的综合医院将疑似结核病患者转诊到结核病定点医院的措施由于多种原因其效果也难令人满意。因此，为了完善结核病患者诊断流程，减少诊断延迟的发生，我们在深圳市龙华区探索结核病“关口前移，主动发现患者”的策略，即在综合医疗机构建立采痰室，采集门诊和住院疑似结核病患者的合格痰标本，然后送到结核病区域性实验室统一进行分子和痰培养检测，并及时向医院反馈检测结果。采取这些措施后，不仅发现了更多的病原学阳性患者（特别是及时发现呼吸科门诊和住院的结核病患者），而且缩短了患者的诊断时间。这样不仅方便了患者，同时也减少了因为延迟诊断导致的结核病的传播。当然，该策略在实施过程中还存在一些问题，比如怎样调动综合医院的积极性、区域性实验室的定位及运转机制等还需要进一步探索和完善。由于结核病检测的特殊性，如生物安全和技术人员要求较高，很难做到每个医疗机构都具备合规的条件，因此结核病集中检测应该是今后发展的方向，不管是哪一类的医疗机构，发现了结核病疑似患者都及时采集痰标本，送规范的实验室集中检测，快速发现病原学阳性患者，这对于缩短结核病诊断时间，减少传播具有重要意义。总之，还需要不断改进和完善结核病控制的体制和机制，实现以患者为中心，方便患者、缩短诊断时间、减少传播的目标。
点评专家：李蒙，高谦。
耐药与敏感 Mtb 传播能力一直是研究的热点之一，两者传播能力孰强孰弱目前仍有争议。目前的研究仅利用家庭接触者之间的流行病学关联确定的传播关系并不可靠，在结核病高负担国家即使是家庭密切接触者也难以保证其传染源来自家庭指示病例。科学准确地比较耐药与敏感 Mtb 的传播能力，需要基于人群的前瞻性的基因组流行病学研究。
2019年10月美国的Mercedes C Becerra团队在 BMJ 上发表了一项在家庭密切接触者队列中比较耐药和敏感 Mtb 的感染和发病风险的最新研究成果。
耐药突变的适应性代价可能会降低耐药结核分枝杆菌的传播能力。该研究的目的是分析肺结核患者的耐药性与其家庭接触者的结核感染和发病风险的关系。
2009年9月至2012年9月，该研究纳入秘鲁利马106个区保健中心16岁及以上肺结核患者及其家庭接触者。收集的患者基本信息包括年龄、性别、职业、身高、体重、症状、症状持续时间、既往结核病、饮酒、静脉药物使用、吸烟史以及包括HIV和糖尿病在内的并发症等。家庭密切接触者在纳入研究后的2个月、6个月、12个月时进行结核病症状筛查；结核病诊断基于痰涂片和胸片检测结果。对首次随访时TST阴性的密切接触者，在随后的随访中需要再次进行TST检测。
该研究纳入3 339例肺结核病患者的10 160名家庭接触者，基于菌株的药敏结果将患者的密切接触者分为三组：敏感密接（6 189例），异烟肼或利福平耐药密接（1 659例）和耐多药密接（1 541例）。
通过比较三组密切接触者TST阳性的比例来评价感染风险，比较确诊结核病患者的比例来评价发病风险。与敏感密接相比，异烟肼或利福平耐药密接的感染风险高16%（95% CI ：8%～24%），耐多药密接的风险高8%（95% CI ：4%～13%）。通过控制分析条件来进行敏感性分析，发现当把分析人群限制为儿童，或者按照涂片结果、肺部病灶、延迟诊断和治疗时间进行分层分析，或者改变TST阳性的阈值，都发现异烟肼或利福平耐药密接和耐多药密接的感染风险较高。与敏感密接相比，耐药密接的发病风险没有显著差异（异烟肼或利福平耐药密接调整 OR =0.17，95% CI ：0.02～1.26；耐多药密接调整 OR =1.28，95% CI ：0.9～1.83）。控制分析条件进行分析后仍没有显著差异。
