第四节
新生儿黄疸

新生儿黄疸（neonatal jaundice）是因胆红素在体内积聚引起的皮肤或其他器官黄染，新生儿血清总胆红素（TSB）超过7mg/dl即可出现肉眼可见的黄疸，大约85%的足月儿和大部分早产儿都会发生黄疸。以间接胆红素增高为主的新生儿黄疸是临床常见问题，过高的间接胆红素可透过血脑屏障产生神经毒性，引起急性胆红素脑病以及远期核黄疸（又称慢性胆红素脑病）。因此，新生儿黄疸的评估、病因诊断和早期干预治疗具有非常重要的临床意义。

一、胆红素的生理机制

（一）胆红素的生成

胆红素是由网状内皮系统中含血红素的蛋白质分解而来，正常新生儿每日会产生6~10mg/kg的胆红素。

含血红素的最主要蛋白是红细胞血红蛋白，衰老红细胞在网状内皮系统中破坏后所产生的血红素约占75%胆红素的来源，1g血红蛋白可产生34mg胆红素。红细胞中血红蛋白分解加速是引起黄疸的主要原因，如同族免疫性溶血（Rh和ABO血型不相容）、红细胞生化代谢异常[葡糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）和丙酮酸激酶缺乏]、红细胞形态异常（遗传性球形红细胞增多症）、红细胞增多症等。另外25%的胆红素来源于骨髓中无效红细胞生成释放的血红蛋白，以及组织中其他含血红素的蛋白质（如肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶和过氧化物酶）等。血红素在血红素加氧酶的作用下转变为胆绿素，再经胆绿素还原酶转变为胆红素。

（二）胆红素的代谢

1.转运

胆红素为脂溶性，与血清白蛋白结合后被转运到肝脏。与白蛋白结合的胆红素通常不会进入中枢神经系统，而游离的胆红素可通过血脑屏障进入中枢神经系统引起神经损害。

2.摄取

进入肝脏的脂溶性胆红素与白蛋白分离，透过肝细胞质膜与受体蛋白（Y蛋白和Z蛋白）结合后转运至光面内质网。

3.结合

在尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶（UDPGT）的催化下，脂溶性的间接胆红素和葡糖醛酸结合，转化为水溶性的直接胆红素。

4.排泄

水溶性直接胆红素经胆道排入肠道，被细菌酶还原为粪胆原，然后从粪便中排出。部分肠道中的直接胆红素被肠黏膜中β-葡糖醛酸酶转化为间接胆红素，通过肠壁重吸收回肝脏，称为“肠肝循环”。在某些病理情况下肠肝循环可增加，容易引起血清胆红素水平升高和黄疸加重。

二、病因和发病机制

（一）生理性黄疸

新生儿生后早期胆红素生成多于排泄，可出现暂时性黄疸，足月儿生后2~3d出现，4~5d达高峰，5~7d消退，最迟不超过2周；早产儿生后3~5d出现，5~7d达高峰，7~9d消退，最长可延迟到3~4周。生理性黄疸一般TSB升高每日<5mg/dl或每小时<0.5mg/dl，未达到生后小时龄或日龄对应的光疗标准。

造成生理性黄疸的原因主要有胎儿在宫内血氧分压低，红细胞数量代偿性增多，出生后随血氧分压升高，红细胞破坏增多；新生儿红细胞寿命相对较短，血红蛋白分解速度较快，骨髓中无效红细胞和其他组织中含血红素较多；受体Y蛋白和UDPGT数量不足，生成直接胆红素减少；肝脏由胆道排泄胆红素能力较低，肠道β-葡糖醛酸酶较高，肠道菌群较少，肠道动力较低，增加了肠肝循环。

（二）病理性黄疸

某些疾病和病理状态下可出现血清胆红素水平异常增高和黄疸加重，常见于生后24h内出现黄疸，足月儿超过2周未消退，早产儿超过4周未消退，TSB升高每日>5mg/dl或每小时>0.5mg/dl，达到生后小时龄或日龄对应的光疗标准，血清直接胆红素>2mg/dl。

