第一节
多发性硬化

【概述】

多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种发生在具有特定遗传背景人群中的主要由T淋巴细胞介导的中枢神经系统（central nervous system，CNS）自身免疫性疾病，病因不明，可能由病毒、细菌等外源性因子所诱发，造成CNS内多发性炎性脱髓鞘、轴索变性和胶质瘢痕形成。MS好发于中青年，女性多于男性，男女患病比例为1∶2～1∶1.5。发病率存在种族差异，西方人群患病率较高，可达60/10万～300/10万，亚洲人群患病率较低，约为3/10万～5/10万。MS的主要临床特点为症状体征的空间多发性和病程的时间多发性，最常累及的部位为侧脑室周围白质、视神经、脊髓、脑干和小脑。大多数患者表现为反复发作的神经功能障碍，多次缓解复发，每次发作常遗留神经系统的症状、体征，最终造成神经功能残障。

【临床表现】

1.年龄和性别

多于20～40岁起病，男性比女性的高峰发病年龄晚5年。

2.起病形式

多急性和亚急性起病。部分患者发病前存在诱因，包括感染、过度劳累和应激等。发病无明显季节性。

3.临床特征

主要有：①空间和时间多发性，空间多发性是指病变部位的多发，时间多发性是指缓解-复发的病程。少数病例在整个病程中仅发现单个病灶，单相病程多见于以脊髓征象起病的缓慢进展型MS和临床少见的病势凶险的急性MS。②体征多于症状，例如主诉一侧下肢无力的患者，查体时往往可见双侧皮质脊髓束或脊髓丘脑束受累的体征。③病灶散在多发，症状千变万化，症状和体征不能用CNS单一病灶解释，常为大脑、脑干、小脑、脊髓和视神经病变的不同组合构成其临床症状谱。

4.常见症状

主要包括8个方面的常见症状。

（1）视力障碍：表现为急性视神经炎或球后视神经炎，多为急性单眼视力下降，双眼同时受累少见，一侧受累后2～3周出现另一侧受累，常伴眼球疼痛。眼底检查早期可见视盘水肿或正常，以后出现视神经萎缩。视束、视交叉或视辐射的髓鞘脱失引起不同类型的视野缺损，如同向性偏盲、双颞侧偏盲和象限盲等。

（2）眼肌麻痹及复视：核间性眼肌麻痹提示内侧纵束受累，表现为患者双眼向病变对侧注视时，患侧眼球不能内收，对侧眼球外展时伴有眼震，双眼内聚正常。旋转性眼球震颤常高度提示本病。

（3）肢体无力：大约50%的患者首发症状为一个或多个肢体的无力。运动障碍一般下肢比上肢明显，以不对称瘫最常见。腱反射活跃或亢进，病理反射阳性。腹壁反射减低往往是最早的体征之一。

（4）感觉异常：表现为肢体、躯干或面部的浅感觉障碍和深感觉障碍，如针刺麻木感、异常的肢体发冷、瘙痒感、蚁爬感或尖锐、烧灼样疼痛及定位不明确的感觉异常。被动屈颈时会诱导出刺痛感或闪电样感觉，从颈部放射至背部，称之为莱尔米特征（Lhermitte征），屈颈时脊髓局部的牵拉力和压力升高，脱髓鞘的脊髓颈段后索受激惹所致。

（5）共济失调：患者有不同程度的共济运动障碍，可为首发症状，以四肢为主，伴有轻度的意向性震颤，有时为躯干性共济失调，可伴有或不伴有构音障碍。部分晚期MS患者可见到典型的查科（Charcot）三联征：眼球震颤、意向性震颤和吟诗样语言。

（6）自主神经功能障碍：直肠、膀胱和性功能障碍一般不单独出现，常同时伴有肢体感觉和运动功能异常，尤其多见于下肢，提示脊髓受累。常见症状有尿频、尿失禁、便秘或者便秘与腹泻交替出现、性功能减退，此外，还可出现偏身多汗和流涎等。

