下载掌阅APP，畅读海量书库
立即打开
糖尿病治疗药物的不良反应涉及的系统广泛，包括低血糖、消化道症状、过敏反应及代谢障碍等。有的不良反应后果严重，治疗期间一旦出现，应及时采取措施，以确保用药安全。
胰岛素对于糖尿病患者的血糖控制及其并发症的预防具有极其重要的作用，临床应用广泛，其常见不良反应包括低血糖反应、过敏反应、体重增加及胰岛素水肿等。
低血糖反应是胰岛素最常见的不良反应，主要表现包括自主神经兴奋症状和中枢神经症状，长时间的严重低血糖还可能造成意识丧失甚至死亡。临床中以轻至中度低血糖较常见，低血糖发生率与使用的胰岛素种类及注射方法有关。与普通胰岛素相比，餐时使用速效胰岛素类似物后的餐后血糖更平稳，夜间低血糖发生率更低；与中效胰岛素相比，以长效胰岛素类似物作为基础胰岛素，低血糖发生率较低；采用持续皮下胰岛素输注比多次胰岛素皮下注射的低血糖发生率低。
为避免和降低低血糖的发生风险，使血糖尽快达标，使用胰岛素治疗应注意：①生活规律，饮食定时定量，如合并慢性胃肠道疾病、进食较少甚至不能进食或出现腹泻等，速效、短效和预混胰岛素应及时减量或停用。②运动量与运动强度应相对固定，如增加运动量，应于运动前增加额外碳水化合物的摄入，并严密监测血糖。③酒精摄入可致低血糖，应避免酗酒或空腹饮酒。④定期监测空腹、餐后2小时及睡前血糖，如出现血糖异常应积极查找原因；如发生严重低血糖或反复发生低血糖，应及时调整糖尿病的治疗方案。⑤规律用药，对于血糖波动较大的患者，采用持续皮下胰岛素输注可有效减少低血糖的发生。⑥常规随身备用葡萄糖或含糖食物，一旦发生低血糖，立即食用；严重低血糖需根据患者的意识和血糖情况给予相应的治疗和监护。
胰岛素的过敏反应分为局部和全身反应。动物胰岛素因含杂质较多，过敏反应的发生率较高；人胰岛素的应用大大降低免疫原性，但近年来对其导致过敏反应的报道也屡见不鲜；胰岛素类似物赖脯胰岛素和门冬胰岛素因其在注射部位的单体类似物清除率增高，与肥大细胞的接触时间短，不易形成多聚体，免疫原性大大降低，但也有门冬胰岛素30发生局部过敏反应和全身过敏反应的报道。
胰岛素过敏反应主要根据临床表现进行诊断，血清IgE测定和皮肤试验可作为辅助手段。因40%的接受人胰岛素治疗的患者可出现IgE，故其诊断价值值得商榷，但在脱敏治疗中可将其作为观察指标。皮肤试验由于可对不同的胰岛素合成工艺及辅料作出反应，因此有一定的诊断价值。采用1U胰岛素注射液皮下注射，观察注射后15分钟和1小时后皮肤红肿的直径，如超过规定的直径，可视为阳性。通常发生局部过敏反应时可将胰岛素分次注射、更换注射部位、服用抗过敏药或糖皮质激素等。上述治疗失败或遇到全身过敏反应时，需考虑更换不同类型的胰岛素，更换前行皮肤试验将有助于减少过敏反应的发生率。脱敏疗法对于必须采取胰岛素治疗的患者具有一定的效果，通过消耗细胞因子等免疫介质使肥大细胞耐受增高，同时阻断IgG抗体，抑制T细胞活性，其对全身过敏反应的有效性可达90%。
体重增加是胰岛素治疗时的另一个重要的不良反应，多发生于2型糖尿病、血糖控制严格或治疗前超重的患者。体重增加主要由于胰岛素的促进合成代谢作用，主要发生在存在胰岛素抵抗而胰岛素应用剂量较大的患者人群中。另外，胰岛素所致的中度低血糖可增加食欲，也是胰岛素引起体重增加的原因之一。