病理性黄疸发病原因主要为：

1.胆红素生成增多

如胎母血型不合引起的同族免疫性溶血（常见Rh和ABO血型不相容）、红细胞增多症（胎母输血、脐带延迟结扎）、红细胞形态异常（遗传性球形、椭圆形、口形红细胞增多症、非球形红细胞性溶血）、红细胞酶缺陷（G-6-PD缺乏症、丙酮酸激酶缺乏症），血红蛋白病（地中海贫血）、药物引起溶血（维生素K、呋喃妥因、磺胺类、抗疟药、青霉素、催产素、丁哌卡因）、血管外溶血（头颅血肿、皮下出血、颅内出血、肺出血和其他部位出血）、肠肝循环增加（幽门狭窄、肠狭窄或肠闭锁、环状胰腺、先天性巨结肠、胎粪性肠梗阻、胎粪吸入综合征、禁食或肠动力不足）等。

2.胆红素代谢障碍

如代谢性疾病（半乳糖血症、Crigler-Najjar综合征、Gilbert综合征、甲状腺功能减退、酪氨酸代谢紊乱、高甲硫氨酸血症、Lucey-Driscoll综合征、糖尿病母亲新生儿、早产儿、垂体功能减退）、胆道梗阻或胆汁淤积（胆道闭锁、Dubin-Johnson综合征、胆总管囊肿、囊性纤维化、肿瘤、α ₁ 抗胰蛋白酶缺乏症、静脉营养）等。

3.混合因素

如脓毒症、宫内感染（TORCH、梅毒）、肝炎、缺血缺氧等。

4.母乳喂养性黄疸

单纯母乳喂养的新生儿最初3~5d由于摄入母乳量不足，胎粪排出延迟，使得肠肝循环增加，导致其胆红素水平高于人工喂养的新生儿，甚至达到需要干预的标准；母乳喂养性黄疸常有生理性体重下降>12%。

5.母乳性黄疸

通常发生于纯母乳喂养的新生儿，足月儿中发病率为2%~4%，黄疸出现较晚，延迟消退至生后4~12周，TSB水平可升高至20~30mg/dl。一般新生儿生长发育良好，需除外病理性黄疸。母乳性黄疸具体发病机制尚未明确，可能由于母乳中含有较高浓度的β-葡糖醛酸酶，使肠道中直接胆红素转变为间接胆红素，肠肝循环增加引起黄疸。

三、临床表现

（一）黄疸

黄疸是由于胆红素积聚而引起皮肤、皮下组织等黄染，黄疸严重者可见全身皮肤黄染，但黄疸的表现并非具有特异性，还需结合具体病史以及体检来作出初步诊断，如胎龄、是否小于胎龄儿、是否合并小头畸形、脉络膜视网膜炎、肝脾大、贫血、头颅血肿等。

（二）神经系统

未与白蛋白结合的间接胆红素可进入中枢神经系统，发生胆红素诱导的神经功能障碍，可出现一系列神经系统表现和远期视力、听力、运动、感觉功能损伤。国内多中心流行病学调查研究资料显示，新生儿脑红素脑病死亡率为16.1%，后遗症发生率42.2%。

1.急性胆红素脑病

主要见于TSB>20mg/dl和/或每小时上升速度>0.5mg/dl的患儿。临床表现发生于生后7~10d以内，分为三期：早期出现肌张力减低、嗜睡、尖叫、吸吮减弱；进展期出现伸肌张力亢进，伴有角弓反张、强直、激惹、发热、惊厥、昏迷，严重者可因中枢性呼吸衰竭或肺出血致死；进展期后约72h进入恢复期，病情逐渐稳定，存活者远期可发展为核黄疸。胎龄<34周的早产儿临床表现隐匿不典型，可表现为呼吸暂停或氧饱和度反复下降。

2.核黄疸

最初是一个病理学名词，用来描述脑干神经核和小脑被胆红素浸润的情况，是胆红素毒性引起的慢性永久性损害，表现为手足徐动等锥体外系症状，以及感觉神经性听力损伤、眼球运动功能障碍、牙釉质发育不良等。

3.胆红素诱导的神经损害（BIND）

又称微小型核黄疸，临床早期无典型胆红素脑病症状，主要表现为中枢性听力异常、协调性肌张力和感觉运动统合失调等，排除其他原因而归结于高胆红素血症引起。

四、辅助检查

（一） TSB测定是诊断新生儿高胆红素血症的金标准。

（二） 经皮胆红素测定（TCB）作为无创检查，可在一定程度上可替代TSB，但与TSB水平并非完全一致，胆红素水平较高时TCB数值可能低于TSB，当TCB超过小时胆红素曲线75百分位时应以测定TSB为准。

（三） 呼出气一氧化碳（ETCOc）含量测定：血红素在形成胆红素的过程中会释放出CO，测定呼出气中CO的含量可反映胆红素生成的速度，在溶血症患儿中可用来预测发生重度高胆红素血症的可能。若无条件测定ETCOc，血液中碳氧血红蛋白（COHb）水平测定也可作为胆红素生成情况的参考。