对于密切接触者中的133个培养阳性患者，我们比较了家庭指示病例与密接患者的菌株基因型，发现只有43.6%与指示病例的基因型相同，提示仅依靠流行病学联系确定的传播关系并不可靠，有些家庭密接患者的传染源并不是来自家庭。
目前研究耐药 Mtb 传播能力主要从两个方面。第一，比较不同耐药患者的簇病例的大小；第二，比较不同耐药患者的密切接触者的感染和发病风险。以往的分子流行病学研究得出了不同的结论，有的研究发现耐药菌株比敏感菌株更容易成簇，而有的研究则相反。由于这些研究规模较小，而且采用方便抽样的方法，结果可能存在偏倚。因此还需要设计更加完善的研究方案得出更可信的结论。
比较敏感或耐药结核病患者的密切接触者的感染和发病风险的研究还较少，而且结果相互矛盾。一项在美国的研究发现，暴露于敏感和异烟肼或链霉素耐药患者的儿童家庭密接者感染结核病的风险没有差异。同样，在巴西进行的一项小规模研究发现，耐多药患者的家庭密接者的感染风险略高于敏感患者的密接者，而发病的风险相同。2011年，在印度一项长达15年的随访队列研究发现，与敏感相比耐异烟肼结核病患者家庭密接者的感染率较高，但两者发病风险相似。但在秘鲁的一项研究发现，耐多药密接者的发病风险只有敏感密接的50%。但该研究的研究样本也较小，而且缺乏感染风险分析。
耐多药肺结核患者的家庭密切接触者比药物敏感肺结核患者的家庭密切接触者感染肺结核的风险更高。两组接触者发病的风险没有差别。
2019年8月中国的高谦团队在 Clinical Infectious Diseases 上发表了一项有关深圳市耐多药结核病的传播模式的最新研究成果。
人口流动将促进耐多药（multi-drug resistance，MDR）结核病的传播。深圳是中国流动人口最多的城市，该研究是基于人群的回顾性研究，探讨深圳市耐多药结核病的传播及其高危人群与场所。
收集2013—2017年期间深圳市的耐多药结核病菌株并进行全基因组测序。根据全基因组测序结果，反映近期传播的成簇病例（定义为菌株之间SNP小于或等于12）。对成簇病例进行流行病学调查，Logistic回归分析影响传播的危险因素。
2013—2017年深圳市10个区培养阳性的8 866株临床菌株中有450株（5.08%）耐多药 Mtb 。排除缺乏基本信息的16名患者，其余患者的年龄中位数为31岁（四分位间距为27～42岁），男性占62.0%。从提供身份证号码的392位患者中提取出生地信息，在深圳出生仅有12例（3.1%），其余来自全国的23个省市。他们从菌株库中活化并得到417例MDR菌株的DNA并获得全基因组序列数据。全基因组分析发现深圳市MDR成簇率为25.2%（105/417），每个簇包括2～6个病例。深圳市64.5%耐多药结核病患者是初治患者，有67例（16.1%）复治患者是在治疗期间获得的耐药或被耐药菌株再次感染。logistic回归分析发现，与成簇相关的因素包括深圳出生（ OR =3.66，95% CI ：1.07～12.8）、居住在龙岗区或郊区（ OR =2.08，95% CI ：1.07～3.97）。令人惊讶的是，学生成簇的风险是其他患者的4.05（ OR =4.05，95% CI ：1.06～17.0）倍。另外，成簇患者居住地之间距离较远，位于不同的区，平均距离为8.7km。
空间热点分析发现，MDR患者聚集于人口密度较高的宝安区、罗湖区和人口密度不高的龙岗区。但空间热点并不一定是传播的高风险地区，因为在龙岗发现的6例成簇菌株分别属于6个不同的簇，并且这6位患者与每个簇中的其他患者都生活在不同区。