胰岛素所致的体重增加可能增加大血管疾病的风险，甚至加重胰岛素抵抗。针对胰岛素所致的体重增加需采取有效的干预措施，如改变患者的生活方式，加强运动和控制饮食；联合使用α-葡糖苷酶抑制药或双胍类药物；对于BMI超过40kg/m 2 者可行减重手术。
部分患者使用胰岛素后出现下肢或全身性水肿，称为胰岛素水肿。胰岛素水肿是胰岛素少见的不良反应，多见于应用胰岛素后血糖得到迅速控制的糖尿病患者。其原因主要为高血糖引起失钠、失水致细胞外液减少，血糖控制后发生水钠潴留。此外，胰岛素也可促进肾小管对钠的重吸收。胰岛素水肿的程度一般较轻，多数能自行消退。轻度水肿无须特殊治疗，不必停用胰岛素，关键是低盐饮食；水肿较重的患者可使用小剂量利尿药，防止引发心力衰竭。
长期注射胰岛素还会导致局部皮肤营养不良，表现为注射部位脂肪萎缩或脂肪增生。为防止皮肤营养不良，应注意更换注射器和轮换注射部位，每次注射要改变部位，避免1周内在同一部位注射2次，以免产生皮下硬结，影响胰岛素的吸收。同时可采用热敷、按摩等理疗或局部氧疗法，促使硬结部位慢慢恢复。
另外，部分患者在胰岛素治疗时可出现视物模糊、屈光不正，与注射胰岛素后血糖下降过快有关，一般待血糖得到满意控制后可于数周内恢复。
磺酰脲类药物的主要不良反应为低血糖反应和体重增加，其他不良反应包括胃肠道反应、皮肤过敏反应等。
低血糖反应为磺酰脲类药物最常见和严重的不良反应。低血糖与用药剂量过大、饮食不规律或联用降血糖药有关，尤其多发于肝肾功能不全患者及老年人。不同的磺酰脲类药物由于作用机制不同，发生低血糖的概率也不同。第三代磺酰脲类药物格列美脲与受体解离快，可使格列美脲刺激胰岛β细胞的时间明显缩短，低血糖发生率较低。为避免和降低低血糖的发生风险，患者应规律服药，饮食定时定量；从小剂量开始用药，增加剂量或加用其他降血糖药需密切监测血糖。一旦出现饥饿、出汗、焦虑、心跳加快等低血糖症状，须立即食用葡萄糖、饼干等碳水化合物，严重低血糖需根据患者的意识和血糖情况给予相应的治疗和监护。某些体内作用维持时间较长的制剂（如格列本脲）停药后还可能引起低血糖的反复发作。因此，对于出现严重低血糖的患者，停药之后应严密观察1～2天。
长期使用磺酰脲类药物会出现体重增加。研究显示，以格列本脲为基础的降糖治疗，体重增加较明显。经过剂型改良后的格列齐特、格列吡嗪及格列美脲对体重的影响较小。对于体重增长明显的患者需进行相应的干预措施，如控制饮食、加强运动、选用对体重影响较小的磺酰脲类药物等。
磺酰脲类药物的胃肠道反应可表现为恶心、呕吐、腹胀、腹泻等。这些症状一般较轻，无须中断治疗，药物减量或随着用药时间延长，症状可逐渐减轻或消失。皮肤过敏反应较少见，包括皮肤瘙痒、皮疹、皮肤对光过敏等，一旦出现上述症状建议立刻停药，并积极给予相应的治疗。可能出现罕见的贫血、白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少、氨基转移酶升高、肝炎、胆汁淤积和黄疸等不良反应，中断治疗后症状可消退。另外，还可能出现暂时性的视力损害，该不良反应与血糖的变化有关，尤其是治疗的开始阶段更易发生，多数可随着治疗的持续逐渐好转。
格列奈类药物的不良反应较少，主要包括低血糖反应、胃肠道反应、过敏反应、氨基转移酶异常等。