（四） 血型包括Rh和ABO血型，针对临床怀疑同族免疫性溶血，直接抗人球蛋白试验和抗体释放试验可作为确诊实验，游离抗体试验并非确诊实验，但有助于评估是否继续溶血和换血后的效果。

（五） 外周血红细胞形态和网织红细胞检查可用于检测直接抗人球蛋白试验阴性的溶血症，如遗传性球形红细胞增多症，血细胞比容可用于检测红细胞增多症和评估出血或血肿时贫血程度。

（六） 当胆红素水平在小时胆红素曲线95百分位或接近光疗阈值，黄疸持续超过生后2周，以及出现胆汁淤积表现时，应测定直接胆红素水平。

（七） 高铁血红蛋白还原试验可作为G-6-PD缺乏症的筛选试验，红细胞G-6-PD活性检测是诊断G-6-PD缺乏症的特异性诊断方法。

（八） 新生儿遗传代谢疾病筛查有助于诊断先天性甲状腺功能减退、半乳糖血症等代谢性疾病。

五、新生儿黄疸的诊断和鉴别诊断

（一）高胆红素血症

新生儿黄疸应根据胆红素水平，结合胎龄、日龄或者小时龄以及高危因素来综合评估。目前国内外多参考Bhutani新生儿小时胆红素曲线（图2-2），当TSB水平超过95百分位时为高胆红素血症，应及时干预。胎龄≥35周新生儿可根据TSB水平分为：重度高胆红素血症（TSB峰值>20mg/dl）、极重度高胆红素血症（TSB>25mg/dl）、危险性高胆红素血症（TSB峰值>30mg/dl）。新生儿黄疸可引起脑红素脑病，除胎龄、日龄或者小时龄外，还需评估高危因素如同族免疫性溶血、G-6-PD缺乏、窒息、体温不稳定、败血症、代谢性酸中毒、低白蛋白血症等。

（二）胆红素脑病 ^[9]

主要根据患儿高胆红素血症及典型的神经系统临床表现，对于有急性胆红素脑病临床表现的患儿应进行BIND评分，评估神经系统功能障碍和损伤的严重程度（表2-5）。颅脑磁共振成像（MRI）和脑干听觉诱发电位（BAEP）可以作为胆红素脑病的辅助诊断，颅脑MRI表现为急性期基底神经节苍白球T ₁ WI高信号，数周后可转变为T ₂ WI高信号；BAEP可见各波潜伏期延长，甚至听力丧失，但部分患儿早期改变呈可逆性。

由于引起新生儿黄疸的病因很多，临床应根据病史、体检、临床表现，并结合相应辅助检查来明确诊断。

六、治疗

新生儿黄疸治疗原则是降低血清胆红素水平，目的是预防重度高胆红素血症和胆红素脑病的发生。

（一）新生儿黄疸的筛查

新生儿在生后早期出院前应检测TSB或TCB，若胆红素水平处于Bhutani新生儿小时胆红素曲线（图2-2）的第75百分位以上，建议继续住院监测胆红素水平的动态变化。若出院前胆红素水平处于第75百分位以下，需根据出院日龄或出院前胆红素水平制定出院后随访计划（表2-6）。

（二）光疗

光疗作为一种有效且安全的方法，最常用于治疗新生儿黄疸和预防重度高胆红素血症。光疗通过结构异构化将胆红素不可逆地转化为光红素，直接经胆汁和尿液排出体外；光异构化使胆红素变成毒性较低的胆红素异构体，从胆汁排出；光氧化反应将胆红素转化为无色极性化合物，从尿液中排出。

1.光疗指征 ^[4，10]

出生胎龄≥35周以上新生儿TSB超过Bhutani新生儿小时胆红素曲线（图2-2）95百分位，可给予光疗干预；也可参照2004年美国儿科学会推荐的光疗参考标准（图2-3）。出生体重<2 500g的早产儿光疗标准可参考表2-7。极低出生体重儿或皮肤挤压后存在瘀斑、血肿的新生儿，可给予预防性光疗，但对于<1 000g早产儿，应注意避免过度光疗。

2.光疗方法

光疗设备主要有光疗箱、光疗灯、LED灯和光纤毯，光疗通常采用单面或者双面治疗，光源选择波长425~475nm的蓝光、波长510~530nm的绿光或波长550~660nm的白光。暴露面积、光疗强度和持续时间可影响光疗效果，因此光疗时应尽量暴露皮肤，仅用眼罩和尿布遮盖眼部和会阴部；一般光疗标准强度为8~10μW/（cm ² •nm），如胆红素水平接近换血标准时，可采用强光疗，强度为30μW/（cm ² •nm）。