对11个簇的51例患者进行流行病学调查，由于人口流动性太大，该研究只联系到25位患者，其中还包括5位患者（9.8%，5/51）拒绝参加调查。通过调查，在5个簇中找到了共12位患者存在确定的流行病学联系，包括两对已婚夫妇、在同一地点办公的两位同事、在同一学校就读的学生；另外还在5个簇中发现存在潜在的流行病学联系，其中包括在同一社区居住的患者和来自四川省同一县的三位患者。
该研究是一项基于人群的回顾性基因组流行病学研究，探讨了深圳这个新兴大城市的耐多药结核病的传播情况。研究发现25%的MDR结核病患者是由耐药结核菌传播导致。但由于样本收集存在缺陷（如只对涂片阳性患者进行培养、无法纳入不在深圳治疗患者的菌株），未能收集研究期间所有MDR结核菌株，从而导致低估了MDR结核病的近期传播率。
发达国家结核病传播的高风险人群为HIV阳性、流浪汉、吸毒者或罪犯等，而在深圳，这几类患者极少。该研究发现虽然学生患者仅占所有耐多药结核病患者的2.6%，但他们近期传播的风险更高。同时，成簇患者居住地距离较远，跨区传播现象普遍，这与深圳市年轻人多、居住地和工作地分离、活动范围广有关，同时传播更多地发生在工作场所，如工厂、办公室和建筑工地，而这种传播很难被流行病学调查所发现。
在深圳，MDR结核病的本地传播是一个严重的问题。虽然大多数传播发生在相距较远的人之间，但有明确的证据表明，一些传播发生在学校和工作场所，这些地方应被列为主动发现病例的目标地点。
一般来说，任何细菌发生耐药突变会付出一定的适应性代价，即细菌为了适应药物压力的环境产生的耐药突变将对细菌的生长等生理过程产生一些不良的影响，如生长变慢、致病性减弱等。根据这个理论，在刚发现 Mtb 耐药菌株时，人们认为其毒力和传播能力会降低，推测耐药问题应该只是一个局部的问题，并没有引起重视。但很遗憾，现实证明这个推测是错误的。目前全球每年将近有40万新发耐多药结核病患者，耐多药结核病已成为我国乃至全球结核病防控工作面临的严峻挑战。
很多体外实验都证明耐药 Mtb 的生长比敏感菌株慢，即有适应性代价。但随着细菌的生长，耐药菌的基因组将产生其他突变（补偿性突变）以弥补其生长缺陷（rpoA和rpoC突变）。细菌生长的补偿性突变在体外比较容易证明，但证明耐药突变对 Mtb 的致病性或传播能力的影响就难了，特别是传播能力，由于没有合适的动物模型，很难用实验来证明。目前的研究只好基于人群的数据，但由于结核病从传播到感染再到发病受太多因素影响，不同的研究结论不同。目前比较敏感和耐药菌株的传播能力主要有两个方法：一是利用分子流行学的研究方法，以耐药和敏感患者传播导致的簇病例多少代表传播力的大小；二是比较耐药和敏感患者的密切接触者的感染和发病情况。目前第一种方法的研究结果还很少，大部分都是用第二种方法进行的队列研究结果。在印度进行的一项长达15年的随访队列研究发现，与敏感相比，耐异烟肼结核病患者家庭密切接触者的感染率较高，但两者发病风险相似。在秘鲁的研究发现，耐多药患者的密切接触者的发病风险只有敏感患者密切接触者的50%。最近Becerra等人在秘鲁进行的另一项结核病患者家庭密切接触者队列研究发现，与敏感结核病患者的密切接触者相比，耐多药患者密切接触者的感染风险更高，但发病风险没有显著差异。采用第二个策略的研究有一个明显的缺陷，即假定家庭密切接触者其传染源是家庭的指示病例。但实际上这是不可靠的，在结核病高负担国家，家庭密切接触者的传染源也许来自家庭外。
以往的研究更关注于从细菌层面来阐释 Mtb 传播能力的大小，然而全球耐多药结核病负担逐渐加重的现实使我们意识到仅考虑细菌的因素是不够的，还需要考虑人口学特征、各地区结核病防控策略等。因此，需要开展以人群为基础的前瞻性基因组流行病学研究，并整合人口学、结核病防控措施等公共卫生数据，才能准确评价耐药 Mtb 的传播能力。
点评专家：李蒙，高谦。