格列奈类药物的促胰岛β细胞分泌作用具有“快开-快闭”的特性，并且依赖于一定浓度的血浆葡萄糖水平。因此，与磺酰脲类药物相比，此类药物引起的低血糖发生率较低，症状一般较轻微，多发生在白天。由于其起效快、作用时间短，可以进餐时服用，不进餐不服用，可降低低血糖的发生风险。患者应从小剂量开始用药，根据血糖水平逐渐调整剂量，尤其是老年人及肝肾功能不全患者对此类药物更为敏感，调整剂量时需密切监测血糖。一旦出现饥饿、出汗、焦虑、心跳加快等低血糖症状，需立即食用葡萄糖、饼干等碳水化合物。
少数患者服用格列奈类药物可能出现腹痛、腹泻、恶心、呕吐和便秘等胃肠道症状，停药后可逐渐消失。个别患者应用格列奈类药物出现氨基转移酶升高，多数为轻度和暂时性的，一般可继续用药，肝损害严重者须立即停药。患者还可发生皮肤瘙痒、发红、荨麻疹等过敏反应，须停药并给予相应的对症治疗。血糖水平的改变可导致暂时性的视觉异常，通常是一过性的。
苯乙双胍因较易引起乳酸酸中毒已逐渐被淘汰；二甲双胍较为安全，常见的不良反应是胃肠道反应，乳酸酸中毒的发生率极低。
二甲双胍的胃肠道反应表现为口苦、口腔有金属味、食欲缺乏、恶心、呕吐、腹泻等。多出现在治疗的早期（绝大多数发生于治疗的前10周），随着治疗时间延长，大多数患者可以逐渐耐受或症状消失。用药时应从小剂量起始，逐渐加量，随餐服用是减少治疗初期不良反应的有效方法；适时调整剂量，随餐服用可减少胃肠道反应。如果增加二甲双胍的剂量后发生严重的胃肠道反应，可降至之前的较低剂量，患者耐受后可再尝试增大剂量。缓释制剂和肠溶制剂也可减少患者的胃肠道症状。
目前尚无确切证据证明二甲双胍的使用与乳酸酸中毒有关，肝肾功能正常者长期应用并不增加乳酸酸中毒的风险。但严重肝损害会明显限制乳酸的清除能力，肾损害时也易发生二甲双胍与乳酸体内蓄积，有可能会增加乳酸酸中毒的风险。因此，血清氨基转移酶超过3倍健康人群高限或有严重肝功能不全患者、eGFR＜45ml/（min·1.73m 2 ）和低氧血症患者应避免使用二甲双胍。
长期服用二甲双胍可引起血清维生素B 12 水平下降，其机制可能是：①小肠蠕动的改变刺激肠道细菌过度生长，竞争性地抑制维生素B 12 的吸收；②维生素B 12 内因子水平的变化和维生素B 12 内吞受体的相互作用；③二甲双胍可以抑制回肠末端维生素B 12 内因子复合物的钙依赖性吸收。但二甲双胍可改善细胞内的维生素B 12 代谢，因此二甲双胍治疗引起巨幼细胞贫血罕见。建议长期使用二甲双胍治疗的患者应适当补充维生素B 12 ，但不建议服用二甲双胍的患者常规监测维生素B 12 水平。服药期间偶有过敏反应，表现为皮肤瘙痒、红斑、荨麻疹等，一旦发生应立刻停药，并对症处理。
本类药物在肠道吸收甚微，常见不良反应为胃肠道症状，如腹胀、腹泻、腹鸣、排气增多等，从小剂量开始给药，可逐渐耐受。个别患者尤其是在使用大剂量时会发生无症状的氨基转移酶升高，因此应考虑在用药的前6～12个月监测氨基转移酶的变化，但停药后氨基转移酶水平会恢复正常。极个别患者可能出现红斑、皮疹和荨麻疹等皮肤过敏反应，停药后可逐渐缓解。单独服用本类药物通常不会发生低血糖，并可降低餐前反应性低血糖的发生风险，但如与胰岛素促泌剂、胰岛素等合用可能发生低血糖。服用α-葡糖苷酶抑制药出现的低血糖，治疗时需使用葡萄糖或蜂蜜，食用蔗糖或淀粉等食物矫正低血糖的效果较差。
噻唑烷二酮类药物的主要不良反应为水肿和体重增加，其他不良反应还包括肝毒性、增加心力衰竭和骨折的风险等。