3.光疗不良反应

包括一过性红斑性皮疹、发热、腹泻、不显性失水增加，新生儿光疗时应注意补充液体。如患儿直接胆红素>2mg/dl，光疗时可出现“青铜综合征”，表现为皮肤、血清和尿液暂时性变成较深的灰褐色，可能原因是胆汁淤积造成胆色素光疗产物经胆汁排泄受损所致，通常在停止光疗后数周内自行缓解且无后遗症。

4.停止光疗指征

一般对于胎龄≥35周新生儿，光疗时每隔6~12h监测胆红素水平，TSB<13~14mg/dl可停止光疗。停止指征如下：①应用标准光疗时，当TSB降至低于光疗阈值胆红素3mg/dl以下时；②应用强光疗时，当TSB降至低于换血阈值胆红素3mg/dl以下时，改标准光疗，然后在TSB降至低于光疗阈值胆红素3mg/dl以下时，停止光疗；③应用强光疗时，当TSB降至低于光疗阈值胆红素3mg/dl以下时。

（三）换血治疗

换血治疗可迅速降低血液中胆红素、抗体、致敏红细胞水平，减轻溶血，改善贫血，可预防胆红素脑病。

1.换血指征 ^[4，10]

（1）出生胎龄≥35周新生儿可参照2004年美国儿科学会推荐的换血参考标准（图2-4），出生体重<2 500g的早产儿换血标准可参考表2-7。在准备换血的同时先给予患儿强光疗4~6h，若TSB水平未下降甚至持续上升，或对于免疫性溶血患儿在光疗后TSB下降幅度未达到2~3mg/dl，应立即给予换血。

（2）严重溶血，出生时脐血胆红素>4.5mg/dl，血红蛋白<110g/L，伴有水肿、肝脾大和心力衰竭。

（3）已有急性胆红素脑病的临床表现者无论胆红素水平是否达到换血标准，或TSB在准备换血期间已明显下降，都应换血。

（4）胆红素/白蛋白比值（B/A）也可作为换血决策的参考，如胎龄≥38周新生儿B/A比值达8.0，胎龄≥38周伴溶血或胎龄35~37周新生儿B/A比值达7.2，胎龄35~38周伴溶血新生儿B/A比值达6.8。

2.换血方法

（1）血源：

Rh溶血病选择Rh血型同母亲，ABO血型同患儿，紧急情况下也可选择O型血。ABO溶血病如母亲O型血，子为A型或B型，首选O型红细胞和AB型血浆的混合血。紧急情况下也可选择O型血或同型血。

（2）换血量：

红细胞与血浆比例为2~3∶1，新生儿换血量为2倍血容量（150~160ml/kg）。

（3）换血途径：

选用脐动静脉或其他较粗的外周动静脉，等容量匀速同步换血。

3.换血应注意的问题

（1）严格无菌操作，操作时间一般90~120min内。

（2）监测生命体征，血气、血糖、电解质、血钙、血常规，并做好记录。

（3）换血后应继续光疗，并每4h监测TSB，如出现反弹，超过换血前水平应再次换血。

（四）其他治疗

1.药物　确诊溶血症可采用静脉注射丙种球蛋白（IVIG）0.5~1.0g/kg，2~4h静脉持续输注，必要时12h后重复使用1剂。TSB接近换血阈值，且白蛋白水平<25g/L，可补充白蛋白1g/kg，若白蛋白水平正常，则无须额外补充白蛋白。

2.母乳喂养性黄疸主要是保证新生儿摄入量，如母乳不足必要时补充配方奶。母乳性黄疸新生儿TSB<15mg/dl时无须停喂母乳，>15mg/dl时可暂停母乳3d，改配方奶喂养，TSB>20mg/dl时则需光疗干预。

七、小结

新生儿黄疸虽然是临床的常见疾病，但严重者可引起胆红素脑病，造成核黄疸等后遗症，给社会和家庭带来沉重负担，因此对于新生儿黄疸应了解病理机制、识别高危因素、规范随访监测、及时干预治疗，从而避免和降低不良预后。

（陈　正　施丽萍） jBN7ICn69Xx5EL4ufFDmW1oj4kBcDcKC2XyFIjtwwMw+Fro080TBKcbZUQxquDCP