（7）疲劳、睡眠异常、精神症状和认知功能障碍。

（8）发作性症状：包括构音障碍、共济失调、单肢痛性发作及感觉迟钝、面肌痉挛、闪光、阵发性瘙痒和强直性发作等，一般持续数秒至数分钟，有时1天之内可反复发作。其中局限于肢体或面部的强直性痉挛，常伴放射性异常疼痛，亦称痛性痉挛，发作时一般无意识丧失和脑电图异常。此外，MS还可伴有周围神经损害或其他自身免疫性疾病，如干燥综合征、重症肌无力等，发病机制可能是由于机体的免疫调节障碍引起多个靶点受累。

5.临床分型

美国国家多发性硬化症学会根据临床特点，将MS分为复发-缓解型、原发进展型、继发进展型和进展复发型（表3-1-1）。该分型与MS的治疗策略及预后有关。

【诊断要点】

（一）辅助检查

1.脑脊液检查

目前最为确定的MS患者脑脊液诊断标志物是寡克隆区带（oligoclonal bands，OCB）、IgG指数和IgG合成率。

（1）脑脊液单核细胞数正常或轻度增高，一般<15×10 ⁶ /L。急性起病或恶化病例的脑脊液单核细胞数可轻至中度增多，但通常不超过50×10 ⁶ /L。

（2） IgG鞘内合成：①脑脊液IgG指数，约70%以上MS患者IgG指数增高。IgG指数>0.7提示有CNS内的IgG合成。②测定这组指标也可计算CNS 24h IgG合成率，其意义与IgG指数相当。

（3）脑脊液/血清寡克隆区带：采用等电聚焦结合免疫印迹法，可使OCB阳性检出率达95%以上。应注意脑脊液和血清必须同时进行检测，只有脑脊液中存在寡克隆IgG带而血清中缺如才支持寡克隆区带阳性的诊断。

2.诱发电位检查

包括视觉诱发电位（VEP）、脑干听觉诱发电位（BAEP）和体感诱发电位（SEP），大多数MS患者以上试验有1项或多项异常。

3.磁共振成像（MRI）

①侧脑室周围类圆形或融合性斑块，呈长T ₁ 、长T ₂ 信号，大小不一，常见于侧脑室前角与后角周围，融合性斑块多累及侧脑室体部旁；这些脑室旁病灶呈椭圆形或线条形，垂直于脑室长轴，与病理上病灶沿脑室周围的小静脉放射状分布相符合。这种病灶垂直于脑室壁的特点称为直角脱髓鞘征（Dawson手指征），是MS特征性表现之一。②半卵圆中心、胼胝体的类圆形斑块，脑干、小脑和脊髓的斑点状不规则斑块，呈长T ₁ 、长T ₂ 信号；脊髓病灶以颈胸段多见，多分布于脊髓外周的白质部分，病灶直径>3mm但长度很少超过2个椎体节段，脊髓肿胀不明显。③多数病程长的患者可伴有脑室系统扩张、脑沟增宽等脑白质萎缩征象。急性和亚急性病灶通常显示T ₁ 钆增强病灶，提示最近炎症活动、血脑屏障破坏。

（二）MS的诊断

MS的诊断主要基于其中枢神经系统病灶在时间和空间上的多发性（dissemination of lesions in time，DIT；dissemination of lesions in space，DIS）的临床证据，且需除外可引起这些损害的其他疾病。McDonald（2010）诊断标准如表3-1-2。

临床表现符合上述诊断标准且无其他更合理的解释时，可明确诊断为MS；疑似MS，但不完全符合上述诊断标准时，诊断为“可能的MS”；用其他诊断能更合理地解释临床表现时，诊断为“非MS”