水肿是噻唑烷二酮类药物的共同不良反应，一般为轻至中度外周性水肿，特别是伴有心力衰竭和应用胰岛素的患者。此外，水肿的发生率和程度与给药剂量呈正相关。故使用噻唑烷二酮类药物应从小剂量开始，开始的几周内进行水肿和心脏功能评价，有心功能不全的危险因素或病史的患者应谨慎使用，并避免使用二氢吡啶类钙通道阻滞剂和非甾体抗炎药。对于噻唑烷二酮类药物引起的水肿，可适当给予利尿药治疗。如果利尿药不能有效控制水肿，则可能是利尿药抵抗性水肿，噻唑烷二酮类药物应减量或停用，通常停用后水肿会逐渐消退。
体重增加是噻唑烷二酮类药物的另一常见不良反应。通常患者使用噻唑烷二酮类药物后体重开始增加，6个月后达到稳定，合用胰岛素或使用较大剂量的噻唑烷二酮类药物的患者体重增加更明显。体重增加与体脂重新分布、皮下脂肪增多而内脏脂肪减少有关，体液潴留也是体重增加的原因之一。轻度的体重增加是胰岛素抵抗减轻、病情好转的结果，可适当增加运动量加以干预。但如果体重增加过快，特别是体重增加超过4kg时，则往往提示有水钠潴留，要特别予以关注和处理，如减少给药剂量、限制钠盐的摄入以及注意监测心、肾功能等。
曲格列酮因其化学结构中含有维生素E的代谢产物结构，可引起氨基转移酶升高，少数患者出现肝衰竭，因此已被停用。罗格列酮和吡格列酮因不含维生素E的代谢产物结构，肝毒性较小。为预防肝毒性发生，建议患者在接受罗格列酮或吡格列酮治疗前检测肝功能，谷丙转氨酶水平高于健康人群高限2.5倍时不推荐应用；氨基转移酶介于正常值与健康人群高限2.5倍之间的患者应明确病因，肝病活动期患者禁用，患有肝脏疾病但无症状者应在密切观察下慎用。
噻唑烷二酮类药物的使用与心力衰竭的风险增加有关，而与噻唑烷二酮类药物相关的外周性水肿和血容量增加是其诱发和加重心功能不全的主要病理机制。心功能不全多出现在首次给药或增加剂量后不久，因此首次给药或增加剂量后应密切监测心功能。对纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级为Ⅰ和Ⅱ级的心力衰竭患者，在严密监测下仍可慎用噻唑烷二酮类药物，而对Ⅲ和Ⅳ级患者禁用噻唑烷二酮类药物。
噻唑烷二酮类药物可能有潜在的导致女性2型糖尿病患者骨质疏松性骨折的风险，因此建议已有骨质疏松和骨折病史的糖尿病患者谨慎使用噻唑烷二酮类药物。也有观点认为，与抗骨质疏松药如双膦酸盐、维生素D和钙剂等合用可减轻上述不良反应。
噻唑烷二酮类药物单独使用不引起低血糖，但与胰岛素促泌剂或胰岛素联合使用可发生低血糖，因此与上述药物联合使用时应监测低血糖反应。噻唑烷二酮类药物的胃肠道反应发生率很低，可能有腹泻、恶心、呕吐等消化道症状。
GLP-1RA的常见不良反应为恶心、呕吐、腹泻、消化不良、食欲下降等，主要见于初始治疗时，不良反应可随治疗时间延长而逐渐减轻。在与磺酰脲类药物合用时低血糖发生率升高，适当减少磺酰脲类药物的剂量可降低低血糖的发生风险。在联合使用GLP-1RA与磺酰脲类药物时，应告知患者在驾驶和操作机械时采取必要的措施防止发生低血糖。艾塞那肽和利拉鲁肽使用中有少数急性胰腺炎病例的报道，应告知患者急性胰腺炎的特征性症状，如怀疑发生胰腺炎应立即停用。
DPP-4抑制剂的耐受性较好，主要不良反应有胃肠道反应、鼻咽炎、低血糖、头痛等。
DPP-4抑制剂的胃肠道反应相对较常见，主要表现为恶心、呕吐和腹泻等。恶心的程度较轻或中等，一般持续时间较短，多见于用药的前8周内，随后发生率下降。其机制与抑制DPP-4酶、GLP-1浓度增加、胃排空延缓和饱腹感增加有关。从小剂量开始，逐渐增加给药剂量可减少胃肠道不良反应的发生。