^a 1次发作（复发、恶化）定义为：由患者主观叙述或客观检查发现的具有CNS急性炎性脱髓鞘病变特征的当前或既往事件，持续至少24h，无发热或感染征象。临床发作需由同期的神经系统检查证实，在缺乏神经系统检查证据时，某些具有MS典型症状和进展特点的既往事件亦可为先前的脱髓鞘事件提供合理证据。患者主观叙述的发作性症状（既往或当前）应是持续至少24h的多次发作。确诊MS前需确定：①至少有1次发作必须由神经系统检查证实；②既往有视觉障碍的患者视觉诱发电位阳性；或③MRI检查发现与既往神经系统症状相符的CNS区域有脱髓鞘改变

^b 根据2次发作的客观证据所做出的临床诊断最为可靠。在缺乏神经系统检查证实的客观证据时，对1次既往发作的合理证据包括：①具有炎性脱髓鞘病变典型症状和进展特点的既往事件；②至少有1次被客观证据支持的临床发作

^c 不需要附加证据。但做出MS相关诊断仍需满足诊断标准的影像学要求。当影像学或其他检查（如脑脊液）结果为阴性时，应慎下MS诊断，需考虑其他诊断。诊断MS前必须满足：临床表现无其他更合理的解释，且必须有支持MS的客观证据

^d 不需要钆增强病灶。对有脑干或脊髓综合征的患者，其责任病灶不在MS病灶数统计之列

（三）鉴别诊断

MS应注意与以下疾病相鉴别，尤其是MRI表现与MS的多发性病灶相类似的一些疾病（表3-1-3）。

【治疗原则】

MS的治疗包括急性发作期治疗和疾病修正治疗。

1.急性发作期治疗

（1）皮质类固醇激素：①病情较轻者，静脉滴注甲泼尼龙1g/d，疗程3～5d，如临床神经功能缺损明显恢复可直接停用，如临床神经功能缺损恢复不明显，可改为口服醋酸泼尼松或泼尼松龙60～80mg，1次/d，每2天减5～10mg，直至减停。②如果在减量过程中病情再次加重或者出现新的体征和/或出现MRI新的病灶，可再次使用甲泼尼龙1g/d冲击。主要不良反应：短期使用可引起暂时的情绪变化、头痛、胃肠疼痛和肌痛，长期使用可降低骨密度、导致骨质疏松，甚至产生可逆性的记忆缺失。对于新患者，通常在甲强龙治疗结束后进行免疫修正治疗。

（2）对于病情严重、大剂量激素治疗无效和处于妊娠或产后阶段的患者，可选择血浆置换治疗。小样本研究表明，数次血浆置换可促进部分MS患者的神经功能缺损症状明显改善。每次交换50ml/kg，1～2次/周，1～2个月为1个疗程。

2.疾病修正治疗（disease modifying therapy，DMT）

一线DMT药物包括β-干扰素（interferon-β，IFN-β）、醋酸格拉替雷、富马酸二甲酯和特立氟胺；二线DMT药物包括芬戈莫德、那他珠单抗；三线DMT药物主要有米托蒽醌（mitoxantrone hydrochloride）。

（1）β-干扰素：

一线治疗药物。可降低RRMS和可能发展为MS的高危临床孤立综合征（clinically isolated syndrome，CIS）患者的临床发作和MRI发作；可减少MS患者的T ₂ 病灶容积和延缓残疾进展。有可能发展为MS的高危CIS或已确诊的RRMS或仍有复发的SPMS患者应给予β-干扰素治疗。但是β-干扰素对临床无复发的SPMS患者的疗效不清（Ⅳ级推荐）。治疗原则为早期、序贯和长期。

（2）特立氟胺（teriflunomide）：

特立氟胺是二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，通过选择性、可逆的抑制线粒体二氢乳清酸脱氢酶而抑制嘧啶合成，进而阻止活化T和B细胞增殖。可使MRI显示新发的活动病灶显著减少，年复发风险降低。主要的不良反应包括恶心、腹泻、丙氨酸氨基转移酶升高。妊娠期妇女禁用。