主要有鼻咽炎、尿路感染、上呼吸道感染，其他尚有肾盂肾炎、膀胱炎等的发生概率增加。鼻咽炎可表现为鼻塞、流涕、咽喉疼痛不适、咳嗽、喘息和乏力等症状，多在停药后症状可消退。
西格列汀在上市后发现有严重的超敏反应，包括过敏反应、剥脱性皮肤损害；如怀疑发生超敏反应，应停止使用。维格列汀和沙格列汀动物实验中有四肢皮肤损伤的报道，临床中未观察到皮肤损伤的发生率升高；建议观察皮肤病变如水疱、皮疹或溃疡等情况，一旦出现应立刻停药。沙格列汀、利格列汀和阿格列汀上市后有报告严重的超敏反应（包括速发型超敏反应和血管性水肿），有疑似症状应停止使用，评估是否还存在其他可能的原因，并改用其他方案治疗糖尿病。
本类药物单独使用很少引起低血糖，与磺酰脲类药物或胰岛素联合使用时低血糖发生率增加。在联合使用磺酰脲类药物或胰岛素时，应告知患者在驾驶和操作机械时采取必要的措施防止发生低血糖。另外，DPP-4抑制剂还会引起头痛、头晕、氨基转移酶升高等不良反应。另有报道，DPP-4抑制剂可致关节痛的发生，严重者甚至可致残，患者在服药期间出现此类症状时，应充分评估不良反应的发生与药物使用之间的关联性，如患者不能耐受应换用其他降糖方案。
SGLT-2i的安全性和耐受性较好，主要不良反应为泌尿生殖系统感染，其他不良反应还包括血容量不足、酮症酸中毒等。
SGLT-2i可导致渗透性利尿，从而引起血容量减少，此不良反应的发生率呈剂量依赖性升高，临床表现为低血压、头晕、晕厥和脱水等。因此，患者在用药期间应密切监测血压，尽量避免剧烈活动或大幅度动作。
SGLT-2i促进大量葡萄糖从尿液中排出，增加泌尿生殖道局部的葡萄糖浓度，导致泌尿生殖系统感染的概率增加。女性常见外阴阴道真菌感染、阴道念珠菌病和外阴阴道炎等，男性常见念珠菌龟头炎和阴茎包皮炎等，女性较男性患者的生殖道感染概率高；女性生殖道感染大部分发生在用药初始的4个月内，而男性则在第1年内；有感染疾病史的患者其感染率升高。为避免泌尿生殖系统感染，使用前应询问病史，半年内反复发生泌尿生殖系统感染的患者不推荐使用。在使用过程中如发生泌尿生殖系统感染，应暂停SGLT-2i并进行抗感染治疗，感染治愈后可继续使用。使用SGLT-2i的过程中，尤其是使用的第1个月，应关注是否出现感染的症状和体征。如出现泌尿生殖系统感染的症状，应就医并进行相关检查以明确有无感染。使用SGLT-2i的患者应注意个人外阴部卫生，适量饮水，保持小便通畅，以减少感染的发生。
在SGLT-2i的临床应用中，曾少见地发生过糖尿病酮症酸中毒或酮症。使用SGLT-2i时发生酮症酸中毒及酮症的患者症状不典型，血糖通常不超过13.9mmol/L，被称为“血糖不高的酮症酸中毒”，往往不易被诊断。因此，使用SGLT-2i期间，患者如出现腹痛、恶心、呕吐、乏力、呼吸困难等症状，应考虑是否为酮症酸中毒并检测血酮体和动脉血酸碱度以明确诊断。如诊断为酮症酸中毒，应立即停用SGLT-2i，并按照传统的酮症酸中毒治疗程序进行治疗。为降低使用SGLT-2i期间发生酮症酸中毒的风险，择期手术患者或剧烈体力活动前24小时应停用SGLT-2i；联合使用胰岛素的患者避免胰岛素减量过快；使用SGLT-2i期间避免过多饮酒及极低碳水化合物饮食。