（3）阿仑单抗（alemtuzumab）：

是一种针对T细胞和B细胞表面CD52抗原的单克隆抗体，可降低年复发风险和残疾进展风险。适用于确诊的RRMS和仍有复发的SPMS患者。主要不良反应包括皮疹、头痛、发热、恶心、泌尿系感染、疲乏、失眠、关节炎等。

（4）米托蒽醌（mitoxantrone）：

为三线治疗药物。米托蒽醌可以减少RRMS患者的复发率；延缓RRMS、SPMS和PRMS患者的疾病进展，但由于其严重的心脏毒性和白血病的不良反应，建议用于快速进展、其他治疗无效的患者。

MS治疗策略：临床上对RRMS首选一线治疗药物，对于一线治疗药物疗效不理想的RRMS和伴有复发过程的SPMS及PRMS可采用二线治疗，二线治疗仍无效者，可选用三线治疗。对PPMS目前尚无有效治疗。

治疗评价：患者在接受正规DMT过程中，疾病出现频繁复发或病情恶化（>3次/年），扩展残疾状态量表（EDSS）评分在1年内增加1分以上或颅内活动病变数量较前明显增加，界定为治疗无效或失败。评价治疗失败的最短治疗时间为6～12个月。

3.对症治疗

（1）当患者出现明显的运动功能障碍时，宜早期进行康复治疗。

（2）疲劳：可以选用盐酸金刚烷胺、苯妥英钠或莫达非尼。

（3）膀胱直肠功能障碍：拟胆碱药如氯化卡巴胆碱或氯化乌拉碱对尿潴留可有裨益；尿急或尿频（痉挛性膀胱）较常见，抗胆碱药溴丙胺太林（普鲁本辛）或盐酸奥昔布宁可使逼尿肌松弛，无效时改用丙咪嗪。

（4）痛性痉挛：口服巴氯芬、卡马西平可有效；地西泮和氯硝西泮可缓解强直，但容易产生依赖，主要应用于夜间镇静。

（5）严重姿势性震颤用异烟肼可获改善；少数病例用卡马西平或氯硝西泮也可有效。

（6）抑郁：主要有氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、安非他酮、西酞普兰、依他普仑、文拉法辛、度洛西汀、阿米替林、地昔帕明等。

4.预后

很多因素如性别、发病年龄、病程类型和初发症状等可能会影响MS患者的预后。与男性患者相比，女性患者疾病的发展过程相对良性。初发年龄越小，预后相对较好。年轻患者通常表现为RRMS，年纪较大者常表现为进展型MS。疾病早期复发率高者，达到EDSS评分6分或引起残疾的时程较短。初发症状累及感觉系统或脑神经尤其是视神经的患者较累及锥体束、脑干和小脑者预后要好。MS明确诊断5年内EDSS评分较轻（0～3分）者在10～15年内很少发展至病情严重的程度。因此，早期诊断、严密的病情监测和适当的干预治疗是改善患者长期预后的关键因素。

（施福东）

参考文献

［1］POLMAN CH, REINGOLD SC, BANWELL B, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria［J］. Ann Neurol, 2011, 69（2）: 292-302.

［2］THOMPSON AJ, BARANZINI SE, GEURTS J, et al. Multiple sclerosis［J］. Lancet, 2018, 391（10130）: 1622-1636.

［3］FILIPPI M, ROCCA MA, CICCARELLI O, et al. MRI criteria for the diagnosis of multiple sclerosis: MAGNIMS consensus guidelines［J］. Lancet Neurol, 2016, 15（3）: 292-303.

［4］中国免疫学会神经免疫分会，中华医学会神经病学分会神经免疫学组.多发性硬化诊断和治疗中国专家共识2018［J］.中国神经免疫学和神经病学杂志，2018，25（6）：387-394. kVjgn6YnNJUuFjl+OgTZRHNq1qCCyT3m9zezVqw3C/jydiyrUiDvTXnOqFpilfxK